Обмен липидов


	Загрузить архив:
	Файл: vdv-0523.zip (68kb [zip], Скачиваний: 86) скачать

О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 1

К липидам относится широкий круг соединений,общими свойс-

твами которых являютсякрайненизкая растворимость в воде и

хорошая растворимость в аполярныхрастворителях,таких как

жидкме углеводороды, хлороформ и др. Естественно, что к липи-

дам относятся соединения, имеющие весьма различную химическую

природу. Примерами таких соединений могут служить холестерол и

триацилглицерол:

СН430 СН43

│ │

Н430С_ СН4 0- СН420- СН420- СН420- СН

/│/ │

Н430С 4│0 4│__0│ СН43

/4│0/ /

│││ Холестерол

/ / /

НО

СН420- О - СО - R

│

R - СО - О - СН

│

СН420- О - СО - R

Триацилглицерол

1.1. Классификация и биологическая роль липидов

Существует нескольковариантовклассификации липидов по

их химической природе. Наиболее приемлемой, по-видимому, явля-

ется следующая. Все липиды делятся на 4 большие группы:

1. Жирные кислоты и их производные.

2. Глицеролсодержащие липиды.

3. Липиды, не содержащие глицерола.

4. Соединения смешанной природы, имеющие в своем составе

липидный компонент.

- 2 -

Дадим краткую характеристику химической природы соединени-

ям, входящим в ту или иную группу,с указаниемихосновных

функций в организме.

1.1.1. Жирные кислоты и их производные

Жирные кислоты-это алифатические карбоновые кислоты,

число атомов углерода в них может достигать 22 - 24.Основная

масса жирных кислот, входящих в организм человека и животных,

имеют четное число атомов углерода, что обусловлено особеннос-

тями их синтеза. Жирные кислоты, как правило, имеют неразветв-

ленную углеродную цепь. Они подразделяются на насыщенные жир-

ные кислоты,не имеющие в своей структуре кратных углерод-уг-

леродных связей,и ненасыщенные - имеющие всвоейструктуре

двойные или тройные углерод-углеродные связи, причем тройные

связи встречаются крайне редко.

Ненасыщенные жирные кислоты,в свою очередь,делятся на

моноеновые, т.е. содержащие 1 кратную связь,и полиеновые-

содержащие несколько кратныхсвязей(диеновые, триеновыеи

т.д.). Все природные ненасыщенные жирные кислоты имеют стерео-

химическую цис-конфигурацию. Природные ненасыщенныежирные

кислоты обычно имеют тривиальные названия:олеиновая, пальми-

тоолеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др. кисло-

ты. Однако иногда удобнее пользоваться систематическими их на-

именованиями, отражающими особенности структуры каждого соеди-

нения. Так, олеиновая кислота называется цис-9-октадеценовой

кислотой: из названия следует, что эта кислота имеет 18 атомов

углерода, она содержит одну двойную связь, начинающуюся от де-

вятого атома углерода цепи,и имеет цис-стереохимическую кон-

фигурацию относительно этой двойной связи.Линолевая кислота

по систематической номенклатуре называется как полностью цис-9,

12-октадекадиеновая кислота, а арахидоновая - полностьюцис-5,

8,11,14-эйкозатетраеновая (углеводород эйкозансодержит 20

атомов углерода ).

Жирные кислотыворганизме выполняют несколько функций.

Прежде всего это энергетическая функция, так как именно при их

окислении выделяется основная масса энергии, заключенная в хи-

мических связях большей части липидов.Так, при окислениидо

- 3 -

конечных продуктов 1 моля стеариновой кислоты (1М - 284 г) вы-

деляется 2632 ккал энергии.Жирные кислотывыполняюттакже

структурную функцию, поскольку они входят в состав разнообраз-

ных более сложных по химическому строению липидов,таких как

триацилглицерины или сфинголипиды.Кроме того, жирные кислоты

выполняют в организме пластическую функцию, поскольку промежу-

точные продукты их окислительного распада используются в орга-

низме для синтеза других соединений.Так, из ацетил-КоА в ге-

патоцитах могут синтезироватьсяацетоновые тела или холесте-

рол, а эикозаполиеновые кислоты используется для синтезабио-

регуляторов: простагландинов, тромбоксанов или лейкотриенов.

или продукты их распада используются для синтеза

Особо следуетотметить,что ряд полиненасыщенных высших

жирных кислот относятся к незаменимым компонентампищи, пос-

кольку они не синтезируются в организме.Обычно к эссенциаль-

ным высшим жирным кислотамотносятлинолевую, линоленовую и

арахидоновую кислоты.

1.1.1.1. Производные высших жирных кислот

┌Важную роль в регуляции функционирования клеток различных

┌органов и тканей играют0 производные эйкозаполиеновых кислот --

так называемые эйкозаноиды.Кним относятся простагландины,

простациклины, тромбоксаны и лейкотриены.Первые тригруппы

соединений объединяют также в группу простаноидов.

Эйкозаполиеновые кислоты - это высшие жирные кислоты с 20

атомами углеродав цепи и имеющие в своей структуре несколько

двойных связей. Главными преставителями этих кислот являются:

а). Полностью цис-8,11,14-эйкозатриеновая кислота,

б). Полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая (арахидоновая)

кислота,

в). Полностью цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота.

Каждая изперечисленных кислот является родоначальников

своегорядаэйкозаноидов, причем эти ряды отличаются друг от

друга числом двойных связей в боковых цепях. Так,различают

простатландины ПГ410, ПГ420 и ПГ430,имеющие в свой структуре соот-

ветственно одну, двеили три двойных связи.Как правило, в

структуре простаноидов на две двойных связи меньше,чем в ис-

ходной эйкозаполиеновой кислоте.

- 4 -

Все простаноиды образуются в ходе циклооксигеназного пути

метаболизма эйкозаполиеновыхкислот ив своем составе имеют

ту или иную циклическую структу. Лейкотриены образуются на ли-

поксигкназном пути превращенийэйкозаполиеновых кислот,они

содержат в своей структуре систему из сопряженных двойных свя-

зей и не имеют в структуре цикла.

Простагландины имеют в своем составе пятичленный углерод-

ный цикл,к которому могут быть присоединены различные допол-

нительные группы, в зависимости от характера которых различают

несколько типов простаглагландинов: простагландины А,В и т.д.

В качестве примера приведены формулы:

простагландин ПГЕ42

║

/ СН4─0СН420─СН=СН─СН420─СН420─СН420─СООН

СН420 │

/СН─СН=СН─СН─СН420─СН420─СН420─СН420─СН43

СН │

│ ОН

ОН

простагландин ПГF42

ОН

│

С┘Н

/ СН4─0СН420─СН=СН─СН420─СН420─СН420─СООН

СН420 │

/СН─СН=СН─СН─СН420─СН420─СН420─СН420─СН43

СН │

│ ОН

ОН

- 5 -

Простагландины относится кбиорегуляторампаракринной

системы. При низких концентрациях порядкананограммов/млони

вызывают сокращение гладкой мускулатуры у животных, простаг-

ландины участвуют в развитии воспалительной реакции. Они прини-

мают участие в регуляции процесса свертывания крови,регулируют

метаболические процессы на уровне клеток. Следует отметить,что

в различных тканях эффект воздействия простагландинов на мета-

болические процессы может иметь противоположную направленность.

Так, простагландины повышают уровень цАМФ в тромбоцитах, щито-

видной железе, передней доле гипофиза, легких и снижают содер-

жание цАМФ в клетках почечных канальцев и жировой ткани.

Тромбоксаны образуются в тромбоцитах ипосле выходав

кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрега-

цию тромбоцитов. Простациклины образуются в стенках кровенос-

ных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбо-

цитов. Таким образом, тромбоксаны ипростациклинывыступают

как антагонисты прирегуляциипроцессов тромбообразования.

Структура отдельных представителей:

Тромбоксан ( ТОА420 )

С┘Н

Н420С/ │ СН4─0СН420─СН=СН─СН420─СН420─СН420─СООН

│О│

│ / │

НС /СН─СН=СН─СН─СН420─СН420─СН420─СН420─СН43

О │

ОН

Простациклин ( РGI420 )

┘Н

С┘───────О─┐

/ СН4─0СН420─С=СН─СН420─СН420─СН420─СООН

СН420 │

/СН─СН=СН─СН─СН420─СН420─СН420─СН420─СН43

СН │

│ ОН

┘ОН

- 6 -

Лейкотриены представляют собой группу триенов с сопряжен-

ными двойными связями, представителем которых является, напри-

мер, лейкотриен А440:

┘О

┘/0 ┘

┘СН=СН─СН──0СН─СН420─СН420─СН420─СООН

┘/

┘СН0

┘║

┘СН

┘

┘СН=СН─СН42┘─СН0=СН─СН420─СН420─СН420─СН420─СН43

Они образуются в лейкоцитах,тромбоцитах и макрофагах в ответ

на иммунологические и неиммунологические стимулы.Лейкотриены

принимают участие в развитии анафилаксии,они повышают прони-

цаемость кровеносных сосудовивызывают при ток и активацию

лейкоцитов. По-видимому, лейкотриены играют важную роль в раз-

витии многих заболлеваний, в патогенезе которых участвуют вос-

палительные процессы или быстрые аллергические реакции (нап-

ример, при астме ).

1.1.2. Глицеринсодержащие липиды

Из глицеринсодержащихлипидовнаибольшее значение имеют

ацилглицерины иглицерофосфолипиды.Обычно их рассматривают

как 2производные0 трехатомного спирта 2глицерола0: СН420- СН - СН42

│ │ │

ОН ОН ОН

- 7 -

1.1.2.1. Ацилглицерины

Ацилглицерины делятся по количеству входящих вих состав

ацильных групп на 2моноацилглицерины0:СН420 - О - СО - R

│

CН - ОН

│

СН420 - ОН

2диацилгли0- СН420- О - СО ─ R 2триацилгли0- СН420- О - СО - R

2церины0: │ 2церины0: │

СН - О - СО - R СН - О - СО - R

│ │

СН420- ОН СН420- О - СО - R

Ацилглицерины одной группы различаютсямежду собойсоставом

жирнокислотных остатков - ацилов, входящих в их структуру.

Триацилглицерины составляют основную массу резервныхли-

пидов человеческого организма.Содержание прочих ацилглицери-

нов в клетках крайне незначительно; в основном они присутсутс-

твуют в клетках в качестве промежуточных продуктов распада или

синтеза триацилглицеринов.

Триацилглицерины выполняют резервную функцию,причем это

преимущественно энергетический резерворганизма. Учеловека

массой 70кг на долю резервных липидов приходится примерно 11

кг. Учитывая калорический коэффициент для липидов, равный9,3

ккал/г, общий запас энергии в резервных триглицеридах состав-

ляет величину порядка 100 000 ккал.Для сравнения можнопри-

вести следующий пример:запасэнергии в гликогене печени не

превышает 600 - 800 ккал. Функция резервных триглицеридов как

запаса пластического материалане столь очевидна,но все же

продукты расщепления триацилглицериновмогутиспользоваться

для биосинтезов, например, входящий в их состав глицерол может

быть использован для синтеза глюкозы или некоторых аминокислот.

Являясь одним из основных компонентов жировой ткани, три-

ацилглицерины участвуют в защите внутреннихорганов человека

от механических повреждений. Кроме того, входя в большом коли-

честве в состав подкожной жировой клетчатки,они участвуют в

терморегуляции, образуя теплоизолирующую прослойку.

- 8 -

1.1.2.2. Глицерофосфолипиды

Все глицерофосфолипидыможно рассматривать как 2производ0-

2ные фосфатидной кислоты0: СН420- О - СО - R4 ,

│

СН - О - СО - R

│

СН420- О - РО430Н42

в которойатом водорода в одном из гмдроксилов фосфорной кис-

лоты замещен на остатки или аминоспиртов, или серина, или фос-

фоинозитола или других соединений. В соответствии с характером

замещения мы получаем различные классы глицерофосфолипидов:

СН420-О-СО-R

а) 2фосфатидил0- │

2этаноламин0 СН -О-СО-R

│

CH420-O-РО420Н - О - СН420-СН420-NН42

б) 2фосфатидил0- СН420-О-СО-R

2холин0 │

СН -О-СО-R СН43

│4 +0 /

СН420-О-РО420Н - О - СН420-СН420-N2 0── СН43

в) 2фосфатидил0- СН420-О-СО-R СН43

2серин0 │

СН -О-СО-R 4 0NH42

│ 4 0 4 0│

СН420-О-РО420Н - О - СН420-СН-СООН

В пределах одного класса соединения отличаются друг друга

составом жирнокислотных остатков. Основной функцией глицерофос-

фолипидов является структурная -- они входят вкачестве важ-

нейших структурных компонентов в состав клеточных мембран или

липопротеидов плазмы крови.Некоторые глицерофосфолипидывы-

полняют специфические дляконкретногокласса фосфолипидов

функции. Так, инозитолфосфатаиды участвуют в работе регулятор-

ных механизмов клетки: при воздействии на клетку ряда гормо-

- 9 -

нов происходит расщепление инозитолфосфатидов, аобразующиеся

соединения: инозитолтрифосфат и диглицериды, выступают в качес-

тве внутриклеточных мессенджеров,обеспечивающих метаболичес-

кий ответ клетки на внешний регуляторный сигнал.

1.1.3. Липиды, не содержащие в своем составе глицерола

К липидам,в состав которых отсутствует глицерол, относ-

сится множество соединений различнойхимической природы.Мы

остановимся лишь на трех группах веществ:сфинголипидах, сте-

роидах и полипреноидах.

1.1.3.1. Сфинголипиды

Все сфинголипиды можно рассматривать как 2производные02це0-

2рамида0, который═,0в свою очеред═ь, 0состоит из двухосновного нена-

сыщенного аминоспирта сфингозина:

СН430- (СН420)4120- СН = СН - СН - СН - СН420-ОН

│ │

ОН NH42

и остатка высшей жирной кислоты, связанного с сфингозином ами-

дной связью: ОН

│

СН430- (СН420)4120- СН = СН - СН - СН - СН420- ОН

│

R - СО ─ NH

Отдельные классы сфинголипидовотличаютсядруг от друга

характером группировки, присоединенной к церамиду через конце-

вую гидроксильную группу.

а) У 2сфингомиелинов0этойгруппировкой являетсяостаок

фосфорилированного холина

│ 4+

СН430-(СН420)4120-СН=СН-СН-СН-СН420- О - РО420Н - О - СН420-СН420-N(CH430)43

│ ──────────────────────────

R-CO-NH

- 10 -

б) У 2цереброзидов0 такой группировкой является остаток мо-

носахарида галактозы или глюкозы

ОН

│

СН430-(СН420)4120-СН=СН-СН-СН-СН420- О - (С460Н4100О450)

│4 ───────────

R-CO-NH

в) У 2ганглиозидов0 эта группировка представляет собойге-

тероолигасахарид ОН

│

СН430-(СН420)4120-СН=СН-СН-СН-СН420- О - гетероолигосахарид

│

R-CO-NH

Характерной особенностью структуры ганглиозидов является нали-

чие всоставе их гетероолигосахаридной группировки одного или

нескольких остатков сиаловой кислоты.

Все сфинголипиды выполняют прежде всего структурную функ-

цию, входя в состав клеточных мембран.Углеводные компоненты

цереброзидов ив особенности ганглиозидов участвуют в образо-

вании гликокалликса. В этом качестве они играют определенную

роль в реализациимежклеточных взаимодействийи взаимодейс-

твия клеток с компонентами межклеточного вещества. Кроме того,

ганглиозиды играют определенную роль в реализации рецепторами

клеток своих коммуникативных функций.

1.1.3.2. Стероиды

К стероидам относятся соединения,имеющие в своей струк-

туре 2стерановое ядро0:

/ /

││__│

/ //

│││

/ /

Различные соединения из класса стероидовотличаются другот

друга или наличием дополнительных боковых углеродных радикалов,

или наличием кратных связей,или наличием различныхфункцио-

- 11 -

нальных групп, или, наконец, различия могут иметь стереохими-

ческий характер.

К биологическиважным соединениям стероидной природы от-

носятся: а)2холестерол0,

б) 2стероидные гормоны0, к которым относятся гормо-

ныкоры надпочечников ( глюкокортикоиды и минералокортикоиды)

и половые гормоны ( эстрогены и гестагены ),

в) 2желчные кислоты

г) 2витамины группы Д0.

Структура отдельных представителей стероидов:

СН430 СН43

│ │

Н430С1_0 СН-СН420-СН420-СН420-СН

Н430С /│/ │

Холестерол │ ││__│ СН43

/│/ /

│││

/ / /

НО СН420ОН

│

Н430С С=О

НО │ │ __╩ОН

/│/

Н430С │ │__│

Кортизол /│/ /

(глюкокор- ││ │╩ 0

тикоид ) ╩ О/0 / /

СН43

╩НО 0 СН34 0 │

│__СН-СН420-СН420-СООН

╩/│/

╩Н43╩С0 ╩││__│

╩/│/ /

╩Холевая │││

╩кислота НО/ / / ОН

Функции соединений стероидной природы достаточно разнооб-

разны. Холестерол выполняет структурную функцию,входя в сос-

тав клеточных мембран. Наибольшим содержанием холестерола от-

- 12 -

личается наружная клеточная мемранна, причем от количества хо-

лестерола в мемьбране зависит еемикровязкость,а значити

проницаемость мембран для различных соединений. Холестерол вы-

полняет также пластическую функцию, поскольку он служит исход-

ным соединением длясинтезастероидных гормонов или желчных

кислот. Стероидные гормонывыполняютрегуляторную функцию,

контролируя протекание ворганизме различных биологических

процессов. Желчные кислоты играют важную роль в усвоениииэк-

зогенных липидов, принимая участие в эмульгировании перевари-

ваемых липидов в кишечнике и в всасывании продуктоврасщепле-

ния липидов в стенку кишечника.Витамин Д, превращаясь в орга-

низме в 1,25-дигидроксикальциферол,принимает участие в регу-

ляции фосфорно-кальциевого обмена.

1.1.3.3. Полипреноиды

К полипреноидамотносятсясоединения, синтезируемые из

активированных пятиуглеродных молекул - производных изопрена.К

числу таких соединений относятся, например, 2долихол0, 2витамин А0,

2коэнзим Q0 и ряд других соединений.Каждое из этихсоединений

выполняет свойственную ему функцию.Так, долихол в виде доли-

холфосфата принимает участие всинтезе гетероолигосахаридных

компонентов гликопротеинов,коэнзим Q является промежуточным

переносчиком протонов и электронов в цепи дыхательныхфермен-

тов в митохондриях,витаминА принимает участие в регуляции

работы генетического аппарата клеток и в формировании зритель-

ного восприятия.

1.1.4. Соединения смешанной природы

К этой группеотносятсясоединения сложнойхимической

природы, одним из компонентов которых является липид.К таким

соединениям относятся, например, 2липополисахариды0 клеточной

стенки ряда микроорганизмов,2липоаминокислоты0 . К этой группе

относят обычно и 2липопротеиды0, хотя строго говоря липопротеиды

представляют собой не химические соединения, а надмолекулярные

комплексы, состоящие из липидныхи белковыхмолекул.Такие

надмолекулярные липопротеидныекомплексы принимают участие в

- 13 -

транспорте липидов кровью. Даже клеточные мембраны в известном

смысле слова представляют собой липопротеидные надмолекулярные

структуры.

1.2. Процессы усвоения экзогенных липидов

Пищевой рацион должен содержать липиды из расчета 1,5г

на 1 кг массы тела, что составляет для 70-килограммового чело-

века около 100г липидов в сутки. Примерно 1/4 всех липидов пи-

щевого рациона должнысоставлять липиды растительного проис-

хождения, т.е. растительные масла. По сравнению с липидами жи-

вотного происхождения они содержат больше ненасыщенных жирных

кислот, кроме того, они содержат большевитаминаЕ. Липиды

нельзя исключить из пищевого рациона,поскольку вместе с ними

поступают, во-первых, эссенциальные полиненасыщенныевысшие

жирные кислоты и, во-вторых, жирорастворимые витамины.

1.2.1. Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте.

Липиды, поступающие с пищей, крайне гетерогенны по своему

происхождению. В желудочно кишечном тракте они в значительной

мере расщепляются до составляющих их мономеров:высших жирных

кислот, глицерола, аминоспиртов и др. Эти продукты расщепления

всасываются в кишечную стенку и из них в клетках кишечного эпи-

тели синтезируются липиды, свойственные человеку. Эти видоспе-

цифические липиды далее поступают в лимфатическую икровенос-

ную системы и разносятся к различным тканеям и органам.Липи-

ды, поступающие из кишечникаво внутреннююсредуорганизма

обычно называют экзогенными липидами.

Процесс расщепления пищевых жиров идет в основном втон-

ком кишечнике.В пилорическом отделе желудка, правда, выделя-

ется липаза, но рН желудочного сока на высоте пищеварения сос-

тавляет 1,0 - 2,5 и при этих значениях рН фермент малоактивен.

Принято считать, что образующиеся в пилорическом отделе желуд-

ка жирные кислоты и моноглицериды далее участвуют в эмульгиро-

вании жиров в двенадцатиперстной кишке. В желудке под действи-

ем протеиназ желудочного сока происходит частичное расщепление

белковых компонентов липопротеидов, что в дальнейшем облегчает

расщепление их липидных составляющих в тонком кишечнике.

- 14 -

Поступающие в тонкий кишечник липидыподвергаютсядейс-

твию ряда ферментов. Пищевые триацилглицерины (жиры) подверга-

ются действию фермента 1липазы0,поступающей в кишечник из под-

желудочной железы. Эталипазанаиболее активно гидролизует

сложноэфирные связи в первом и третьем положении молекулы три-

ацилглицерина, менее эффективно она гидролизует сложноэфирные

связи между ацилом и вторыматомом углеродаглицерола.Для

проявления максимальной активности липазы требуется полипептид

- колипаза, поступающий в двенадцатиперстную кишку, по-видимо-

му, с соком поджелудочной железы. В расщеплении жиров участву-

ет также липаза,выделяемаястенками кишечника,однако,

во-первых,эта липаза малоактивна; во-вторых, она преимущест-

венно катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и

вторым атомом углерода глицерола.

Схема гидролиза жира:

Н420С-О-СО-R Н420С-ОН Н420С-ОН

│ +2Н420О │ + Н420О │

НС-О-СО-R ────────>НС-О-СО-R ──────────>НС-ОН

│ - 2RСООН │ -RСООН │

Н420С-О-СО-RН420С-ОН Н420С-ОН

При расщеплении жиров под действием липаз панкреатическо-

го сокаи кишечного сока образуются преимущественно свободные

высшие жирные кислоты, моноацилглицерины и глицерол.В то же

время, образующаяся смесь продуктов расщепления содержит и не-

которое количество диацилглицеринов и триацилглицеринов.При-

нято считать,что лишь 40-50% пищевых жиров расщепляется пол-

ностью, а от 3% до 10% пищевых жировмогут всасываться вне-

измененном виде.

Расщепление фосфолипидов идет гидролитическим путемпри

участии ферментов 1фосфолипаз0, поступающих в двенадцатиперс-

тную кишку с соком поджелудочной железы. 1Фосфолипаза А410 катали-

зирует расщепление сложноэфирнойсвязи между ацилом и первым

атомом углерода глицерола.1Фосфолипаза А420 катализирует гидролиз

сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом углерода гли-

церола. 1Фосфолипаза С0 катализирует гидролитический разрыв свя-

- 15 -

зимежду третьим атомом углерода глицерола и остатком фосфор-

ной кислоты,а 1фосфолипаза Д0 1──0 сложноэфирной связи между ос-

татком фосфорной кислоты и остатком аминоспирта.

Схема гидролиза фосфолипида

Н420С - О - СО - R

│4 ^

│ └─────── Фосфолипаза А41

НС - О - СО - R

│4 ^

│ └──────── Фосфолипаза А42

Н420С - О - РО420Н - О - СН420 - СН420 - NН42

4^0 4^

Фосфолипаза С ─────┘ └───── Фосфолипаза Д

В результатедействия этих четырех ферментов фосфолипиды

расщепляются до свободных жирных кислот,глицерола, фосфорной

кислоты и аминоспирта или его аналога,например, аминокислоты

серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фос-

фолипазы А420 толькодолизофосфолипидов и в таком виде может

поступать в стенку кишечника.

Сложные эфиры холестерола расщепляются в тонком кишечнике

гидролитическим путем при участии фермента1холестеролэстеразы

до жирной кислоты и свободного холестерола. Холестеролэстераза

содержится в кишечном соке и соке поджелудочной железы.

Все ферменты, принимающие участие в гидролизе пищевых ли-

пид растворены в водной фазе содержимого тонкогокишечника и

могут действовать на молекулы липидовлишь на границе раздела

липид/вода. Отсюда, для эффективного переваривания липидов не-

обходимо увеличение этой поверхности с тем,чтобы большее ко-

личество молекул ферментов участвовало в катализе.Увеличение

площади поверхности раздела достигается за счет эмульгирования

пищевых липидов 1──0 разделения крупных липидных капель пищевого

комка на мелкие.Дляэмульгированиянеобходимы поверхност-

но-активные вещества - ПАВы,представляющие собой амфифильные

соединения, одна часть молекулы которых гидрофобна и способна

взаимодействовать с гидрофобными молекулами поверхности липид-

- 16 -

ных капель, авторая часть молекулы ПАВов должна быть гидро-

фильной, способной взаимодействовать с водой.При взаимодейс-

твии липидных капель с ПАВами снижается величина поверхностно-

го натяжения на границе раздела липид/вода и крупныелипидные

капли распадаются на более мелкие с образованием эмульсии. В

качестве ПАВов в тонком кишечнике выступают соли жирных кислот

и продукты неполного гидролиза триацилглицеринов или фосфоли-

пидов, однако основную роль вэтом процессеиграютжелчные

кислоты.

2Желчные кислоты0,как уже упоминалось, относятся к соеди-

нениям стероидной природы.Они синтезируются в печени из хо-

лестерола и поступают в кишечник вместес желчью.Различают

первичные и вторичные желчные кислоты.Первичными являются те

желчные кислоты, которые непосредственно синтезируются в гепа-

тоцитах из холестерола: это холевая кислота и хенодезоксихоле-

вая кислота. Вторичные желчные кислоты образуются в кишечнике

из первичныхпод действием микрофлоры:это литохолевая и де-

зоксихолевая кислоты. Все желчные кислоты поступают в кишечник

с желчьюв коньюгированных формах,т.е.в виде производных,

образующихся при взаимодействии желчныхкислот сгликоколом

или таурином:

СН43

│

Н430С__СН - СН420 - СН420 - СО - NН - СН420 - СООН

/│/ ─────────────────

Н430С│ │__│ остаток гликокола

/│//

││ │ (- NН - СН420 - СН420 - SO430H )

/ / / ──────────────────────

НО ОН 4 0 остаток таурина

Гликохенодезоксихолевая кислота

Кроме наличияПАВовдля эмульгированияимеют значение

постоянное перемешивание содержимого кишечника приперисталь-

тике и образование пузырьков СО420 при нейтрализации кислого со-

держимого желудка, поступающего в двенадцатиперстнуюкишку,

бикарбонатами сока поджелудочной железы, поступающего в этот

же отдел тонкого кишечника.

- 17 -

1.2.2. Всасывание продуктов переваривания липидов

В стенкукишечника легковсасываются вещества,хорошо

растворимые в воде. Из продуктов расщепления липидов к ним от-

носятся, например, глицерол,аминоспиртыи жирные кислоты с

короткими углводородными радикалами (до 8 -10 атомов"С"),

натриевые или калиевые соли фосфорной кислоты.Эти соединения

из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и

вместе с током крови транспортируются в печень.

В тоже время большинство продуктов переваривания липи-

дов:высшие жирные кислоты, моно- и диацилглицерины, холесте-

рол, лизофосфолипиды идр.плохо растворимы в воде и для их

всасывания в стенку кишечника требуется специальныймеханизм.

Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и фосфо-

липидами,образуют 2мицеллы0.Каждая мицелла состоит из гидро-

фобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных со-

единений, расположенных таким образом, что гидрофильные части

их молекул контактируют с водой,а гидрофобные участки ориен-

тированы внутрь мицеллы, где они контактируютсгидрофобным

ядром.В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы

входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты,сюда же

могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро ми-

целлы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продук-

товнеполного расщепления жиров,эфиров холестерола ,жиро-

растворимых витаминов и др.

Благодаря растворимости мицелл возможен транспорт продук-

тов расщепления липидов через жидкую среду просвета кишечника

к щеточной каемке клеток слизистой оболочки,где эти продукты

всасываются. В норме всасывается до 98% пищевых липидов.

Поступившие в энтероциты мицеллы разрушаются. Всосавшиеся

продукты расщепления экзогенных липидов превращаются в энтеро-

цитахв липиды,характерные для организма человека,и далее

они поступают во внутреннюю средуорганизма. Высвободившиеся

прираспадемицелл желчные кислоты из энтероцитов или посту-

пают обратно в кишечник,или же поступают в кровь и через ворот-

ную вену оказываются в печени.Здесь они улавливаются гепато-

цитами и вновь направляются в желчь для их повторногоисполь-

зования.

- 18 -

Такая энетро-гепатическаяциркуляция желчных кислот,

обеспечивающаяих неоднократное использование,позволяет су-

щественно снизить объем ихежесуточного синтеза.Общийпул

желчных кислот в организме составляет 2,8 - 3,5 г.Они совер-

шают 5-6 оборотов в сутки.Конечно, часть желчных кислот еже-

суточно теряетсяскалом. Этипотери составляют по разным

оценкам от 0,5г до 1,0 г в сутки. Потери восполняются их син-

тезом из холестерола.

Кстати, при нарушении поступления желчных кислот в кишеч-

ник в результате закупорки желчевыводящих путей больше страда-

ет процесс всасывания продуктов расщепления липидовв стенку

кишечника, нежели механизм переваривание липидов.Именно поэ-

тому каловые массы у таких больных содержат большое количество

солей высших жирных кислот, а не неизмененных липидов. Естест-

венно, что в этой ситуации нарушается и всасывание жирораство-

римых витаминов, таккакони поступают в энтероциты также в

составе мицелл.

1.3. Ресинтез липидов в кишечной стенке

В кишечной стенке всосавшиеся ацилглицерины могут подвер-

гаться дальнейшему расщеплению с образованием свободных жирных

кислот и глицерола под действием липаз,отличных от соответс-

твующих ферментов, работающих в просвете кишечника. Часть мо-

ноацилглицеринов может без предварительного расщепленияпрев-

ращаться в триацилглицерины по так называемому моноацилглице-

риновому пути. Все высшие жирные кислоты, всосавшиеся в клетки

кишечника, используются в энтероцитах для ресинтеза различных

липидов.

Высшие жирныекислоты перед их включением в состав более

сложных липидов, должны быть активированы.Процесс активации

высших жирных кислот состоит из двух этапов:

а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кис-

лот с АТФ с образованием ациладенилата:

R - СООН + АТФ ────────> R - CО 4~0 АМФ+ Ф4~0Ф

Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два ос-

татка фосфорной кислоты и реакцияобразованияациладенилата

становится необратимой - термодинамический контроль направле-

- 19 -

ния процесса.

б) навтором этапе ациладенилат взаимодействует с НS-КоА

с образованием 2ацил-КоА0 ( R - CO4 ~0 SКоА):

R - СО 4~0 АМФ +HS - КоА ─────> R - CO 4~0 SKoA + AMФ

Образование ацил-КоА катализируется ферментом1ацил0-1КоА-синте0-

1тазой0 ( тиокиназой ),причем промежуточное соединение -- аци-

ладенилат - остается связанным в активном центре фермента ив

свободном виде не обнаруживается.

В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до

АМФ и двух остатков фосфорной кислоты,таким образом, актива-

ция жирной кислоты обходится клетке в 2 макроэргическихэкви-

валента. Во всехсвоих превращениях в клетках жирные кислоты

участвуют в активированной форме.

1.3.1. Ресинтез триацилглицеринов в стенке кишечника

При поступлении в энтероциты моноацилглицеринов,в осо-

бенности это касается 2-моноацилглицеринов, они путем последо-

вательного двойного ацилирования могут быть превращены в триа-

цилглицерины:

HS-KoA HS-KoA

^ R-CO-SKoA^

Н420С-ОН R-CО-SKoA│ Н420С-О-СО-R │ │Н420С-О-СО-R

│ └─────┘ │ └──────┘ │

НС-О-СО-R ─────────> НС-О-СО-R ──────────> НС-О-СО-R

│ 4Ацилтранс-0 │ 4Ацилтранс-0 │

Н420С-ОН 4фераза0 Н420С-ОН 4фераза0 Н420С-О-СО-R

При наличии свободного глицерола в клетках кишечника ре-

синтез триглицеридов может идти через фосфатидную кислоту:

а) В начале идет активация глицерола при участии фермента

1глицеролкиназы0:

Н420С-ОН H420C-OH

│ │

НС-ОН +АТФ ────────> НС-ОН + AДФ

│ │

Н420С-ОН Н420С-О-РO430H42

- 20 -

б) Затемпри последовательном переносе двух ацильных ос-

татков образуется фосфатидная кислота:

Н420С-ОН Н420С-О-СО-R Н420С-О-СО-R

│ +R-CO-SKoA │ + R-CO-SKoA │

НС-ОН ───────────>НС-ОН ────────────>НС-О-СО-R

│ - HS-KoA │ - HS-KoA │

Н420С-О-РО430Н420 Н420С-О-РО430Н420 Н420С-О-РО430Н42

Реакции катализируются двумя различными ацилтрансферазами.

в) Далее от фосфатидной кислоты гидролитическим путем от-

щепляется остаток фосфорной кислоты ( реакциякатализируется

1фосфатазой0 1фосфатидной кислоты0 ) с образованием диглицерида:

Н420С-O-СО-R H420C-O-CO-R

│ + H420O │

HC-O-CO-R ─────────────> HC-O-CO-R

│ - H430PO440 │

H420C-O-PO430H420 H420C-OH

г) К образовавшемуся диглицериду с помощьюацилтрансфе-

разы присоединяется третий остаток высшей жирной кислоты:

Н С-О-СО-R Н С-О-СО-R

│ + R-CO-SKoA │

НС-О-СО-R ──────────────> НС-О-СО-R

│ - HS-KoA │

Н С-ОН Н С-О-СО-R

В результате образуется триглицерид.

1.3.2. Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке

При поступлении в энтероциты лизофосфолипидов они подвер-

гаются ацилированию по второмуатомууглерода глицеролаи

превращаются в фосфолипиды.

Клетки кишечника способны ресинтезировать фосфолипидыи

из поступающихв них при пищеварении свободных жирных кислот,

глицерола и аминоспиртов. Этот процесс можно разбить натри

этапа:

а) образование диацилглицерида , ранее нами рассмотрен-

ное;

- 21 -

б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин

подвергается при участии 1этаноламинкиназы0 энергозависимому

фосфорилированиию:

NH420-CH420-CH420-OH + ATФ ────> NH420-CH420-CH420-O-PO430H420 + AДФ

затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ

идет образование активированной формы аминоспирта - ЦДФ-этано-

ламина:

NH420-CH420-CH420- O - Ф + ЦТФ ─────> ЦДФ-этаноламин + пирофосфат

Реакция катализируется 1фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой0. Об-

разовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфа-

тазай -- термодинамический контрольнаправления процесса,с

которым мы уже знакомились.

в) образование глицерофосфолипида:

ЦДФ-этаноламин + диглицерид ──> фосфатидилэтаноламин + ЦМФ

Реакция катализируется 1фосфоэтаноламин0-1диацилглицеролтрансфе0-

1разой0.

С помощью подобногомеханизмаможет синтезироватьсяи

фосфатидилхолин.

1.4. Транспорт липидов из кишечника к органам и тканям

Смесь всосавшихсяи ресинтезированных в стенке кишечника

липидов поступает в лимфатическую систему, а затем через груд-

ной лимфатический проток в кровь и с током крови распределяет-

ся в организме. Поступление липидов в лимфу наблюдаетсяуже

через 2часапосле приема пищи,алиментарная гиперлипидемия

достигает максимума через 6 - 8 часов,а через 10 - 12часов

после приема пищи она полностью исчезает.

Триглицериды, фосфолипиды,холестерол практически не

растворимы в воде,всвязи с чем они не могут транспортиро-

ваться кровью или лимфой ввиде одиночныхмолекул.Перенос

всех этих соединений осуществляется в виде особым образом ор-

ганизованных надмолекулярных агрегатов -- липопротеидных комп-

- 22 -

лексов или просто 2липопротеидов0.

В состав липопротеидов входят молекулы липидов различных

классов имолекулы белков.Все липопротеиды имеют общий план

структуры: амфифильные молекулы белков, фосфолипидов и свобод-

ного холестерола образуютнаружную мономолекулярную оболочку

частицы, в которой гидрофильные части молекул этихсоединений

направлены кнаружи и контактируют с водой, а гидрофобные части

молекул обращены вовнутрь частиц,участвуя в образовании гид-

рофобного ядра частицы. В состав гидрофобного ядра липопротеи-

дов входят триглицериды и эстерифицированный холестерол,сюда

же могут включаться другие гидрофобные молекулы, например, мо-

лекулы жирорастворимых витаминов.

Существует несколько классов липопротеидных частиц, отли-

чающихся друг от друга по составу, плавучей плотности и элект-

рофоретической подвижности: хиломикроны (ХМ),липопротеиды

очень низкой плотности (ЛПОНП),липопротеиды низкой плотности

(ЛПНП) , липопротеидывысокойплотности (ЛПВП) и некоторые

другие. 2В транспорте экзогенных липидов0,т.е. липидов, посту-

пающих во внутреннюю среду организма из кишечника, принимают

участие главным образом 2ХМ0 и 2ЛПОНП0.

Составхиломикронов ( ХМ ) и липопротеидовочень низкой

очень низкой плотности ( ЛПОНП ) в % от массы частиц

ХМ ЛПОНП

Белки 2 8

Триглецириды 83 55

Холестерол 7 19

Фосфолипиды 8 18

Ведущую роль в транспорте экзогенных липидов играют хило-

микроны, поэтому мы остановимся пока только на их метаболизме.

Хиломикроны поступают в лимфатическую систему,а затем вместе

с лимфой поступают в кровь и попадают вместе с токомкрови в

капилляры различных органов и тканей.

На поверхности эндотелия капилляров имеется фермент 1липо0-

1протеидлипаза0,закрепленная там10с1 0 помощью гепарансульфата.

Липопротеидлипаза расщерляет триглицериды хиломикронов до гли-

- 23 -

церола и высших жирных жирных. Часть высших жирных кислот пос-

тупает в клетки, другая их часть связывается с альбуминамии

уносится током крови в другие ткани.Глицерол также может или

утилизироваться непосредственно в клетках данного органа,или

уносится током крови. Кроме триглицеридов хиломикронов липоп-

ротеидлипаза способна гидролизовать триглицериды ЛПОНП.

Интересно, чтолипопротеидлипазав капиллярах различных

органов обладает различнымсродством ктриглицеридамХМи

ЛПОНП. Например, сродство липопротеидлипазы капилляров миокар-

да к триглицеридам этих липопротеидов значительно выше,чем у

липопротеидлипазы липоцитов. Поэтому в постабсорбционный пери-

од и при голодпнии, когда содержание ЛП-частиц в крови снижа-

ется, липлпротеидлипаза капилляров миокарда остается насыщен-

ной субстратом, тогда как гидролиз триглицеридоввжировой

ткани практически прекращается.

Хиломикроны, потерявбольшуючасть своих триглицеридов

под действием липопротеидлипазы, превращаются в так называемые

2ремнантные0 2ХМ0.Эти ремнанты в дальнейшем или поглощаются пе-

ченью, где они полностью расщепляются,или же, понекоторым

сведениям, в результате достаточно сложной перестройки их сос-

тава могут превращаться в 2ЛПВП0. В норме спустя 10 - 12 часов

после приема пищи плазма практически не содержит хиломикронов.

2О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 2

Перейдем к рассмотрению внутриклеточных процессов расщеп-

ления и синтеза липидов различных классов: жирных кислот, триг-

лицеридов, фосфолипидов, сфинголипидов и стероидов.

2.1. Окисление жирных кислот в клетках

Высшие жирныекислотымогут окисляться в клетках тремя

путями:

а) путем7a0-окисления,

б) путем7b0-окисления,

в) путем7w0-окисления.

Процессы 7a0- и 7w0-окисления высших жирных кислот идут в мик-

росомах клетокс участием ферментов монооксигеназ и играют в

основном пластическую функцию -- в ходеэтих процессовидет

синтез гидроксикислот, кетокислоти кислот с нечетным числом

атомов углерода, необходимых для клеток. Так, в ходе 7a0-окисле-

ния жирная кислота может быть укорочена на один атом углерода,

превращаясь такимобразомв кислоту с нечетным числом ато-

мов"C", в соответствии с приведенной схемой:

R-CH420-COOH ───> R-CHOH-COOH ───> R-CO-COOH ───> R-COOH + CO42

2.1.1.7b0-Окисление высших жирных кислот

Основным способом окислениявысших жирныхкислот,по

крайней мере вотношенииобщего количестваокисляющихся в

клетке соединений данного класса, является процесс 7b0-окисления,

открытый Кноопом еще в 1904 г.Этот процесс можно определить

как процесс ступенчатого окислительногорасщепления высших жи-

рных кислот,в ходе которого идет последовательное отщепление

двухуглеродных фрагментов в виде ацетил-КоА со стороны карбок-

сильной группы активированной молекулы высшей жирной кислоты.

Поступающие в клетку высшие жирныекислотыподвергаются

активации с превращением их в ацил-КоА ( R-CO-SKoA), причем ак-

тивация жирных кислот происходитв цитозоле. Самже процесс

7b0-окисления жирных кислот идет в матриксе митохондрий. В то же

время внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для

ацил-КоА, в связис чем встает вопрос о механизме транспорта

ацильных остатков из цитозоля в матрикс митохондрий.

Ацильные остаткипереносятсячерез внутреннюю мембрану

митохондрий с помощью специального переносчика, в качестве ко-

торого выступает 2карнитин0 ( КН ):СН43

CН430─ N ─ СН420-СН-СН420-СООН

/ │

СН430 ОН

В цитозоле с помощьюфермента 1внешней0 1ацилКоА0:1карнитин0-

1ацилтрансферазы0 (Е410 на ниже приведенной схеме ) остаток выс-

шей жирной кислоты переносится с коэнзима Ана карнитин с об-

разованием ацилкарнитина:

2Мембрана

2││

R-CO-SKoA ──┐┌─ Кн <──────┼┼────Кн <──┐ ┌─> R-CO-SKoA

││2││0 ││

│E410│ 2││0 │Е420│

4│0│2││0 ││

HS-KoA<4──────┘0 └─>R-CO-Kн───┼┼──> R-CO-Кн──┘ └── HS-KoA

2││

Ацилкарнитинин при участии специальной карнитин-ацилкар-

нитин-транслоказной системы проходит через мембрану внутрь ми-

тохондрииив матриксеспомощью фермента 1внутренней

1ацил0-1КоА0:1карнитин0-1ацилтрансферазы0 (7 0Е420) ацильный остаток пере-

дается с карнитина на внутримитохондриальный коэнзим А.В ре-

зультатев матриксе митохондрий появляется активированный ос-

таток жирной кислоты в виде ацил-КоА;высвобожденный карнитин

с помощью той же самой транслоказы проходит через мембрану ми-

тохондрий в цитозоль, где может включаться в новый цикл пере-

носа.Карнитин-ацилкарнитин-транслоказа,встроенная во внут-

реннюю мембрану митохондрий,осуществляетперенос молекулы

ацилкарнитина внутрь митохондрии в обмен на молекулу карнити-

на, удаляемую из митохондрии.

Активированная жирная кислота в матриксе митохондрий под-

вергается ступенчатому циклическому окислению по схеме:

СН430-(СН420)4n0-СН420-СН420-СО4~0S-KoA 1 0 ацил-КоА

ФАД────┐ │

│ │4Ацил-КоА-дегидрогеназа

ФАДН420 <─┘ │

4 0Н

СН430-(СН420)4n0-4 0С = С-СО4~0S-KoA транс-2,3-еноил-КоА

1│

Н420О ──> │ 4Еноил-КоА-гидратаза

1│

СН430-(СН420)4n0-СН-СН420-СО4~0S-KoA7 1 7 0 7b0-гидроксиацил-КоА

ОН

НАД5+0 4──5┐0 │

4│0 │7 b0-4Гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа

НАДН+Н5+0<5┘0 │

СН430-(СН420)4n0-СО-СН420-СО4~0S-KoA7 1 7b0-кетоацил-КоА

│

HS-KoA ─> │7 b0-4кетоацил-КоА-тиолаза

│

СН430-(СН420)4n0-СО4~0S-KoA+ СН430-СО4~0S-КоА

Укороченный на 2 ацетил-КоА

атома "C" ацил-КоА

В результате одного цикла 7b0-окисления радикал жирной кис-

лоты укорачивается на 2 атома углерода,а отщепившийся фраг-

мент выделяется в виде ацетил-КоА. Суммарное уравнение цикла:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│5 0 │

│СН430-(СН420)4n0-СО-S-КоА + ФАД + НАД5+0 + Н420О ──────> │

│ 5 4 0│

│ ──> CН430-(СН420)4n-20-СО-S-KoA + CH430-CO-S-KoA + ФАДН420 + НАДН+Н5+0│

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

В ходе одного цикла7 b0-окисления, например,при превращении

стеароил-КоА в пальмитоил-КоА с образованием ацетил-КоА,выс-

вобождается 91 ккал/мольсвободной энергии,однако основная

часть этой энергии накапливается в виде энергиивосстановлен-

ных коферментов, потериже энергии в виде теплоты составляют

лишь около 8 ккал/моль.

Образовавшийся ацетил-КоАможет поступать в цикл Кребса,

где он будет окисляться до конечных продуктов или же может ис-

пользоваться для других нужд клетки, например, для синтеза хо-

лестерола. Укороченный на 2 атома углерода ацил-КоА вступает в

новый цикл7 b0-окисления. В результате нескольких последователь-

ных циклов окисления вся углеродная цепь активированной жирной

кислоты расщепляется до "n" молекул ацетил-КоА,причем значе-

ние "n" определяется числом атомов углерода в исходнойжирной

кислоте.

Энергетический эффект одного цикла 7b0-окисления можно оце-

нить исходя из того, в ходе цикла образуются 1 молекула 4 0ФАДН42

и 1 молекула НАДН+Н . При их поступлении вцепьдыхательных

ферментов будет синтезироваться 5 молекул АТФ ( 2 + 3 ).Если

образовавшийся ацетил-КоА будет окисленв циклеКребса,то

клетка получит еще 12 молекул АТФ.

Для стеариновой кислоты суммарное уравнение ее 7b0-окисления

9и0мее9т в0ид:

4┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

4│0С4170Н4350СО-S-KoA + 8 НАД5+0 + 8 ФАД + 8 HS-KoA + 8 H420O ────>4 │

4│0 ──────> 9 CH430-CO-S-KoA + 8 НАДН+Н5+0 + 8 ФАДН42│

4└──────────────────────────────────────────────────────────0─4┘

Энергетическийэффектокислениявысшейжирнойкислотыпри

условии, что весь образующийся ацетил-КоА сгорает в цикле Креб-

са, можно рассчитать по уравнению:

Х = ( ─── ─ 1)х5 + ─── х 12 ,где "n" - число атомов уг-

22 лерода всоединении

Расчеты9 0 показывают, что при окислении стеариновой кисло-

ты в клетке будет синтезироваться 148 молекул АТФ. При расчете

энергетического баланса окисленияизэтого количества нужно

исключить 2 макроэргических эквивалента, затрачиваемых при ак-

тивации жирной кислоты ( в ходе активации АТФ расщепляетсядо

АМФ и 2 Н430РО440).Таким образом, при окислении стеариновой кис-

лоты клетка получит 146 молекул АТФ.

Для сравнения:при окислении 3 молекул глюкозы, содержа-

щих также 18 атомов углерода, клетка получает только 114 моле-

кул АТФ,т.е.высшие жирные кислоты являются болеевыгодным

энергетическим топливом для клеток по сравнению с моносахари-

дами. По-видимому, это обстоятельство является одной из глав-

ных причин того,что энергетические резервы организма предс-

тавлены преимущественно в виде триацилглицеринов,а не глико-

гена.

Общее количествосвободнойэнергии, выделяющееся при

окислении 1 молястеариновойкислоты составляет около 2632

ккал, из них накапливается в виде энергии макроэргических свя-

зей синтезированных молекул АТФ около 1100 ккал.Таким образом,

аккумулируется примерно 40%всей выделяющейся свободной энер-

гии.

Скорость7 b0-окисления высших жирныхкислот определяется,

во-первых, концентрацией жирных кислот в клетке и,во-вторых,

активностью внешней ацил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы.Актив-

ность фермента угнетается малонил-КоА. На смысле последнего ре-

гуляторного механизма мы остановимся несколькопозднее, когда

будем обсуждать координацию процессов окисления и синтеза жир-

ных кислот в клетке.

2.1.2. Особенности окисления жирных кислот

с нечетнымчислом атомов углерода и нена-

сыщенных жирных кислот

Окислительный распад жирныхкислотс нечетнымчислом

атомов углерода идет также путем7 b0-окисления,но на заключи-

тельном этапе изэтихсоединений образуетсяпропионил-КоА,

имеющий в своемсоставе 3 атома углерода. Пропионил-КоА не

может ни окисляться путем7 b0-окисления - необходимосоединение

минимум с4атомами углерода,ни окисляться в цикле Кребса,

поскольку в него могут поступать лишь двухуглеродныеостатки

ацетила.

В клетках существует специальный путь окисления пропио-

нил-КоА, в ходе которого могут окисляться и пропионил-КоА, об-

разующиеся при окислении углеродных скелетов некоторыхамино-

кислот:

АТФ АДФ+Ф

│ СН43

+СО420 └──────┘ 4 0 │

СН430-СН420-СО4~0S-KoA ────────────────> СООН-СН-СО4~0S-KoA4 ─0──>

(Пропионил-КоА) 4Пропионил-КоА-0 ( Метилмалонил-КоА)

4карбоксилаза

────────────────> СООН-СН420-СН420-СО4~0КоА ─────> Цикл Кребса

4Метилмалонил-КоА-0 ( Сукцинил-КоА )

4мутаза

Фермент пропионил-КоА-карбоксилаза является биотин-зави-

симым ферментом. В свою очередь в структуру метилмалонил-КоА -

мутазы входит кобамидный кофактор;поэтому при 1 0недостаткев

организме витамина В4120 нарушается превращение метилмалонил-КоА

в сукцинил-КоА и с мочой начинает выделяться повышенноеколи-

чество и пропионата1,0 и метилмалоната.Определение содержания

этих соединений в моче представляет собой ценный тест дляди-

агностики В4120-дефицитных состояний.

При окислении ненасыщенных жирных кислот, например, олеи-

новой илипальмитоолеиновой,имеющаяся в их составе двойная

углерод-углеродная связь постепенно смещается к карбоксильному

концу молекулы и в результате нескольких циклов7 b0-окисления об-

разуется еноил-КоА в котором,во-первых, двойная связь нахо-

дится между третьим и четвертым атомами углерода, а, во-вторых,

эта двойная связь имеет цис-конфигурацию.Однаков клетках

есть специальный фермент из класса изомераз, который переводит

двойную связь в углеродном радикале кислоты из положения 3,4 в

положение 2,3 и изменяет цис-конфигурацию относительно двойной

связи на транс-конфигурацию.За счет действия этойизомеразы

преодолеваются стереохимические затруднения ,возникающие при

окислении ненасыщенных жирных кислот.

2.2."Мобилизация" триглицеридов жировой ткани

и проблема транспорта высших жирных кислот

В постабсорбционном периоде идет мобилизация энергетичес-

ких резервов организма,втом числемобилизация резервных

триглицеридов жировой ткани.Образующиеся в ходемобилизации

высшие жирные кислотычерезмембраны липоцито9в0 поступают в

кровяное русло и в комплексе с альбуминами переносятся с током

крови в различныеорганыи ткани. Там они проникаютчерез

наружные клеточные мембраны внутрь клеток и связываются с спе-

циальным так называемым Z-белком.В комплексе с этим внутрик-

леточным белком-переносчиком ониперемещаются вцитозолек

месту их использования.

Концентрация неэстерифицированных(иначе свободных)

высших жирных кислот вплазме кровинатощаксоставляет

0,68-0,88 мМ/л. Они очень быстро обмениваются в крови -- время

ихполужизни ( или полупериод их существования) в русле крови

составляет около 4 минут. За сутки с током крови переносится

до 150 г жирных кислот.

Кстати говоря,эта величина превышает величину суточного

поступления липидов в организм, что свидетельствует о том, что

значительная часть транспортируемых кровью высших жирныхкис-

лотявляются продуктом их биосинтеза в организме из углеводов

или углеродных скелетов аминокислот.

В условиях длительной интенсивной работы, требующей боль-

ших энергозатрат, жирные кислоты, поступающие из жировых депо,

становятся основным видом "энергетического топлива".Значение

их как энергетического топлива еще более возрастает при недос-

татке глюкозы в клетках органов и тканей,например при сахар-

ном диабете или голодании.

Однако на пути эффективного использования клетками выс-

ших жирных кислот, поступающих из кровяного русла, встает так

называемый "диффузионный барьер". Суть этого явления в следую-

щем:высшие жирные кислоты на своем пути из кровяного 9р0усла в

клетки должны пройти через гидрофильную фазу межклеточной сре-

ды.Новысшие жирные кислоты не растворимы в воде и скорость

их движения через межклеточнуюсреду ограничена. Дажеесли

счесть,что через межклеточное вещество они идут, оставаясь в

комплексе с альбуминами (примерно 4%всех альбуминовплазмы

кровив течение часа покидают русло крови и такое же их коли-

чество возвращается в русло крови с лимфой),то и в этом слу-

чаескоростьих движения через межклеточный матрикс остается

явно недостаточной.

Выходом изположения является преобразование жирных кис-

лот в печени в соединения снебольшоймолекулярной массой,

растворимые в воде:7b0-2гидроксибутират0 и 2ацетоацетат0,которые

из печени поступают опять же в кровь,а затем из крови идут в

органы и ткани. Есте9с0тсвенно, для них диффузионного барьера не

существует и они служат эффективнымэнергетическимтопливом.

Эти соединения получили название - 2ацетоновые тела0. К ацетоно-

вым телам кроме уже 2 упомянутых кислот относитсятакже 2аце0-

2тон0. В то же время и в гепатоциты высшие жирные кислоты посту-

пают, минуя диффузионный барьер,поскольку гепатоциты в пече-

ночных синусах непосредственно контактируют с кровью.

2.3. Биосинтез и окислительный распад ацетоновых тел

Жирные кислоты,поступающие в гепатоциты, активируются и

подвергаются7 b0-окислениюс образованиемацетил-КоА.Именно

этот ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел: ацето-

ацетата,7 b0-гидроксибутирата и ацетона, по ниже следующей схеме:

HS-KoA

CH430-CO4~0S-KoA 4^

└─────────┘

СН430-СО4~0S-KoA ─────────────────────>СН430-СО-СН420-СО4~0S-KoA ───>

4Ацетил-КоА-ацетил-0 ацетоацетил-КоА

4трансфераза

HS-KoA

СН430СО4~0S-KoA 4^0 СН43

└───────────┘ │

──────────────────────────> СООН-СН420-С-СН420-СО4~0S-KoA

7b0-4Гидрокси,7b4-метилглута-0 │

4рил-КоА-синтетаза0 ОН

7b0-гидрокси,7b0-метилглутарил-КоА

Продолжение схемы:

СН43

│

СООН-СН420-С-СН420-СО4~0S-KoA

│

ОН

7b0-гидрокси,7b0-метилглутарил-КоА

│

│ 7b0-4Гидрокси,7b4-метил-

│ 4глутарил-КоА-лиаза

4│

CН430-СО-СН42-0СООН <────┴───────>СН430-СО4~0SKoA

2ацетоацетат0 4+0 ацетил-КоА

4Ацетоацетатде-0 │ │ ┌── НАД

4карбоксилаза0│ │ │4 +

│ │ └───>НАДН+Н

CН430-СО-СН430 + СО420 <──┘ └─────────────────>CH430-CH-CН420-СООН

2ацетон0 7b0-4Гидроксибутират-0 │

4дегидрогеназа0 OH

7b2-гидроксибутират

Образовавшиеся ацетоновые тела поступают из гепатоцитов в

кровь и разносятся к клеткам различных органов. Этот процесс в

той илииноймере идет постоянно и ацетоновые тела постоянно

присутствуют в крови в концентрации до 30 мг/л. Ежесуточное их

выделение с мочой не превышает 20 мг.

Ацетоновые тела в норме достаточнохорошоутилизируются

клетками периферических тканей,вособенности это касается

скелетных мышц и миокарда,которые значительную частьнужной

им энергии получаютзасчет окисления ацетоновых тел.Лишь

клетки центральной нервной системы в обычных условияхпракти-

чески не утилизируют ацетоновые тела, однако при голодании да-

же головной мозг от 1/2 до 3/4 свой потребности в энергиимо-

жет удовлетворять за счет окисления ацетоновых тел.

Ацетоацетат,поступающий в клетки различных тканей, прежде

всего подвергается активации с помощью одного из двухвозмож-

ных механизмов:

АМФ+Ф4~0Ф

ATФ ^

+НS-KoA └────┘

┌──────────────────>СН430-СО-СН420-СО4~0S-КоА

│4 04Тиокиназа

СН430-СО-СН429-0СООН ─────┤

│40 4 0 4Тиафораза

└──────────────────>СН430-СО-СН420-СО4~0S-КоА

┌────────────┐

сукцинил-КоА │

сукцинат

Образовавшийся ацетоацетил-КоАрасщепляется надве молекулы

ацетил-КоА:

СН430-СО-СН420-СО-S-КоА + HS-KoA ──────────> 2 CH430-CO-S-KoA ,

4Тиолаза

поступающие в дальнейшем в цикл Кребса, где ацетильные остатки

окисляются до СО42 0и Н420О.

Основным путем активации ацетоацетата в клетках является

путь с участием тиафоразы.В гепатоцитах нет этогофермента.

Именно поэтому образовавшийся в гепатоцитах ацетоацетат в них

не активируется и не окисляется,тем самым создаютсяусловия

для " экспорта" ацетоацетата из гепатоцитов в кровь.

7b0-Гидроксибутират в клетках предварительно окисляется с

участием НАД5+0 в ацетоацетат.Эта реакция катализируетсяфер-

ментом 7b0-1гидроксибутиратдегидрогеназой0.

По имеющимся в литературе сведениямацетонтакже может

окисляться в клетках периферических органов.Возможны два ва-

рианта его окисления: во-первых, он может расщепляться до 9а0це-

тильного и формильного остатков;во-вторых, через пропандиол

он может превращаться в пируват.

В экспериментах на крысах было показано, что меченые ато-

мы углерода из ацетона могут появляться в глюкозе.Это в свою

очередь означает,что атомы углерода из ацетил-КоА могут ис-

пользоваться в организме 9 0крысы для синтеза глюкозы, хотя ско-

рость этого процесса у крыс невелика. Происходят ли подобные

превращения в организме человека1─ 0пока еще неизвестно.

Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и в тканях, оказыва-

ют ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касает-

ся расщепления триглицеридов в липоцитах.Биологическая роль

этого регуляторного механизма становится понятной,если при-

нять во внимание, что ацтоацетат и гидроксибутират представля-

ютсобойдостаточно сильные органические кислоты,в связи с

чем их избыточное накопление в крови приводит к развитиюаци-

доза.Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приво-

дит к уменьшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к

снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно,

снижению их содержания в крови.

2.4. Окисление глицерола

Свободный глицерол,образующийся в клетках при гидролизе

резервных триглицеридов, или поступивший во внутреннюю среду

организма из кишечника, в клетках может окисляться по схеме:

АДФ НАДН+Н5+

АТФ 1^0 НАД5+0 1^

└──────┘ └────────┘

Глицерол ────────────────> Глицерол-3-фосфат ──────────────>

4Глицеролкиназа0 4Глицерол-3-фос-

4фатдегидрогеназа

2АДФ+Ф2АТФНАДН+Н5+ 0НАДН+Н5+

НАД5+0 │ ^ ^5 2 5 0НАД5+0 ^

3-фосфо-4 2 0└──┴──────┴──────┘5 2-0СО425 4 5└─────┘

──>глицериновый─── ─── ─── ─── ────>2 0 Пируват 4──0─────────────>

альдегид5 2Этапы гликолиза Пируватдегид-

2рогеназный

2комплекс

2Цикл Кребса и цепь

────> Ацетил-КоА 2 0 ────────────────────────> 40CO420+ H420O

2дыхательных ферментов

Энергетическая эффективность окисления глицерола:

Синтез АТФ за счет субстратного окислительного фосфорилиро-

вания - 2 АТФ + ГТФ

Синтез АТФ за счет окислительногофосфорилированиявцепи

дыхательных ферментов: 6 НАДН+Н5+0 ──> 18 АТФ+ ФАДН420──> 2 АТФ,

т.е. максимум 20 АТФ

Таким образом4,0при полном окислении глицерола в клетке бу-

детсинтезировано максимум 23 молекулы АТФ.За вычетом 1 из-

расходованной на активацию глицерола молекулы АТФ полный выход

АТФ при окислении глицерола составит 22 АТФ.

Следует иметьв виду,что на долю глицерола приходится

лишь от3%до 5%отобщей массытриглицеридов,поэтому

сколь-либо существенного вклада в обеспечении энергией клеток

различных органов и тканей окисление глицерола вносить немо-

жет.

2.5. Эндогенный синтез высших жирных кислот

В органах и тканях человека синтезируются почти все необ-

ходимые для организма4 0высшие жирныекислоты, заисключением

эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кис-

лоты используются в клетках обычно для синтезаболее сложных

липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.

Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот яв-

ляется ацетил-КоА, которыйможет образовываться в клетках из

различных соединений. С этой цельюиспользуетсяв основном

ацетил-КоА, образующийся при окислительном расщеплении моноса-

харидов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетил-КоА,

образовавшийся при расщеплении углеродных скелетов аминокислот.

Синтез высших жирных кислот, по-видимому, может протекать

в клетках различныхорганов и тканей.однако основная масса

соединений этого класса синтезируется все же в печени и вжи-

ровой ткани,а важнейшим субстратом, продукты метаболизма ко-

торого используются для синтеза липидов, являетсяглюкоза. С

наибольшей интенсивностью этот синтез идет в период абсорбции

глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюко-

зы в крови повышена.

Ацетил-КоА, используемый при липогенезе, образуется в ос-

новномв матриксе митохондрий при окислительном декарбоксили-

ровании пировиноградной кислоты.Синтез же высших жирных кис-

лот идет в цитозоле. Учитывая, что внутренняя мембранна мито-

хондрий непроницаема для ацетил-КоА,прежде всего необходимо

рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса

митохондрий в цитозоль.

2.5.1. Транспорт ацетильных групп из митохондрий в цитозоль

В матриксе митохондрий Ацетил-КоА взаимодействует с ок-

салоацетатом ( см.схему) с образованием цитрата - обычная

реакция цикла Кребса, катализируемая 1цитратсинтазой0. Цитрат

переносится из матрикса митохондрий в цитозоль с помощью спе-

циальной транспортной системы.В цитозоле цитрат приучастии

АТФ и HS-KoA расщепляется на_ .ацетил-КоА и оксалоацетат,реак-

ция катализируется 1АТФ-цитратлиазой0. Образовавшийся оксалоаце-

тат приучастии 1цитозольной малатдегидрогеназы0 восстанавлива-

ется в малат,причем доноромвосстановительныхэквивалентов

выступает НАДН+Н5+0.На следующем этапе малат при участии фер-

мента 1малатдегидрогеназы декарбоксилирующей0 превращается в пи-

руват с выделениемСО420 ,в ходе реакции идет восстановление

НАДФ5+0 в_ .НАДФН+Н5+0. Образовавшийся пируват поступает в матрикс

митохондрий, где подвергается карбоксилированию с регенерацией

оксалоацетата ( см. схеиу на сл. странице ).

Суммарное уравнение части этого процесса, протекающейв

цитозоле:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Цитрат + HS-KoA + НАДН+Н5+0 + НАДФ5+0 + АТФ ──────> │

│ ───>_ Ацетил-S-КоА. +_ НАДФН+Н.5+0+ НАД5+0+ пируват + СО420+ АДФ + Ф│

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

В результате процесса в цитозоле появляются, во-первых,

ацетильный остаток, используемый в дальнейшем в качестве плас-

тическо9г0о материаладля синтезавысшихжирных кислот,и,

во-вторых, образуется НАДФН+Н5+0, который служит донором восста-

новительных эквивалентов при этом биосинтезе.

Схема механизма переноса ацетильных групп в цитозоль:

2М А Т Р И К С М И Т О Х О Н Д Р И И

_CН.43_-0СО. S-KoA ───────┐

├───────> Цитрат4 ─────┐

Оксалоацетат ───────┘ 4 │

^ ┌───> АДФ+Ф 4 │

СО420──>│ │ 4 │

│ └ АТФ 4 │

Пируват 4 │

^ 4 │

2───────────────0┼2────────────────────────────────────4┼2─────────

Внутренняя│ митохондриальная4 0 мембрана4 │

2───────────────0┼2────────────────────────────────────4┼2─────────

│ 4 │

│ Цитрат<4─┘

│

Пируват 4 0 HS-KoA ──>4 0│4 АТФ-цитратлиаза

^АТФ4 0────────────┐ │

│ АДФ+Ф <─┘ ├────>_ СН.43_0-СО.4~0SKoA

│ 4Малатдегид-0 │

│4рогеназа0 │

CO420<──── │ 4декарбокси-0 Оксалоацетат<─┘

│ 4лирующая0 │ ┌─ НАДН+Н5+

_НАДФН+Н.5+0 <──┐│ │4 │ Цитозольная

││ │ │ 4малатдегидрогеназа

НАДФ5+0──┘ │ │ └──> НАД5+

└───────────── Малат <──┘

2ЦИТ ОЗО ЛЬ

2.5.2. Синтез пальмитино9во0й кислоты

Синтез ВЖК идет путем последовательного присоединенияк

строящейся молекуле жирнойкислотыдвухуглеродных остатков,

однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула

ацетил-КоА.Источником остальных двухуглеродных фрагментов выс-

тупает малонил-Коа. Малонил-КоА, в свою очередь, синтезируется

путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-КоА:

СН430-СО4~0S-KoA + CO420+ АТФ ───────────────> СООН-СН420-СО4~0S-КоА +

5Биотинзависимая

5ацетил-КоА-карбоксилаза

Промежуточные продукты синтеза4 0высщих жирных кислот в ци-

тозоле в свободном виде не появляются,а конечнымпродуктом

синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем 2фермент-

2ная система0,2обеспечивающаяэтот0 2синтез0получиланазвание

2пальмитоилсинтетазы0.

В 2клетках0 2микроорганизмов0 эта система состоит из6фер-

ментов и одного дополнительного белка,не обладающего фермен-

тативной активностью, но выполняющего роль акцептора ( или пе-

реносчика) строящейся молекулы жирной кислоты.Таким образом,

в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет со-

бой типичный 2метаболон0.

2Пальмитоилсинтетаза0 2клеток02животных0представляет собой

белок,состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и

субъединицы В.Обеполипептидные цепиимеютполидоменную

структуру, причемна каждом из доменов имеется свой функцио-

нальный центр, способный катализировать ту или иную промежу-

точную реакциюбиосинтеза высших жирных кислот; кроме того,

один из доменов имеет центрсвязывания синтезируемойжирной

кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет со-

бой типичный 2полифункциональный0 2фермент0.

Функциональная организация полипептидныхцепей пальмито-

илсинтетазы представлена на схеме:

┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐

│ 1 │────│ 2 │────│ 3 │─────│ 4 │────│ 5 │────│ 6 │────│ 7 │

└───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘

│ │

Цис-SH Фосфо-

HS-фосфо- пантетеин-SH

пантетеин HS-Цис

│ │

┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐

│ 7 │────│ 6 │────│ 5 │─────│ 4 │─────│ 3 │────│ 2 │────│ 1 │

└───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘

Каждый из обозначенных цифрами доменов выполняет туили

иную функцию:

1 - катализ кетоацилсинтетазной реакции

2 - катализ трансацилазной реакции

3 - катализ еноилредуктазной реакции

4 - катализ дегидратазной реакции

5 - катализ кетоацилредуктазной реакции

6 - связывание синтезируемой жирной кислоты

7 - катализ отщепления пальмитиновой кислоты отпальмито-

илсинтетазы

Каждая полипептиднаяцепьимеет два участка связывания

ацильных остатков. В одном из них ( домен 6 ) имеется остаток

фосфопантетеина, соединенный с радикалом серинаполипептидной

цепи:

2│

СН430 2│

│4 2│

HS-СН420-СН420-NH-СО-СН420-СН420-NH-СО-СНОН-С-СН420-О-РО-О-СН420- Серин

│ 4│0 4 2│

СН430 ОН 2│

2│

Функциональной группой фосфопантетеина, к которой присое-

диняется синтезируемая жирная кислота, является его SH-группа.

В другом участке полипептидной цепи ( домен 1)также имеется

SH-группа цистеина,принимающаянепосредственноеучастие в

процессе биосинтеза. Поскольку для проявления синтетазной ак-

тивности необходимоучастиеобеих сульфгидририльных групп,

сближенных между собой, пальмитоилсинтетазный комплекс активен

только в виде димера.

На первом этапе этого процесса при участии домена 2, обла-

дающего трансацилазной активностью,на пальмитоилсинтетазу

последовательно переноросятся остатки ацетила и малонила,при-

чем малонид переносится на SH-группу фосфопантетеина, а остаток

ацетила на Sh-группу цистеинового остатка:

СН430-СО S-KoA4 0 ─┐┌─ H2S0 2─┐

││ 2├─ПС

HS-KoA 4 0 <──┘│ H2S0 2─┘

│

└─> CH430-CO-2S─┐

2├ПС

CООН-СН420-СО-S-КоА─┐┌──────H2S─┘

││

HS-KoA<──┘│

│ CH430-CO-2S─┐

│ 2│0─2ПС

└>COOH-CH420-CO-2S─┘

На следующем этапе при участии домена, обладающего кетоа-

цилсинтетазной активностью (домен 1),остаток ацетила перено-

сится с сульфгидрильной группы цистеина на второй атом углеро-

да малонильного остатка, связанного с сульфгидрильной группой

фосфопантетеина, с образованием 3-кетоацила; одновременно идет

отщепление карбоксильнойгруппымалонильного остатка в виде

СО420:

СН430-СО-2S─┐

2├─ПС

СООН-СН420-СО-2S─┘

│

├──> CO42

│

└─> Н2S─┐

2├─ПС

СН430-СО-СН420-СО-2S─┘

Затем в ходе трех последовательно идущих реакции происхо-

дитвосстановление карбонильной группы у третьего атома угле-

рода ацильного остатка до группировки "─СН420─"2 :

Н2S─┐

2├─ПС

СН430-СО-СН420-СО-2S─┘

НАДФН+Н5+0 ──┐ │Домен 5, обладающий 3-кетоацилредуктазной

│ │ активностью

НАДФ5+0<─┘ │

└─> Н2S─┐

2├─ПС

СН430-СНОН-СН420-СО-2S─┘

│Домен 4, обладающий дегидратазной актив-

Н420О <───│ ностью

│

└─> Н2S─┐

2├─ПС

СН430-СН=СН-СО-2S─┘

НАДФН+Н5+0 ──┐ │Домен 3, обладающий еноилредуктазной ак-

│ │ тивностью

НАДФ5+0<─┘ │

└─> Н2S─┐

2├─ПС

СН430-СН420-СН420-СО-2S─┘

Итогом описанныхпревращенийявляется образование бути-

рил-КоА, имеющего в своем составе 4 атома углерода инасыщен-

ный углеводородный радикал.На этом заканчивается первый цикл

синтеза высшей жирной кислоты.

Началом второго цикла служит присоединение следующего ос-

татка малонила к HS-группе пальмитоилсинтетазы:

СН430-СН420-СН420-СО2S─┐

2├─ПС

Н2S─┘

CООН-СН420-СО-S-КоА─┐│

││Домен 2

HS-КоА <─┘│

└─> СН430-СН420-СН420-СО-2S─┐

2├─ПС

СООН-СН420-СО-2S─┘

Затем идетреакция конденсации с переносом остатка синте-

зируемой жирной кислоты на второйатом углеродамалонильного

остатка с выделением СО420:

СН430-СН420-СН420-СО-2S─┐

2├─ПС

СООН-СН420-СО-2S─┘

│

СО420<─── │Домен 1

│

└─> Н2S─┐

2├─ПС

СН430-СН420-СН420-СО-СН420-СО-2S─┘

Далее реакции цикла повторяются9 0 и образуется шестиугле-

родный насыщенный ацильный остаток, связанный с пальмитоилсин-

тетазой.

Циклы синтеза продожаются до тех пор, пока на пальмитоил-

синтетазе не образуется остаток пальмитиновойкислоты. После

этого при участиидомена 7, обладающего тиоэстеразной актив-

ностью, идет гидролиз тиоэфирной связи и свободная пальмитино-

вая кислота покидает пальмитоилсинтетазу.

Суммарное уравнение реакции синтеза пальмитиновой кислоты:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│СН430-СО-S-КоА + 7 СООН-СН420-СО-S-КоА + 14 НАДФН+Н5+40────>│

│───> СН430-(СН420)4140-СООН + 14 НАДФ5+0 + 6Н420О + 8НS-КоА + 7СО420 │

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

Из приведенного суммарного уравнения следует, что в син-

тезе пальмитиновой кислоты используется толькоодна молекула

ацетил-КоА и 74 0молекул малонил-КоА. Интересно,что при декар-

боксилировании малонил-КоАв 3-кетоацилсинтетазной реакции

всегда выделяется в виде СО42 0тот атом углерода малонила, кото-

рый был включен в него из СО420 при карбоксилировании ацетил-КоА,

чтобыло однозначно доказановэкспериментах сисполь-

зованием 5140СО420.

Для синтеза пальмитиновой кислоты необходимы восстанови-

тельные эквиваленты в виде НАДФН+Н5+0. Половину необходимого ко-

личества НАДФН+Н5+0 клетка нарабатывает при транспортеацетиль-

ныхостатков из митохондрий в цитозоль,источником остальной

части восстановительных эквивалентов являетсяпентозный цикл

окисления углеводов.

По-видимому, на димерноймолекуле пальмитоилсинтетазы

может синтезироваться сразу две молекулы пальмитиновой кислоты.

Работа этого полифункционального фермента обеспечивает высокую

эффективность процесса и устраняет конкуренцию с другими мета-

болическими процессами в клетке за промежуточные продукты син-

теза. Активность пальмитоилсинтетазы угнета9ю0тся по аллостери-

ческому механизму избыточными концентрациями свободной пальми-

тиновой кислоты в клетке.

2.5.3. Синтез других высших жирных кислот

Из пальмитиновой кислоты в клетках могут синтезироваться

другие высшие жирные кислоты. Насыщенные высшие жирные кислоты

синтезируются путем последовательного удлинненияуглеводород-

ного радикала надвауглеродных атома в ферментных системах

клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы.Источником двухугле-

родных фрагментов присинтезедругих высших жирных кислот в

цитозоле служит малонил-КоА, тогда как в митохондриальных сис-

темах удлиннения ацильного радикала используется ацетил-КоА.

Мононенасыщенные или моноеновыевысшиежирные кислоты

синтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот стем же

числом атомов углерода. Двойная связь образуется в первую оче-

редь между 9 и 10 атомами "C" углеродной цепи при участии мик-

росомальной десатуразной системы.Принцип ее работы представ-

лен на схеме:

СН430-(СН420)4n0-СН420-СН420-(СН420)4n0-СО-S-КоА

│ ┌─── НАДН+Н5+0 + О42

│ │ 4Монооксигеназа

4│0 └─> НАД5+0 + Н420О

СН430-(СН420)4n0-СН420-СНОН-(СН420)4n0-СО-S-KoA

│

4├──0───> Н420О4 0 4Дегидратаза

4│

СН430-(СН420)4n0-СН=СН-(СН420)4n0-СО-S-KoA

Дополнительные двойные связи в молекулу ненасыщенной жир-

ной кислотыв клетках животных могут вводиться только в учас-

ток углеродной цепи между карбоксильной группой и уже имеющей-

ся двойной связью. Поэтому животные не способны синтезировать

такие полиеновые высшие жирные кислоты,как линолевая или ли-

ноленовая. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клет-

ках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях

недостаточного поступлениялиноленовой кислоты с пищей арахи-

доновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.

2О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 3

3.1. Обмен триглицеридов в тканях

2Триглицериды0 2синтезируются0в клетках различных органов и

тканей 2в качестве резервных питательных веществ0, однако их син-

тезс наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в

клетках жировой ткани. Для синтезанеобходимывысшие жирные

кислоты и глицерол. Высшие жирные кислоты или поступают в клет-

ки из плазмы крови, или же синтезируются в них из ацетил-КоА.

Глицеролможет поступать в клетки из плазмы крови, однако ос-

новным источником глицерола для синтеза триглицеридов ифосфо-

липидовв клетках служит фосфодигидроксиацетон - промежуточный

продукт расщепления глюкозы.

Высшие жирные кислоты участвуют в биосинтезе триглицери-

дов в виде своих активированных производных - ацил-КоА.Необ-

ходимый для синтеза 3-фосфоглицерол образуется или путемвос-

становления фосфодигидроксиацетона( реакциякатализируется

1глицеральдегид0-3-1фосфатдегидрогеназой0 за счетобратимостиее

действия ),или за счет фосфорилирования свободного глицерола

(реакция катализируется АТФ-зависимой 1глицеролкиназой0).

Схема метаболического пути биосинтеза триглицеридов

НАДН+Н5+0 НАД5+0 АДФ

СН420-OH4 0^4 0СН420-ОН ^ АТФ СН420-ОН

│ └───────┘ │ └──────┘ │

С=О 2──────────────0>СН-ОН <2────────────0 СН-ОН

│ 5Глицеральде-0│ 5Глицерол- 0│

СН420-О-РО430Н420 5гид-3-фос0- СН420-О-РО430Н4205киназа0 СН420-ОН

5фатдегидро-0 2│

5геназа 0 2│

R-CO-S-KoA ─┐ 2│0 5Ацилтрансфераза

│2│

HS-KoA <──┘ 2│

2│

( Продолжение схемы на сл. стр. )

- 2 -

Продолжение схемы синтеза триглицеридов

2│0 СН420-О-СО-R

2└─0> │

СН-ОН

│

СН420-О-РО430Н42

2│

2│0 ┌─ R-CO-S-KoA

5Ацилтрансфераза0 2│0 │

2│0 └──> HS-KoA

СН420-О-CO-R 2│

│ <2─┘

СН-О-CO-R

│

СН420-О-РО430Н42

Фосфатидная кислота

2│

Н420О ───5┐0 2│0 5Фосфатаза фосфатидной

5│0 2│0 5 кислоты

Н430РО440<5────┘0 2│

2│0 СН420-О-CO-R

2└─0> │

СН-О-CO-R

│

СН420-ОН

Диглицерид

2│

2│0 ┌─ R-CO-S-KoA

5Ацилтрансфераза0 2│0 │

2│0 └──> HS-KoA

СН420-О-CO-R 2│

│ <2─┘

СН-О-CO-R

│

СН420-О-СО-R

Триглицерид

- 3 -

После образования3-фосфоглицерола за счет двух последо-

вательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота.

От нее гидролитическимпутемотщепляется остаток фосфорной

кислоты с образованием диглицерида, а затемс помощью еще од-

ной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина.

Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном в пе-

риод абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внут-

реннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет моби-

лизация резервных триглицеридов.Онирасщепляются в клетках

под действием ферментов 1липаз0.

При распадетриглицеридовв липоцитах жировой ткани по

последним данным работают три различных фермента по схеме:

2Триацилглицерин

Н420О ────1─╧┐2│

Жирная кислота<─┘2│0 1Триацилглицероллипаза

2│0 (гормончувствительная)

2└────>0 2Диглицерид

Н420О ────╧─┐2│

Жирная кислота<─┘2│0 1Диацилглицероллипаза

2│

2Моноглицерид <───────┘

Н420О ────╧─>2│

2Глицерол0<2──┤0 1Моноацилглицероллипаза

2│

2└──>0 2Жирная кислота

Наименьшей активностью среди трех ферментов, участвующих

в расщеплении триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза,

поэтому активностью именноэтогофермента определяется ско-

рость гидролиза триглицеридов вцелом. Триацилглицероллипаза

является регуляторным ферментом, активность которого изменяет-

ся под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адрена-

лин, глюкагон и др.

- 4 -

3.2. Обмен фосфолипидов в тканях

2Все0 необходимые организму 2глицерофосфолипиды0 2могут синте0-

2зироваться0 в его клетках,причем в клетках могут функциониро-

вать несколько альтернативных метаболическихпутей биосинтеза

глицерофосфолипидов.

При наличии в клетках свободных аминоспиртов может функ-

ционировать тотже самый путь биосинтеза этаноламинфосфатидов

или холинфосфатидов, что и при их ресинтезе в стенке кишечни-

ка. Поскольку мыегоранее уже рассматривали,представлена

лишь краткая схема этого метаболического пути:

2 HS-KoA

2R-CO-S-KoA ^

└───────┘ +H420O

3-Фосфо- ───────────> Фосфатидная ─────────> Диглицерид ───┐

глицерол кислота -H430PO440 │

│

АДФ Ф-Ф │

АТФ ^ ЦТФ ^ │

└────┘ Фосфорили- └────┘ │

Амино- ──────────>рованный ──────────> ЦДФ-аминоспирт ─┤

спирт аминоспипрт │

│

ЦМФ20<───┐ │

├─────────┘

2Глицерофосфолипид0<───┘

Альтернативнымвариантомсинтезаможетбытьпутьсинтеза

с промежуточным образованием активированной формы фосфатидной

кислоты. Сама фосфатидная кислота образуется уже известным нам

путем, а далее она взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ)

с образованием активного фосфатидата. Этот вариант синтеза ра-

ботает в клетках в тех случаях, когда в них нет свободных ами-

носпиртов. Серин же являетсязаменимой аминокислотой и может

синтезироваться из 3-фосфоглицерата - промежуточного продукта

расщепления глюкозы. Разумеется, синтез серина будет возмож-

ным лишь при одновременном наличии в клетке источника аминного

азота.

- 5 -

Схема альтернативного пути синтеза

Ф-Ф

СН420-О-CO-R ЦТФ 2^0 СН420-О-CO-R

│ └─────┘ │

СН-О-CO-R 2─────────0> СН-О-CO-R

│ │

СН420-О-РО430Н420 СН420 - О -2 Ц Д Ф

Фосфатидная кислота Активированная

фосфатидная кислота

2Серин0 ──┐2│0 2│0┌── 2Инозитол

│2│0 2│0│

ЦМФ <───┘2│0 2│0└───> ЦМФ

2│ │

2Фосфатидилсерин0 2<──┘ └──>0 2Инозитолфосфатид

Синтезированный такимобразом фосфатидилсерин может быть

преобразован в клетке в фосфатидилэтаноламин и, далее, в фосфа-

тидилхолин:

СН420-О-CO-R СН420-О-CO-R СН420-О-CO-R

│ -СО420 │ +4 03(-СН430) │

СН-О-CO-R 2──────0> СН-О-CO-R 2────────0> СН-О-CO-R

│ │ │

СН420-О-РО420Н4 0 СН420-О-РО420Н4 0 СН420-О-РО420Н

│ │ │

O O O CH43

│ │ │ /

СН420-СНNН420-COOH CH420-CH420NH420 CH420-CH420-N5+0-CH43

Фосфатидилсерин Фосфатидил- Фосфатидил-

этаноламин холин CH43

Рассматриваемый вариант синтеза играет важную роль в ме-

таболизме клеток еще и потому,что с его помощьювклетках

синтезируются инозитолфосфатиды,которые, как мы узнаем нес-

колько позднее, играют существенную роль в механизмедействия

ряда гормонов.

Кроме ранеерассмотренныхпутей фосфатидилсерин может

быть синтезирован в клетке в ходе обменной реакции:

- 6 -

СН420-О-CO-R СН420-О-CO-R

│ NH420 │

СН-О-CO-R│ СН-О-CO-R

│ 2+0 НО-CH420-CН-СООН │

СН420-О-РО420Н Серин СН420-О-РО420Н

│ ────────────────────> │

O - НО-СН420-СН420-NH420 O NH42

│ Этаноламин │ │

CH420-CH420NH420 CH420-CH-COOH

Фосфатидилэтаноламин Фосфатидилсерин

Расщепление глицерофосфолипидов в клетках идет при учас-

тии ферментов фосфолипаз. 1Фосфолипаза А420 катализирует гидролиз

сложноэфирной связи междуацильнымостатком и вторым атомом

углерода глицерола. Образовавшийся лизофосфолипид может либо

подвергаться реацилированию с образованием новой молекулы гли-

церофосфолипида, либо при участии фермента 1лизофосфолипазы0 те-

ряет второй ацильный остаток, превращаясь таким образом в гли-

церолфосфорильное производное.Последнее в свою очередь может

расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и аминоспирта.

Схема процесса:

СН420-О-CO-R

│ Фосфатидилхолин

┌───> СН-О-CO-R

H420O<─┐│ │

││ СН420-О-РО420Н-О-холин

││ 2│

││ Н420О ───┐2│

4Транс-0 ││ │2│0 4Фосфолипаза0 ╧А42

4ацилаза0││ R-COOH<─┘2│

││ 2│

││ СН420-О-CO-R2 │

R-CO-SKoA─┘│ │2 <─┘

└─────СН-ОН Лизофосфатидилхолин

│

СН420-О-РО420Н-О-холин

2│

( Продолжение схемы на сл. стр. )

- 7 -

Продолжение схемы синтеза триглицеридов

2│

Н420О ───┐2│

│2│4 Лизофосфолипаза

R-COOH<─┘2│

2│

СН420-ОН2 │

│2 <──┘

СН-ОH Глицеролфосфохолин

│

СН420-О-РО420Н-О-холин

2│

Н420О───┐2│

│2│0 4Глицеролфосфохолин-

Холин <─┘2│0 4гидролаза

2│

2└─>0 СН420-ОН

│

СН-ОН

│

СН420-О-РО430Н42

Глицерол-3-фосфат

Возможен альтернативный путь расщепления глицерофосфоли-

пидов, в ходе которого вначале под действием 1фосфолипазы0 А410 от

фосфолипида отщепляется ацильныйостатокот "C410" глицерола,

затем под действием 1фосфолипазы0 А420 отщепляется второй ацильный

остаток ина заключительном этапе идет отщепление аминоспирта

с образованием свободного глицерол-3-фосфата.

3.3. Представление о путях синтеза и распада сфинголипидов

2Сфинголипиды0, подобно глицерофосфолипидам,неявляются

незаменимыми компонентами пищи и 2могут синтезироваться0 2из0 2дру0-

2гих соединений0.Для их синтеза нужен в первую очередь сфинго-

зин, который образуется в ходе нескольких последовательных ре-

акций из пальмитоил-КоАи серина;необходимы активированные

жирные кислоты в виде ацил-КоА-производных;необходимы также

- 8 -

или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфинго-

миелинов, или активированные мономеры углеводной природы в ви-

де их УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиози-

дов.

Принципиальная схема синтеза сфинголипидов:

2НАДФ5+

2НАДФН+Н5+0 ╧ ^ 0 R-CO-S-KoA

Пальмитоил-S-KoA─┐ ╧└───────┘0 │

├2──────0 2─ ─ ─ ─ ─0 > Сфингозин 2───┐0│

Серин ─┘ ╧-0CО42╧;0 ╧-0HS-KoA 2│0│

2│0└>HS-KoA

ЦМФ2│

2^0 ЦДФ-холин 2│

└───────────┘ 2│

Сфингомиелин <2──────────────────────┐0 2│

УДФ 2│0 2│

2^0 УДФ-моносахарид 2│0 2│

└────────────┘ 2│0 2│

Цереброзид <2───────────────────────┼─────0 Церамид <2─┘

(УДФ)4n0 2│

2^0 (УДФ-моносахарид)4n0 2│

└────────────┘ 2│

Ганглиозид <2──────────────────────┘

Присинтезеганглиозидовактивированнойформой сиаловойкис-

лоты является ее ЦДФ-производное.

Расщепление сфинголипидовв клетках происходит в лизосо-

мах при участии имеющихся в этих органеллахразличных кислых

лизосомальных гидролаз. Углеводные компоненты гликосфинголипи-

дов расщепляются при участии различных лизосомальныхгликози-

даз. Сфингомиелин расщепляется на церамид и фосфорилхолин при

участии 1сфингомиелиназы0. Образовавшийся же при деградации раз-

личных сфинголипидов церамид гидролизуется при участии 1церами0-

1дазы0 на сфингозин и высшую жирную кислоту. Продукты деградации

поступают из лизосом в цитозоль,где они могут использоваться

в биосинтезах или расщепляться до конечных продуктов.

- 9 -

3.4. Обмен холестерола

Суточная потребность человекавхолестероле составляет

около 1г,причем вся потребность в этом соединении может быть

удовлетворена за счет его эндогенного синтеза.В то же время

экзогенный, т.е. пищевой, холестерол также эффективно усваива-

ется организмом.У здорового человека поступление холестерола

с пищейиего эндогенный синтез хорошо сбалансированы.Так,

поступление 2-3 г холестерола с пищей почти полностью тормозит

эндогенный синтез; вместес тем его полное отсутствие в пище

приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться

около 1 г холестерола. Основным органом, в котором идет синтез

холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до

80% эндогенного холестерола,от 10% до 15% холестерола синте-

зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ-

ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен,

хотя ферментные системы, обеспечивающие синтез этого соедине-

ния, присутствуют вклетках большинства органов и тканей.В

условиях обычного пищевого рациона во внутреннююсреду орга-

низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, а500 -

700 мг холестерола организм получает за счетего эндогенного

синтеза.

Общее содержание холестерола в организме составляет около

140 г.Основная масса этого соединения включена в состав кле-

точных мембран. Однако около 10 г холестерола постоянно нахо-

дитсяв плазме крови,входя в состав ее липопротеидов.Кон-

центрация холестерола в плазме крови составляет 3,5-6,8мМ/л.

причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле-

ны в ней в виде стероидо╧в 0- сложных эфиров холестерола ивыс-

ших жирных кислот, преимущественно линолевой и олеиновой. Из-

быток холестерола в клетках такжезапасается ввидеэфиров

олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный

холестерол.

Холестерол используетсяворганизме для синтеза желчных

кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже

из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовой радиации

образуется витамин Д.Избыток холестерола выводится из орга╧низ0-

ма╧ с 0 желчью; по-видимому, часть избыточного холестерола может

- 10 -

поступать в просвет кишечника непосредственно изего стенки.

Таким образом,холестериновый гомеостаз в организме есть ре-

зультат динамического равновесия,во-первых,процессов его

поступленияворганизм и эндогенного синтеза и, во-вторых,

процессов использования холестерола для нужд клеток и еговы-

ведения из организма.

Холестерол синтезируетсявклетках из двухуглеродных

группировок ацетил-КоА. 2Процесс0 2синтеза холестерола0 включает в

себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций имо-

жет быть разбит на 250 2этапов0:

а) образование из ацетил-КоА мевалоновой кислоты;

б) образованиеиз мевалоновой кислотой активированных пя-

тиуглеродных группировок - изопентенилпирофосфата и диметилал-

лилпирофосфата ( активных изопреноидных группировок );

в) конденсация изопреноидныхгруппировокс образованием

сквалена;

г) циклизация сквалена в ланостерин;

д) преобразование ланостерина в холестерол.

Последовательность реакций 2первого0 2этапа0 представленана

схеме:

HS-KoA

СН430-СО4~0S-KoA ^

└────────┘

СН430-СО4~0S-KoA 2─────────────0>CH430-CO-CH420-CO4~0S-KoA 2────0>

5Ацетил-КоА-0 Ацетоацетил-КоА

5ацетилтрансфераза

HS-KoA

СН430-СО4~0S-KoA ^ CH43

└────────┘ │

2──────────────────────────0> COOH-CH420-C-CH420-CO4~0S-KoA 2────0>

5ГМГ-КоА-синтетаза │

7b0-Гидрокси,7b0-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)

( Продолжение схемы на сл. стр. )

- 11 -

Продолжение схемы синтеза холестерола

2 НАДФ HS-KoA

2 НАДФН+Н ^ ^ CH43

└─────────┘ ────┘ │

2────5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─5 2─────>0 COOH-CH420-C-CH420-CН420ОН

5ГМГ-КоА-редуктаза0 │

Мевалоноваякислота

На 2втором0 2этапе0 мевалоноваякислота врезультатеряда

последовательных превращений,включающих всебя три реакции

фосфорилирования и декарбоксилирование,преобразуется визо-

пентенилпирофосфат (ИППФ), а последний может изомеризоваться в

диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ):

3 АДФ

CH430 3 АТФ ^ CH43

│└─ ─ ─┘ │

COOH-CH420-C-CH420-CН420ОН ─ ─ ─ ─ ─> CH420=C-CH420-CН420-О-P420O460H430 <─┐

│ - CО420 Изопентенилпирофосфат │

OH │

Мевалоноваякислота CH430 │

│ │

CH430-C=CH-CН420-О-P420O460H430 <─┘

Диметилаллилпирофосфат

На 2третьем0 2этапе0 из активных изопреноидных единиц ИППФ и

ДМАПФ путем последовательной конденсацииобразуется сквален,

имеющий в своей структуре 30 атомов "C":

ИППФ ─────┐

5"C" │ Геранил-

├───> пирофосфат ────┐

│ 10"C" │ Фарнезил-

ДМАПФ─────┘ ├───> пирофосфат ─┐

5"C" ИППФ │ 15"C" │

5"C"──────┘ ├─> Cквален

Фарнезил- │ 30"C"

пирофосфат ─┘

15"C"

- 12 -

На 2четвертом0 2этапе0 идет циклизация сквалена в соединение

стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато-

мов углерода и на заключительном 2пятом этапе0 ланостерин, теряя

три атома углерода, превращается в холестерол-циклический

ненасыщенный спирт с 27 атомами "C" и стерановым ядром:

СН430 СН43

│ │

Н430С_ СН4 0- СН420- СН420- СН420- СН

/│/ │

Н430С 4│0 4│__0│ СН43

/4│0/ /

│││ Холестерол

/ / /

НО

Следует отметить,что некоторыепромежуточные продукты

этого метаболического пути используются для синтеза других со-

единений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клеткахдля

синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхатель-

ной цепи митохондрий, или долихола,принимающегоучастие в

синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.

2Ключевая0 2роль в регуляции синтеза холестерола0вклетках

2принадлежит0 ферменту 2ГМГ-КоА-редуктазе0. При повышении содержа-

ния холестерола в клетке, вне зависимости от того, синтезиро-

ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит

снижение ГМГ-КоА-редуктазной активности в клетке. Установлено,

что вданном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола

на активность фермента, в основе ингибирующего эффекта лежат

другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов

этих механизмов.

Во-первых, известно,чтоГМГ-КоА-редуктазавстроена в

мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо-

лестеролавэтих мембранахможет привести к конформационным

изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа-

ции фермента, понижающему его активность.

Во-вторых, установлено,чтонакопление холестерола в

клетке приводитк увеличению содержания в ней гидроксипроиз-

- 13 -

водных холестерола, последние в комплексе с белком-переносчи-

ком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, отвест-

венного за синтез ГМГ-КоА-редуктазы.Угнетениетранскрипции

гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо-

жению синтеза холестерола.

В третьих, предполагают, что активность ГМГ-КоА-редуктазы

может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирова-

ния фермента при участии цАМФ-зависимой пртеинкиназыи фосфо-

протеинфосфатазы, однако в последнем случаеречь идетнео

внутриклеточной регуляции синтеза холестерола,а об изменение

активности фермента в ответ навнешний регуляторныйсигнал,

например в ответ на появление в окружающей среде того или ино-

го гормона.

Еще одним участком регуляции является превращение сквале-

на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость

этого превращения, но механизм регуляторного эффекта пока еще

не выяснен.

3.5. Липидтранспортная система плазмы крови

3.5.1. Общая характеристика липидтранспортной системы

Липиды практически нерастворимы в воде,всвязи счем

возникают проблема с их транспортом в организме.Мы уже час-

тично касались этой проблемы,когда обсуждали транспорт липи-

дов, поступающих изкишечника во внутреннюю среду организма,

или жирных кислот из липоцитов в клетки других органов итка-

ней. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально.

Прежде всего следует знать основные показатели содержания

липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого челове-

ка в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной табли-

цезначенияпредставляют собой усредненныеданные; в разли-

чных руководствах по биохимии крови значения этих показателей

несколько варьируют, но обычно не выходят из указанных границ.

- 14 -

Содержание липидов в плазме крови

┌──────────────────────────────────┬──────────────────┐

│ Показатель │ Концентрация │

├──────────────────────────────────┼──────────────────┤

│ Общие липиды │3,0 - 8,5 г/л │

│ Свободные высшие жирные кислоты │0,68-0,88 мМ/л│

│ Общий холестерол │3,5 - 6,8 мМ/л│

│ Триглицериды │0,6 - 2,3 мМ/л│

│ Общие фосфолипиды │2,0 - 4,7 мМ/л│

└──────────────────────────────────┴──────────────────┘

2Все липиды,02присутствующие в крови0, 2входят в состав сме0-

2шанных надмолекулярных0 2белково0-2липидных02комплексов0. Высшие

жирные кислоты связаны с альбуминами плазмы крови,прочие ли-

пиды входят в состав липопротеидов плазмы крови.Любой липо-

протеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболоч-

ки, образованной молекулами апо-белков,фосфолипидов, сфинго-

липидов и свободного холестерола,и гидрофобного ядра, в сос-

тав которого входят триацилглицерины иэфиры холестерола,а

также молекулы некоторыхдругихлипидов типа витамина Д или

витамина Е2.

. Общее содержание липидов в ряду ХМ ──> ЛПОНП ──> ЛПНП ──>

──> ЛПВП постепенно снижается,тогда как содержание белковв

том жерядупостепенно нарастает.Постепенно в том же ряду

возрастает содержание фосфолипидов, а содержание триглицеридов

- понижается. Наконец, содержание холестерола вряду ХМ ───>

ЛПОНП ───> ЛПНП увеличивается,но затем при переходекЛПВП

оно снижается.

В зависимости от состава липопротеидных частиц они

различаются по ряду свойств:плавучей плотности, электрофоре-

тической подвижности и др.,что используетсяпри разделении

липопротеидов плазмы крови на ряд классов.

- 15 -

Характеристика липопротеидов различных классов,их содер2-

жание в плазме крови представлены в нижеследующей таблице:

┌────────────┬───────────────────────────────────────────────┐

│ │ Название класса липопротеидов │

│ ├──────────┬───────────┬───────────┬────────────┤

│ Показатели │Хиломик-│Липопроте- │Липопроте- │Липопроте-│

│ │ роны │иды очень│иды низкой │иды высокой │

│ │ │низкой пло-│плотности│ плотности│

│ │ │тности │ ││

├────────────┼──────────┼───────────┼───────────┼────────────┤

│Условное │ ХМ │ ЛПОНП │ ЛПНП │ ЛПВП │

│обозначение │ │ │ ││

│ │ │ │ ││

│Содержание │ < 1,0 г/л│1,3-2,0 г/л│3,0-4,5 г/л│2,9-4,0 г/л │

│Плавучая │< 0,95г/мл│ 0,96 - │ 1,006 - │1.063 - │

│плотность │ │-1,006 г/мл│-1,063 г/мл│- 1,21 г/мл │

│Диаметр │1000-100нм│ 100-30 нм │ 25 - 15 нм│7 - 14 нм │

│ Состав,%: │ │ │ ││

│Белки │2 (1-2) │8 (6-10)│25 (18-25) │ 50 (35-59) │

│Триглицериды│ 83(85-89)│ 55 (45-65)│ 8 ( 4-11) │5 ( 2-7 ) │

│Холестерол │7 (3-7) │ 19 (16-30)│50 (31-58) │ 20 (18-25) │

│Фосфолипиды │8 (3-6) │ 18 (15-21)│22 (18-24) │ 25 (26-33) │

└────────────┴──────────┴───────────┴───────────┴────────────┘

(Цифры, приведенные в скобках, взяты из монографии:

Холодова Ю.Д.,Чаяло П.П. Липопротеины крови. Киев, 1990)

В кровикроме описанных липопротеидных комплексов могут

присутствовать и другие липопротеидные частицы. Так у здоровых

людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракциюлипопро-

теидов промежуточной плотности ( ЛППП ). Они являются переход-

ными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как посоставу, такипо

некоторым свойствам, например, по величине плавучей плотности.

Фракция липопротеинов высокой плотностисостоит из двухпод-

фракций: ЛПВП420 и ЛПВП430. Эти подфракции различаются между собой

по содержанию в них холестерола: в ЛПВП420 его содержится в сред-

нем около 23%, тогда как в ЛПВП430 - только 17%. При патологичес-

- 16 -

ких состояниях в крови могут появляться и другие типы липопро-

теидных частиц, например 7b0-ЛПОНП, ЛПа и др.

Белки, содержащиеся влипопротеидах,получили название

апо-белков или апо-протеинов.Известно несколько семейств или

классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пре-

делах каждого семейства имеется несколько индивидуальных бел-

ков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам

семейства апо-А относятсябелкиапо-А-I, апо-А-IIит.д.

Апо-белки различных семействвходят всоставлипопротеидов

различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде ми-

норных компонентов. Главными апо-белками являются:

- для ХМ- белки апо-В4480,

- для ЛПОНП - белки апо-В41000 и апо-С,

- для ЛПНП- белки апо-В41000,

- для ЛПВП- белки апо-А.

В тоже время в любой из липопротеидных частиц присутс-

твуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов.Так

белки семейства апо-Е присутствуют в ЛПОНП,в ЛПНП и в ЛПВП.

Липопротеидные частицы в процессеих циркуляциивкровяном

русле могут обмениваться своими апопротеинами.

Апо-белки, входящие всоставлипопротеидов,во-первых,

участвуют в структурнойорганизациилипопротеидныхчастиц;

во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов (по-види-

мому, белками-модуляторами), участвующих в обмене липидов липо-

протеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-II-

активатор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -ак-

тиваторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы;в третьих, белки

апо-В иапо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных час-

тиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в

четвертых, эти белки могут участвовать в переносе молекул ли-

пидов между отдельными липопротеидными частицами или между ли-

попротеидами и мембранами клеток,в частности, имеются сведе-

ния об участии белка апо-Д в подобного рода транспортехолес-

терола.

3.5.2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП

2Основная0 2масса0липопротеидов очень низкой плотности или

2ЛПОНП0 образуется в печени и участвует в транспортесинтезиро-

- 17 -

ванных в гепатоцитахлипидов к клеткам различных органов или

тканей, т.е. 2участвует0 2в транспорте0 2эндогенных липидов0. Неболь-

шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали,образуется в кишечнике,

принимая участие в транспорте экзогенных липидов.

Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо-

протеина В41000 на рибосомах,параллельно в гладком эндоплазма-

тическом ретикуме идетсинтезлипидных компонентовЛПОНП:

триглицеридов, фосфолипидов и холестерола.Комплексы, состоя-

щие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие

собой так называемыенасцентныеЛПОНП, поступают в аппарат

Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию,а затем пу-

тем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло.В русле

крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е,

источником которых, вероятноявляютсялипопротеиды других

классов, уже циркулирующие в крови.В результатеобогащения

апо-белками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.

Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка-

пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют-

ся током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия

1липопротеидлипазы0 происходитгидролиз триглицеридовЛПОНП с

образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро-

лиза поступают в клетки органов и тканей,хотя часть их может

уносится током крови в другие органы.Потеряв в ходе воздейс-

твия наних липопротеидлипазы большую часть своих триглицери-

дов 2ЛПОНП0 2превращаются0 2в0 липопротеиды промежуточной плотности

(2ЛППП0).

Примерно 50%образовавшихся ЛППП захватываются печенью с

помощью имеющихся в гепатоцитах В,Е-рецепторов.Эти рецепторы

способны избирательно связать липопротеидные частицы, в соста-

ве которых имеются апопротеины В или апопротеины Е.К ним, в

частности, относятся иЛППП.После рецепторного захвата

ЛППП-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты,где и рас-

щепляются. Вторая часть 2ЛППП02превращается02в0русле кровив

2ЛПНП0, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь

меченых по апо-В ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива-

лась вначале в ЛППП, а затем в ЛПНП.Механизм преобразования

ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен.Наиболее вероятным явля-

- 18 -

ется предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус-

ле крови воздействию еще одного фермента - 1печеночной0 1тригли0-

1церидлипазы0 ( гепарин-освобождаемая липаза печени ), под дейс-

твием которой продолжается гидролиз триглицеридов сснижением

их содержания влипопротеиднойчастице вконечном итоге в

среднем до 8%.В результате ЛППП превращаются в ЛПНП.В ходе

преобразования ЛППП в ЛПНП происходят такжеизменения в апо-

протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол-

ностью теряют апо-С и апо-Е, которые, по-видимому, переносятся

на липопротеидные частицы других классов.

При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к

которым была "пришита" меченая " 5140С " сахароза.Эти исследо-

вания показали, что2клетки0 практически 2всех органов0 2способны

2поглощать ЛПНП0,причем с наибольшей активностью этотпроцесс

идет в печени - примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци-

тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение

суток покидают русло крови.

При утилизации ЛПНП в клеткахпериферическихорганов и

тканей на первомэтапеЛПНП проникают из кровяного русла в

межклеточное пространство или путем активногопереноса через

клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем

ЛПНП взаимодействуют с 2рецепторами0 2ЛПНП0 ( В-рецепторы ) на по-

верхности клеток разного типа.Образующийся комплекс поглоща-

ется клетками и поступает в лизосомы,где ипроисходитего

полное разрушение, а продуктырасщепления ЛПНПиспользуются

клетками.

ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос-

новном холестеролом ( 50% массы ЛПНП ) и в какой-то мере фос-

фолипидами ( 22% массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь-

зуются клетками для построения или обновлениясвоих мембран.

Холестерол, поступающий в составе ЛПНП,также используется в

клетках для построения мембран.Избыточный холестерол подвер-

гается этерификацииприучастии фермента 1ацил0-1КоА0-1холесте0-

1рол ацилтрансферазы0 (1АХАХ0) и резервируется в клетке в виде ва-

куолей,содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро-

ла.Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а

продукты их расщепления: аминокислоты, глицерол и высшие жир-

ные кислоты утилизируются клетками.

- 19 -

Избыток холестеролав мембранах клеток нарушает их микро-

вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт-

ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на

клетки токсический эффект. 2Клетки0 периферических тканей 2распо0-

2лагают0 несколькими2механизмами,02предотвращающими02избыточное

2накопление холестерола0 в ихмембранах. Во-первых,при избы-

точном поступлении холестерола в клетку за счет рецептор-опос-

редованного захвата ЛПНП, количество В-рецепторов на поверх-

ности клетки уменьшается. Во-вторых,излишнее накопление хо-

лестерола в мембранах тормозит работусобственного механизма

синтеза холестерола в клеткепутем угнетенияактивности

ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи-

рует работу АХАТ,переводя тем самым молекулы свободного хо-

лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клетке в

составе специальных вакуолей.

В печени ситуация несколькоиная,так какхолестерол,

поступающий в гепатоцитывместе с ЛПНП,может или использо-

ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц,или может

превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в

желчь и выводиться вместе с ней в кишечник.Следует отметить,

что впоследнее время появилось представление о двух раздель-

ных пулах холестерола в гепатоцитах.Один пул формируетсяза

счет егосинтеза и используется для образования липопротеидов

различных классов. Другой пул формируется в основном за счет

холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП,

ЛПНП и ЛПВП;этот холестеролилииспользуется длясинтеза

желчных кислот, илисекретируетсяв желчь.Насколькоэто

представление справедливо - покажет время.

В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП ─> ЛППП ─>

ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени,

в клетки периферических органов и тканей,что и иллюстрирует

следующая далее схема:

- 20 -

Схема функционирования системы ЛПОНП ──>ЛППП ──> ЛПНП

2Р У С Л О К Р О В И

┌─ Апо-С┌ из дру-┐

──────────────────────────┐ │ │ гих ЛП │

2П Е Ч Е Н Ь0 │ ├─ Апо-Е└ ┘

3│ │

Апо-В ──┐Насцентные│ Насцентные<─┘ Зрелые

Липиды├─>ЛПОНП 2──────0> ЛПОНП 2──────────0> ЛПОНП

(ХС,ТГ,─┘ │ 2│

ФЛ) │ 3Липопротеидлипаза

┌─┘ 2│0 Жирные

В,Е-ре-│ <2──────────┐ 3 0 3 2│0─> кислоты─┐

цептор └─┐ 2│0 2│0 и гли - │

│2│0 2│0 церол │

Рецептор ЛПНП │2│0 2│0 │

┌─────┐ │ 2└───0ЛППП2<─┘0 2 0 │

─────┘2 0 2^0 2 0└─────────────┘ 2 │ 0│

2│ │0 │

2│0 3Печеночная тригли-0 20 │

2│0 3церидлипаза0 2 0│

2│0 2│0 2 0Жирные│

2│0 2│0─────> кислоты─┤

2│0 2│0 и гли - │

2└──────────────┬─────────────0 ЛПНП 2<──┘ 0 церол│

2│ 0│

2│0 │

2│ 0│

┌─────────────┐2│0┌────────────────────┐ │

│ ┌───┘2│ 0│ │ │

│ │ <2────┘0│ │ │

│ └─────────┘ │ <────────────┘

│ Рецептор ЛПНП │

│ 2КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ0 │

└────────────────────────────────────────┘

- 21 -

3.5.3. Метаболизм ЛПВП

Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку-

лирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их

образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за

счет их образования из ремнантных хиломикронов.

При образованииЛПВПв печени вначале из липидов и апо-

белков, главным из которых являетсяапо-А, формируютсянас-

центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя

и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е,апо-С и

фермент лецитин:холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).

ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном

монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образова-

нием эфира холестерола. Эфиры холестеролаявляются полностью

гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш-

него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части-

постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий

в кровоток.

Представление обиологической роли ЛПВП еще не устоялось

и является предметомб дискуссии.Наиболее популярнойточкой

зрения является следующая:ЛПВП являются липопротеидными час-

тицами, осуществляющимизахватизбыточного холестеролаиз

мембранклеток периферических тканей и транспортирующими этот

холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холес-

терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек-

ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос-

тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку

кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов

и ЛПОНП,или же может секретироваться в просвет кишечника. В

любом случае функционирование ЛПВП будет способствоватьвыве-

дению излишнего холестерола из организма.

Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к

холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ.ЛХАТ катализирует

- 22 -

реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав

амфифильной оболочки липопротеида,в его эфир, который будучи

полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд-

ро, освобождая такимобразом место в оболочке для связывания

новой молекулы холестерола,источником которой и служат мемб-

раны клеток,с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос-

тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу-

ществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холес-

терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо-

гащение ЛПВП холестеролом.Подтверждениемреальности этого

процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП420 и

ЛПВП430 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП43

холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП420- около 23%. В таком

случае ЛПВП43 0поступают в кровь из печени или из кишечника, зах-

ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП420 , а

ЛПВП420 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог-

лощения ЛПВП печенью лежитрецепторопосредованныйих захват

гепатоцитами с помощьюимеющихся на мембранах клеток В,Е-ре-

цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е.

Возможен другойвариантпоступления холестерола с ЛПВП в

гепатоциты: на поверхностигепатоцитовимеется специальный

фермент гепарин-освобождаемаялипаза ( ГОЛП ).Этот фермент

катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при ихконтакте с

поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на-

ружном монослое ЛПВП нарушается баланс междуколичеством хо-

лестерола и фосфолипидов,которыйвосстанавливается за счет

перехода части холестерола,ставшего избыточным, с ЛПВП в ге-

патоцит.

Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ-

ность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами слипо-

протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную

роль в этом обмене играет белок апо-Д,выступающий в качестве

переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны-

ми частицами.

- 23 -

Общая схема функционирования ЛПВП:

3───────────────────0┐3 0 2РУСЛОКРОВИ0 ┌────────────────┐

2ПЕЧЕНЬ0 │ апо-С │2КЛЕТКИ_0 .2ПЕРИФЕРИ_0-.│

│ │ │ 2ЧЕСКИХ_0 .2ТКАНЕЙ0│

Апо-белки (апо-А,─┐│ │ └──ХС мембран ───┘

апо-Е,апо-С) ├2─────0> ЛПВП430 2───────────────────┐│

Липиды (ХС, ─┘│ 2^0 3 0 2││

ФЛ и Тг ) │ 2│0 2││

│ 2│0 ┌─────2 0──3─0──┐2 │ │

│ 2│0 │3 ЛХАТ │2<──┴──┘

│2 0┌────4─0┐2 0│2Л П В П4 20│

ХС <┼──┤ЛПВП420│ └───────────┘

ФЛ <┼──┤3ГОПТ0 │ 2│

│ └─────┘ 2│

│ 2^0 2│

В,Е-ре-┌─┘ 2│0 2│

цептор │2<──────┴───┬─────────┘

└─┐ v

│ Клетки кишечника

──────────────────┘

В целом липопротеиды кровиобразуютединую липидтранс-

портную систему крови,ответственную за перенос липидов раз-

личных классов как эндогенного,так и экзогенного происхожде-

ния. Липопротеиды отдельныхклассов могут обмениваться между

собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на-

рушения обмена одногоиз классов липопротеидов обычно сопро-

вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.

2О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 4

4.1. Интеграция метаболических путей обмена липидов

Ранее нами были рассмотрены отдельные метаболическиепути,

обеспечивающие синтез ирасщеплениемолекул липидов различных

классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют другс

другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метабо-

лического пути на другой в соответствии спотребностями клеток.

Кроме того,в любой живой системе обмен липидов связан с обменом

соединений других классов,например,обменом углеводов или амино-

кислот. Эти взаимосвязи можно проследить,воспользовавшись общей

схемой обмена липидов:

┌─────── Пищевые липиды ───────┐

│ │ │

┌─────│───> Высшие жирные кислоты <──│────────┐

Структурные│ │ │ Резервные

липиды │ │ │ липиды

2^ ^ 0│2 0│2 ^ ^

│ └─────┼───────── Ацил-КоА ───────────┼────────┘ │

Глицерол │ │ 2^0 │ │

Аминоспирты <──┘ │ │ └───> Глицерол

2^0 │ │ 2^

├─────────────────> Ацетил-КоА <────────────────────┤

│ ││4│0│ │

Глюкоза ││4│0│Ацетоновые Глюкоза

Аминокислоты СО420 + Н420О<─┘│ 4│0└─> тела Аминокислоты

││

Стероиды <─────┘ └─────> Полипреноиды

Из схемыследует, чтопищевые липиды являются источниками

высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других

соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для

него структурных или резервных липидов.Свободные высшиежирные

кислоты, нарядус глицеролом и аминоспиртами образуются в орга-

низме также при расщеплении резервныхили структурныхлипидов.

- 2 -

Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез

из ацетила-КоА, который в свою очередь может быть промежуточным

продуктом обмена углеводов или аминокислот.Заметим, что жирные

кислоты в клетках используются в различныхметаболическихпутях

клетки только в их активированной форме - в виде ацил-КоА.

Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является аце-

тил-КоА, поскольку,во-первых, именно через это соединение осу-

ществляется окислительноерасщеплениевысших жирных кислот;

во-вторых, черезацетил-КоАатомы углерода жирных кислот могут

быть использованы для пластических целей - для синтеза холестеро-

ла или полипреноидов; в третьих,через ацетил-КоА в гепатоцитах

углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновыетела-

гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клет-

ки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-КоА осу-

ществляются метаболические превращения углеродных скелетов амино-

кислот и моносахаридов в жирные кислоты,используемые в дальней-

шем для синтеза более сложных липидных молекул.

Соединения другихклассов - аминокислоты и моносахариды - в

ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты,которые

могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших

жирных кислот,так и для образования другихмономерныхединиц,

необходимых для синтеза сложных липидов:глицерола, этаноламина,

холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается

тесно связанным с обменом соединений других классов,а метаболи-

ческие пути обмена липидов различных классов являются частьюоб-

щей метаболической сети, функционирующей в организме.

4.2. Регуляция обмена липидов на уровне организма

Липиды выполняют множество функцийворганизме, однойиз

важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов

и тканей энергией, т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энер-

гиичеловек получает за счет окислительного расщепления соедине-

ний липидной природы. Интенсивность и направленностьразличных

превращений липидов должны соответствовать потребности организма

в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными

становятсякак вопросы регуляцииобмена липидов на уровне орга-

низма, так и проблема координации функционирования метаболических

- 3 -

путейобменалипидов иметаболических путей обмена соединений

других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимойим

энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и ко-

ординирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма кизме-

няющимся условиям его существования.

Так, 2в постабсорбционном периоде0,когда поступление глюкозы

и экзогенных липидовиз кишечника во внутреннюю среду организма

прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет

расщепления резервных триглицеридов,основная масса которых сос-

редоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице-

ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые посту-

пают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных ор-

ганов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам

энергии.

Этотпроцесс 2мобилизациярезервныхтриглицеридов0 или ли-

полиз 2стимулируется0 рядом гормонов, к числу которых относятся 2ад0-

2реналин, норадреналин0, 2глюкагон0,7 b0-2липотропный0 2гормон гипофиза0,

2соматотропин0, 2АКТГ0,2МСГ0, 2кортизол0, 2тироксин0, 2тестостерон0. Многие

изэтих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной ли-

пазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протека-

ния большинствалиполитических процессов необходимо присутствие

кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы.Сами по

себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а дейс-

твуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.

Важнейшая рольв мобилизации резервных липидов в организме

человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ),ко-

торый выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатичес-

кой нервной системы. Вторым источником адреналина является мозго-

вое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жиро-

вую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещест-

ва надпочечниковиграет важную роль в мобилизации триглицеридов

жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса. Механизм

активациилиполиза при воздействии на липоциты адреналина предс-

тавлен на схеме:

- 4 -

2РУСЛО КРОВИ ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА

│ │

3│0 │

│ 3Аденилатциклаза

Адреналин └─┐ └┬┐

┌─┐ ┌─┐│───> ││┌───2 АТФ

│А│ ─────────> │А││───> │││

└─┘ └─┘│───> ││├─>Ф-Ф

┌─┘ ┌┴┘└───────> цАМФ ──────> Активация

Гормон-рецеп-│ протеин- ─┐

торный комплекс│ киназы │

│ │ │

│ │ Фосфорилирование │

│М │ и активация три-<─┘

│Е │ ацилглицероллипазы

│М │ │

│Б │ │

Нарастание │ Р │ │

выхода про- <────┼──А───┼───Ускорение липолиза <─┘

дуктов липо- │ Н │

лиза в кровь │ А │

Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной по-

верхности мембраны липоцитасобразованием гормон-рецепторного

комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с

помощью специального механизма происходит активация расположенной

на внутренней поверхности наружнойклеточной мембранылипоцита

аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ

(цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрациицАМФ активирует

фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилгли-

цероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной мо-

дификации фермента.Посколькускорость липолизалимитируется

активностью триацилглицероллипазы,активация фермента приводит к

ускорению гидролиза резервныхтриглицеридов и увеличению выхода

высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови.

Гормоны глюкагон,7b0-липотропин, меланоцитстимулирующий гор-

мон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая

концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме-

- 5 -

ханизмом активации липолиза под действием адреналина.Интересно,

что существуют видовые различия в эффективностифункционирования

этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным

стимулятором липолиза, тогда как липолитический эффект глюкагона

у человека крайне незначителен.

Соматотропный гормон не оказывает прямоговлиянияна ско-

рость расщепления триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин

увеличивает скорость синтеза аденилатциклазыза счетускорения

процесса транскрипции соответствующего гена.Увеличение содержа-

ния аденилатциклазы в липоцитах увеличивает эффект воздействия на

жировую тканьтакихгормонов как адреналин, 7b0-липотропини др.

Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и

кортизол, поскольку этот гормон увеличивает содержание в липоци-

тах другого фермента -гормон-чувствительнойлипазы. Кортизол

выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственно-

го за синтез этого фермента.Повышение же содержания триацилгли-

цероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выра-

женному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адрена-

лина.

Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен.

Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче

стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса наадени-

латциклазу, в результате чего при воздействии на липоциты гормо-

нов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в

этих клетках.

Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, явля-

ется инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-ви-

димому, за счет активации фосфодиэстеразы,переводящейцАМФв

обычную АМФ. Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к

инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфата-

зы, врезультате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувс-

твительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением ли-

полиза. Простагландины также снижают содержание цАМФ в липоцитах

с последующим торможением липолиза в клетках.

2В периодабсорбции 0в2 0клетках различных органов и тканей ак-

тивно 2идет липогенез0.Во внутреннюю среду организма из кишечника

поступают глюкоза и другие моносахариды, а также триацилглицерины

в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахариды, поступающие в липоциты или

- 6 -

в гепатоциты, используются в ходе липогенеза, являясь как источ-

никами ацетил-КоА для синтеза высших жирных кислот,так и источ-

никами фосфотриоз, необходимых для образования 3-фосфоглицерола.

Триглицериды ХМ или ЛПОНП после ихгидролиза липопротеидлипазой

также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, пос-

тупающих в клетки и в дальнейшем используемыми вкачестве субс-

тратов для липогенеза.

2Гормоном0, 2стимулирующим липогенез,0 2является инсулин0. Инсулин

ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорили-

рование, запуская тем самым процесс утилизации глюкозы в клетках.

Причем стимулируется как процесс аэробного окисленияглюкозы до

СО420 и Н420О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обес-

печивающего клетки восстановительными эквивалентами в виде

НАДФН+Н5+0.

Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса,

чтоприводитк увеличениюобразованияацетил-КоА - исходного

субстрата для синтеза высших жирных кислот.Инсулин повышает ак-

тивность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы,катализирующего прев-

ращение ацетил-КоА в малонил-КоА,также необходимого для синтеза

высших жирных кислот. Ускорение окислительного распада глюкозы в

клетке приводит также к увеличению в ней концентрациифосфотриоз

-3-фосфоглицериновогоальдегида и фосфодигидроксиацетона,ис-

пользуемых для образования 3-фосфоглицерола.Таким образом, воз-

действие инсулинана клетки приводит к наработке в них исходных

соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активи-

рует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент,катали-

зирующий перенос ацильного остатка сКоА на3-фосфоглицерол-

первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов.

Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, аце-

тил-КоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществля-

ется путем координированногопроцессаковалентной модификации

этих ферментов ( фосфорилирование - дефосфорилирование ).

В целом,воздействие инсулина на липоциты приводит, во-пер-

вых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в

них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энерге-

тических резервов в организме в виде триацилглицеринов.

- 7 -

4.3.Интеграция и регуляция обмена глюкозы

и высших жирных кислот на клеточном уровне

Известно, что в постабсорбционном состоянии основным энерге-

тическим "топливом" для клеток являютсявысшие жирныекислоты,

тогда какв период пищеварения,когда во внутреннюю среду орга-

низма поступают моносахариды и ресинтезированные в стенкекишеч-

ника триглицериды, основнымэнергетическимтопливом становится

глюкоза; более того, поступающая в клетки глюкоза превращается в

жирные кислоты. Последний процесс особенно характерен для гепато-

цитов и липоцитов.

При поступлении глюкозы в клетки она в цитозолеокисляется

до пирувата (см. следующую далее схему), последний проходит через

внутреннюю мембрану митохондрий и окисляется в матрикседоаце-

тил-КоА. Образовавшийся ацетил-КоАконденсируется с оксалоацета-

том (ЩУК) с образованием цитрата, а цитрат выходит из митохондрии

в цитозоль.

Поступивший в цитозоль цитрат,во-первых, служит источником

ацетил-КоА и восстановительных эквивалентовдлясинтезавысших

жирных кислот, а,во-вторых, активирует фермент ацетил-КоА-кар-

боксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-КоА, также не-

обходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при из-

бытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот.

Малонил-КоА в свою очередь угнетаетпереносвысших жирных

кислот из цитозоляв матрикс митохондрий,ингибируя активность

внешней ацетил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким обра-

зом окисление высших жирных кислот

В итоге при поступлении глюкозы в клетку угнетается окисле-

ние высших жирных кислот, стимулируется их синтез, а потребность

клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы,

чему способствует повышение концентрацииацетил-КоА и цитрата в

матриксе митохондрий. Увеличение концентрации жирныхкислотв

клетке наряду снарастаниемконцентрации в них триозофосфатав

создает условия для синтеза резервных триглециридов.В этот про-

цесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступаю-

щие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП.

- 8 -

2МАТРИКС╓ 2МИТОХОНДРИЙ

7b2-Окисление0 2┌──────────────────────0 Ацетил-КоА

2высших жирных0 2├0───────2 0 ЩУК 2^

2кислот0 2V0 2 0 2^0 2│0<─ СО42

2^0 2 Цитрат 0 │ 2Пируват

3│0 2 0 2│0 │2 ^

────3│0────────────────────────2│0──────────│───────────────2│0────────

В Н│У Т Р Е Н Н Я Я М Е2 0М2│0Б Р А Н А │ М И Т О Х О Н2│0Д Р И И

3│0 2 0 2V0 │ 2│

Ацил-карнитин 2Цитрат 0 ─ ─ │ ─ ─ ┐ Пируват

2^0 2│0 │2 ^

├─> КоА 2├0───────> ЩУК │ 2│

3Ацил-КоА:Кн-0 2V0 2 0 _Активация. 2│

3трансфераза0 <─┐ 2Ацетил0-2КоА< ────────┐0│ 2│

3│0 _Ингибирование.2 0 2│0 2│02│

Ацил-КоА<─┐│ СО420 ──>2│0 2│0│ 2│

+ │ 2V0 2│0 2┌─0 230-2ФГА

Карнитин│ │ 3Ацетил-Коа-карбок-0 <─2│0─ ┘ 2│0 2+

│3 силаза0 2│0 2├─0 2ФДА

│3 0│3 2│0 2│0 2│ ^

│ 2V │ V │

│└ ─ ─ ─ ─Малонил-КоА 2──────┤0 23-фосфо-│

│ 2│0 2глицерол│

└───────────────────────────┐ 2V0 2│0 2│

2┌────0 Высшие жирные2│0 2│

Тригли- <2───┤0 кислоты 2│0 2│

цериды 2└────────────────────┘0 2│

2Глюкоза

2Ц И Т О З О Л Ь

В постабсорбционном периоде,когда концентрацияглюкозыв

клетках снижается, поток цитрата из митохондрий в цитозоль умень-

шается,в результате в цитозолеуменьшаетсяконцентрация аце-

тил-КоАи инактивируется ацетил-КоА-карбоксилаза. Снижается со-

держание малонил-КоА, что приводит как к прекращению синтеза выс-

шихжирных кислот,так и к снятию ингибирования ацил-КоА:карни-

- 9 -

тин-ацилтрансферазы и восстановления транспорта жирныхкислотв

матрикс митохондрий, где они начинают окисляться. Таким образом,

в условиях недостатка глюкозы в клетках выключается синтез высших

жирныхкислот и включается их7 b0-окисление, которое и становится

основным источником свободной энергии в клетках.

4.4.Патология липидного обмена

2Нарушения липидногообмена 0выявляются у людей с самыми раз-

личными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на 2первичные

2и0 2вторичные0.При 2первичных0 или наследственных нарушениях липид-

ного обмена патологические состояния возникают как 2следствие гене0-

2тического дефекта0, сопровождающегося нарушением синтеза белковых

молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов.Это мо-

жет бытьнарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нару-

шение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза фер-

ментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена.

2Вторичные0 нарушения липидногообмена развиваютсяиликак

2следствие0 2имеющегося заболевания0,например, сахарный диабет, или

как 2следствие0 2воздействия0 2факторов0 2внешней0 среды,включая сюда и

нарушение поведенческих реакций.Примерами могут служить наруше-

ния обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродомили

ожирение при систематическом переедании.

4.1. Первичные нарушения обмена липидов

К наследственным заболеваниям,сопровождающимся нарушениями

обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная

гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд

других патологических состояний.

4.1.1. Наследственная гиперхиломикронемия

При наследственнойгиперхиломикронемииу больных нарушена

функция фермента 1липопротеидлипазы0 в результате или нарушения об-

разования самого фермента,илив результате 1 0нарушения синтеза

апопротеина С-II, являющегося активатором липопротеидлипазы.В

крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапли-

- 10 -

ваются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови

даже натощак повышено содержание триглицеридов. У таких больных

развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панк-

реатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные

опухоли из подкожной жировой ткани.

4.1.2.Семейная гиперхолестеринемия

При этом заболевании в организме нарушен синтез1рецепторов

1для ЛПНП0, в результате чего нарушена утилизация1 0этих липопротеи-

дов.В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестеро-

ла. Содержаниехолестерола в крови может в несколько раз превы-

шать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, уже

в юношеском возрасте, приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть

заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба ге-

на белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в

клетках имеется половинное количество рецепторов дляЛПНП, если

дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответс-

твующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они

обычно погибают от инфаркта миокарда.

4.1.3.Болезнь Нимана-Пика

При болезниНимана-Пика в клетках больного отсутствует фер-

мент лизосом - 1сфингомиелиназа0 или же его активностьзначительно

снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о

типичном варианте лизосомных болезней накопления.Поражаются се-

лезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна

задержка умственно и физического развития, нарушения функций раз-

личных органов. Последствия - ранняя смерть.

4.1.4.Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственно-

го нарушения обмена сфинголипидов.У больных, страдающих данным

заболеванием1,0 в лизосомах отсутствует фермент N-1ацетилгексозамини0-

1даза0, в результатечего нарушаетсярасщеплениемганглиозидов.

- 11 -

Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток моз-

га. Для таких больных также характерна задержка умственного и фи-

зического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет.Специфи-

ческим признаком этого заболевания является ранняя слепота.

Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьиру-

ет. Так,семейная гиперхолестеринемия встречается с средней час-

тотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300 000.

4.2.Вторичные нарушения обмена липидов

Из вторичных нарушений обмена липидов мы остановимся на жи-

ровой дистрофии печени, ожирении, желчно-каменной болезни иате-

росклерозе.

4.2.1. Жировая дистрофия печени

Сущность этого патологического процесса состоит в том, что2 в

2гепатоцитах0 2накапливаются0 2липиды0,причем 2преимущественно тригли0-

2цериды0. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до

50% от массы печени. Естественно,гепатоциты, переполненные три-

глицеридами1,0 в конце концов погибают и замещаются фиброзной соеди-

нительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций

органа. Ситуация может быть настолько тяжелой,что больные поги-

бают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких

суток - это так называя острая желтая дистрофия печени.

Жировая дистрофияпечени не является каким-либо специфичес-

ким процессом.Она развивается в ответ на острую или хроническую

интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения.Так. жи-

ровая дистрофия печени наблюдается при отравлениях1 0некоторыми хи-

мическими соединениями ( например,четыреххлористым углеродом ),

при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тя-

желом сахарном диабете, при туберкулезе и др.

По-видимому, в развитии жировой инфильтрации печениможет

быть задействовано несколько факторов.Во-первых, она может быть

результатом увеличения содержания свободных высших жирных кислот

в плазме крови, обусловленногоили чрезмерным уровнем мобилиза-

ции жиров из жировых депо, или усиленным гидролизом триглицеридов

ХМ и ЛПОНП внепеченочной лиопротеидлипазой. В результате возрас-

- 12 -

тает поглощение и эстерификация высших жирных кислот клетками пе-

чени. Образующихся в печениЛПОНП становитсянедостаточнодля

эвакуации синтезированных вгепатоцитах триглицеридов и они на-

капливаются в печени, вызывая еежировоеперерождение. Такова

причина развития жировой дистрофии печени,например, при тяжелом

сахарном диабете или при длительном потреблении пищи,содержащей

избыточное количество жира.

Во-вторых, жировая дистрофия печени можетбытьобусловлена

нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов,обеспечиваю-

щих в норме эвакуацию триглицеридов из печени.В своюочередь,

нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть выз-

вано: а) снижением синтеза апо-белков, необходимых для формирова-

ния липопротеидов; б)недостаточнымпоступлением или снижением

синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных

частиц, в) нарушениемформирования липопротеидов из апобелков и

фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции.

Жировая дистрофияпечени,наблюдающаяся при голодании,при

недостатке в пище незаменимых аминокислот,наконец, при алкого-

лизме, обусловлена нарушением синтеза апо-белков, необходимых для

формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов.

Механизмы синтеза апо-белков и фосфолипидов более чувствитель-

ны к воздействиютоксическихсоединений, нежели синтез высших

жирных кислот и триглицеридов,поэтому при воздействии ряда ток-

сических агентов ( четыреххлористый углерод,хлороформ, свинец,

мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепа-

тоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение пе-

чени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается про-

цесс гликозилирования липопротеидов в аппарате Гольджи и ингиби-

рует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови.

Жировое перерождениепечени может стимулироваться при акти-

вации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов,при недос-

татке некоторых витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота),

а также при недостатке в пище холина или метионина.

Нарушение синтезаапо-белков может быть по крайней мере об-

легчено дачей больному полноценного белкового питания,обеспечи-

вающего его организмвсеминеобходимыми для синтеза апо-белков

аминокислотами. Учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составля-

ет фосфатидилхолин, дачапострадавшему холина будет способство-

- 13 -

вать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же

эффекта можно добиться путем дополнительного поступления в орга-

низм больного аминокислоты метионина,служащего источникомме-

тильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то жевремя

дача больному лекарственныхпрепаратов, являющихсяакцепторами

метильных групп, таких как витамин В450 или препаратов гуанидинового

ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез

фосфатидилхолина. Соединениятипа холина или метионина получили

название липотропных веществ,а соединения типа никотиновой кис-

лоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ.

Определенный вкладв жировую инфильтрацию печени может вно-

сить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепато-

цитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот

через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдать-

ся при дефиците источника метильных групп для его синтеза,а им,

как известно, является S-аденозилметионин. Соответственно, дача

метионина будет способствовать увеличению содержания карнитина в

клетках и ускорять окисление высших жирных кислот в клетках.

4.2.2.Нарушение обмена липидов при ожирении

Избыточное накоплениелипидов в организме получило название

2ожирение0. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда 2масса тела

обследуемого 2превышаетоптимальнуюна 200%.Расчет оптимальной

массы тела можно произвести по простейшей формуле:

m = ( Рост в см - 100) кг

Многочисленные более сложные формулы для расчетане вносятсу-

щественных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не

превышают 3-5%.По данным американских страховых компаний опти-

мальная масса для человека , рост которого 170 см, составляет при

худощавом телосложении 68 кг,а при крепком - 73 кг. Подсчитано,

что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на

3 месяца.

Увеличение массытела при ожирении связано в основном с на-

коплением резервных триглицеридов в жировых депо.Ожирение может

быть первичным,обусловленнымалиментарно-конституциональными

факторами,или же вторичным,в последнемслучае оноявляется

- 14 -

следствием либо имеющейся патологии,например, следствием эндок-

ринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции ( при

переедании).

Различают 2два0 2типа ожирения0, гиперцеллюлярный и гипертрофи-

ческий. 2При гиперцеллюлярном02ожирении0 в организме 2увеличивается

2количество адипоцитов0:если в норме их число составляет величину

порядка 26х10590 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожире-

ния их число может быть больше в 2-3 раза.В таком случаедаже

при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая

масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип

ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ре-

бенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность разви-

тия этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожире-

ние есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре-

бенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, су-

ществующие в данной конкретной семье - склонностьк избыточному

употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).

2При гипертрофическом0 2ожирении0 количество адипоцитов в орга-

низме остается нормальным,но 2увеличивается0 2содержание триглице0-

2ридов0 2в0 каждом отдельном 2адипоците0. В норме в адипоците содержит-

ся до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрас-

тать в 2 - 3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожире-

нии увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглице-

ридов в результате превышения калорийности пищи надэнергозатра-

тами; безэтого превышения не реализуется никакая наследственная

предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном

количестве липоцитов ворганизмепотенциальная возможность для

развития ожирения значительно выше,так же как выше и общаяре-

зервная емкость жировых депо.При лечении больных с гиперцеллю-

лярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение

массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохра-

няется высокая степень предрасположенности к повторномунараста-

нию массы резервного жира.

2В метаболизме адипоцитов0 больных ожирением 2возникают0опре-

деленные 2изменения0; в частности установлено, что:

а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутрикле-

точную глюкозу;

- 15 -

б) в адипоцитах ускоряютсяпроцессысинтеза высшихжирных

кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;

в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических фер-

ментов, всвязи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена ре-

зервных триглицеридов;

г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что яв-

ляется следствием снижения числа рецепторов для инсулина нана-

ружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов;

д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующе-

му действию катехоламинов.

Для больных ожирением характерна 2гиперлипидемия0, особенно вы-

раженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержа-

ние ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и тригли-

церидов и холестерола, что 2способствует раннему0 2развитию атероск0-

2лероза0.

Для таких больных характерна гиперинсулинемия,что связано с

снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения

числа инсулиновых рецепторовна поверхности этих клеток.После

приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в ади-

поциты, в результатечего ее концентрация в крови повышена дли-

тельное время после приема пищи.В ответ на повышение концентра-

ции глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает

инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не даетэф-

фекта. В результате в крови одновременно повышена концентрация и

глюкозы, и инсулина, что создает "2благоприятные0" 2условия0 2для раз0-

2вития сахарного диабета0. Практически у всех больных с II и в осо-

бенности с III степенью ожирения регистрируетсянарушение толе-

рантности к глюкозе.

У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функ-

ций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормо-

зит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жи-

ра в жировых депо; у них наблюдаются также 2расстройства0 2водно-со0-

2левого обмена0 с нарушением функций почек и др.

2При проведении0 2профилактической работы0 среди населения мало

рекомендовать людям увеличение физическойнагрузки типа"нужно

больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит

к увеличению аппетита и потреблению избыточного количествапищи.

- 16 -

Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансиро-

ванности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому 2на0-

2селение нужно научить0хотя бы ориентировочно 2рассчитывать кало0-

2рийность рациона и величину0 2энергозатрат0. Без этого все разговоры

о профилактике распространенияожирения на популяционном уровне

останутся лишь благими пожеланиями.

2О Б М Е Н Л И П И Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 5

Патология обмена липидов ( продолжение )

5.1.Желчно-каменная болезнь

Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространен-

ное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно свя-

зано с появлением в желче-выводящихпутей твердыхконкрементов

или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения от-

тока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного

процесса в желче-выводящих путях.Обычно в желчных камнях основ-

ная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хими-

ческом анализе внихможет быть обнаружено множество различных

соединений. Если в составе камня более 70%его массы приходится

на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холесте-

риновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.

Избыток холестеролавыделяетсяиз организмав основном с

желчью. Холестерол плохо растворим вводе, всвязисчемон

в нормесодержится в желчи в составе мицелл,обеспечивающих его

растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и

фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ),именно они обес-

печивают растворимость холестерола в водной фазе желчи.Холесте-

рол, по-видимому, секретируетсягепатоцитамиуже в мицеллярной

форме, хотя, возможно,также формирование мицелл и впервичной

желчи.

Желчь из печени поступает в желчный пузырь, гдепроисходит

ее концентрирование за счет всасывания в стенку пузыря части во-

ды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по-

этому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концен-

трации холестерола по сравнению с концентрациейжелчных кислот.

Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл,то

создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной,устойчи-

вой в растворе формы,в жидкокристаллическую форму, которая в воде

неустойчива. При прогрессированииэтого процессавдальнейшим

происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что

и приводит к образованию холестериновых камней.

В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола

- 2 -

еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нару-

шении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это

связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь,

или жесснижением объема синтеза желчных кислот.Способность

желчи генерировать конкременты, в томчислеи преимущественно

холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от

слова litos - камень ).

Литогенность желчиможетбыть оценена с помощью различных

методов исследования. Прииспользованиибиохимических методов

исследования в желчи определяютсодержание холестерола, желчных

кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидил-

холина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко-

эффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холесте-

рола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэф-

фициента больше 10. Если полученное значение коэффициента менее

10, желчь считается литогенной.

Более точно литогенность желчиможноопределить, учитывая

содержание в ней не только холатов и холестерола,но и лецитина.

Одним из методов такой оценки является графический способ анализа

результатов исследования с использованием треугольной системы ко-

ординат ( так называемый "треугольник Myant").

Химические методы исследования занимают сравнительномного

времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решитьсрочно,

например, во время операции, то можно воспользоваться методом по-

ляризационной микроскопии.С помощью поляризационной микроскопии

можно решить, находитсялихолестерол в данной желчи только в

составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицел-

лярной формойв желчи холестерол присутствует также в жидкокрис-

таллической ( неустойчивой ) форме, или втвердокристалличесской

форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-камен-

ной болезни является хирургический.Это или тяжелая операция по

удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных

камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и дру-

гой метод - постепенное растворение камней с помощьюдлительного

приема хенодезоксихолевой кислоты,от содержания которой в желчи

в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола.Ус-

тановлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в

- 3 -

течении года может привести к растворениюхолестериновогокамня

размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты це-

лесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие

на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндоген-

ного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синте-

за холестерола приводиткуменьшению его концентрации в желчи,

что ведет к уменьшению ее литогенности.

5.2.Атеросклероз

Наиболее распространеннымнарушением липидного обмена явля-

ется атеросклероз. Это патологическое состояние связано с наруше-

ниями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий,вы-

зываемыми избыточным накоплениемв ниххолестерола. Прояв-

лениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями:ишеми-

ческая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокарда),ин-

сульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклеро-

за можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х го-

дов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов

и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в боль-

шинстве случаев причиной инфаркта было атеросклеротическое пора-

жение сосудов. Механизм развитияатеросклеротических процессов в

сосудах еще полностью не выяснен.Не исключено, что атеросклероз

может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, од-

нако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного

обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии.

Атеросклеротические измененияв стенке сосудов начинаются с

образования липидных пятен или полосок на внутреннейповерхности

аорты иликрупных артерий.Они имеют желтоватую окраску и могут

быть обнаружены даже у детей.Но эти изменения могут регрессиро-

вать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови.

Если же процесс прогрессирует,то идет инфильтрация иотложение

липопротеидов, преимущественноЛПОНП иЛПНП в интиме артерий с

последующим увеличением количества волокнистыхструктур межкле-

точного матрикса ипролиферацией клеточных элементов.В интиме

возрастает количество макрофагов, которые начинаютусиленно пог-

лощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку со-

судов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их ли-

- 4 -

зосомы и там утилизируются.Но в макрофагах нет ферментных меха-

низмов, способных расщеплять холестерол.Избыточный холестерол в

клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти

вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов,прида-

вая цитозолю клетокячеистыйвид- формируются так называемые

"пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является ха-

рактерным признаком развивающегося атеросклероза.Аналогичный

процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, ко-

торые приразвитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму ар-

терий, хотя с этим положением согласны не все исследователи.

Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в

межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный матери-

ал. Вокругнего происходит образование соединительнотканной фиб-

розной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавше-

го в ткань.Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка -

характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосу-

дов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику,

бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того,

изменяется моторика атеросклеротическиизмененных сосудов - они

приобретают тенденцию к спазмам,что также приводит кнарушению

кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их мес-

те образуется рубец, деформирующий сосуд. В участках сосудистого

русла снарушенной гемодинамикой создаются условия для образова-

ния тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.

Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса иг-

рают роль нарушения эндотелиального слояв крупныхсосудах,в

особенности ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию

потока жидкости,а в месте с ним и потока липопротеидов,через

стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении

или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в част-

ности холестериновогообменаотводится ведущая роль в развитии

атеросклероза.

В первуюочередь развитию атеросклероза способствует гипер-

холестеринемия.Так, по данным американских ученых у людейс со-

держанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишеми-

ческая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развива-

ется в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме

ниже 5,2 мМ/л ( <200 мг/дл ), а частота инфарктов миокарда удваи-

- 5 -

вается при повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл

свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холесте-

рола в плазме крови в популяции на 15%смертность от ишемической

болезни сердца уменьшается на 30-40%.

В этойсвязи возникает вопрос - какую концентрацию холесте-

рола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верх-

ней границей нормыпринятосчитать величину до 6,50 мМ/л (250

мг/дл). По данным американского Национального институтаздоровья

желательно, чтобы концентрацияхолестерола в плазме крови у лиц

до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл),а у лиц старше30

лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл).

Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагопри-

ятными последствиями сопровождаетсяигипертриглицеридемия,в

особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.

В результате многочисленных исследований, проведенных в пос-

ледние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность меха-

низма развития патологическогопроцессапри атеросклерозе,в

частности, более детально оценить рольнарушений обменатранс-

портных липопротеидов плазмы крови,играющих важную роль в пере-

носе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и ра-

зличными органами и тканями с другой.

Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в пече-

ни, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах.

Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в

кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является ки-

шечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный

холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике.

ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть

ЛППП и ЛПНП с помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются пече-

нью, а содержащийсяв них холестерол поступает в катаболический

пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецеп-

торного захвата поглощаетсяклеткамипериферическихорганов и

тканей и используется в них главным образом дляпостроения кле-

точных мембран( в ряде желез внутренней секреции холестерол ис-

пользуется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холесте-

рол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и отклады-

вается в виде вакуолей в цитозоле.

- 6 -

В печенис использованиемхолестерола анаболического пула

образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло,

где книмприсоединяются ЛПВП,синтезированные в кишечнике,а

также образовавшиеся в русле крови из ремнантовхиломикрон. Эти

ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них

холестерол с последующим переводом его вэфирносвязаннуюформу,

накапливаемую в гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом

ЛПВП с помощью В,Е-рецепторовгепатоцитов поглощаютсяклетками

печени иих холестерол также включаются в катаболический пул хо-

лестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся

в них холестеролом поглощается клетками кишечника и вдальнейшем

или используется для образования новых липопротеидных частиц, или

секретируется в просвет кишечника.

Холестерол катаболическогопулаиспользуется в гепатоцитах

для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоци-

тами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кисло-

тами в кишечник.

В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транс-

портируемый из печени или кишечника в клетки периферическихор-

ганов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП,и холесте-

рол, транспортируемый ЛПВПизклеток периферических органов и

тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в

мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в

клетках стенок сосудов,будетопределяться сбалансированностью

этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола

ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над содержаниемхолестерола в ЛПВП будет свиде-

тельствовать о том, что в клетках периферических тканей накаплива-

ется холестероли возникает угроза развития атеросклеротического

процесса. Академиком А.Н.Климовым был предложен специальный пока-

затель - холестериновый коэффициент атерогенности,характеризую-

щий соотношение этих потоков.Этот коэффициент рассчитывается по

формуле:

Общий ХС плазмы-ХС ЛПВП

Х.К.А.= ───────────────────────────,

ХС ЛПВП

в которой числитель представляет собой не что иное,как содержа-

ние холестерола ( ХС ) в ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП.Значение этого коэффи-

- 7 -

циента в норме не должно превышать 3,0-3,5.Если же его значение

выше 3,5, человеку угрожает развитие атеросклероза.

Общая схематранспорта холестерола в организме

2ГЕПАТОЦИТЫ0 │2 0│ │ │2КЛЕТКИ ОРГА-

2(ПЕЧЕНЬ) 0│2 0│2 РУСЛО КРОВИ 0│2 0│2НОВ и ТКАНЕЙ

│2 0│ │ │

Анаболиче- │2 0│ │ │

ский пул ──┐ ХС │2 0│ ХС ХС ХС └─┤В-реце-

ХС,ТГ,ФЛ и ├2─0>ЛПОНП2─────0>ЛПОНП2──0>ЛППП2──0>ЛПНП2───0>ЛПНП│пторный 2─┐

апобелков─┬┘ │2 0│2│0 2│0 ┌─┤захват 2│

│ ┌──────┴─┘2│0 2│0 │М│ 2│

││В,Е-рецеп-2 0 2│0 2│0 │е│ 2V

┌───┼──│торный за-2<──────────┴──────┘0 │м│ Расщепление

│ │ │ хват┌─┐ 2 0 │б│ ЛПНП вли-

│ │ └──────┤2 0│(ХС-17%) │р│зосомах

│ └─────────┼2 0┼─> ЛПВП430 ───────┐2 0 │а│2 │

│ │2 0│ │ 2 0 │н│ 2V

│ │2 0│ │ 2 0Избыточ-│а│ ХС

│ │2 0│ │ 2 0ный мем-│ │ 2│

│ │2 0│ │<────────│2ХС0│2 0 <2───┴──┐

│ В,Е-рецепто- (ХС-23%) │ бранный2 0│2мембран0 2│

├────── рный захват<──────ЛПВП420<─┘ 2 0ХС │ │ 2V

│ │2 0│ 2 0 │ │ Избыток

V │2 0│ │ │в виде ЭХС

Катаболический │2 0│ │ │в вакуоли

пул ХС │2 0│

│ │2 0│

V │2 0│

Превращение в жел- │2 0│ Примечание к схеме: часть ЛПОНП и ЛПВП об-

чные кислоты и вы- │2 0│ разуется в кишечнике; часть ЛПВП может по-

ведение с желчью │ │ глощаться клетками кишечника и выводится в

│ │ его просвет

Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие.

Существенное значение для развития атеросклеротического процесса

имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содер-

- 8 -

жания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне

общего холестерола в плазме крови,но при низком содержаниихо-

лестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть су-

щественно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для

мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ),для женщин -

щин - 1,30 - 1,55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП

в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л ( 35 мг/дл ),риск развития

сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.

Способность ЛПВПакцептировать холестерол из мембран клеток

периферических тканей в значительной мере зависит отсоотношения

содержания в наружномслое липопротеидных частиц фосфолипидов и

холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 -1,4.

Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептиру-

ющей способности ЛПВП по отношению к мембранномухолестеролу. В

таком случаедаже при нормальном содержанииЛПВП в плазме крови

и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возника-

ет риск развития атеросклероза.

Пристальное внимание ученых было обращено также на механизм

захвата липопротеидовклетками периферических органов и тканей.

Установлено,что в наружных мембранахрядаклеток имеютсяне

только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют

регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецеп-

торы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически моди-

фицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно бо-

гаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому,обусловлено

функциональной ролью этого типа клеток -удалять извнутренней

среды организма чужеродные или поврежденные структуры.В мембра-

нах макрофагов имеются рецепторыдля связываниялипопротеидных

частиц, структура которых изменена за счет перекисного окисления

липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с глико-

заминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так назы-

ваемых "ацетилированных " ЛПНП и др.

Естественно, чтопри гиперлипидемиях продолжительность цир-

куляции липопротеидных частиц в руслекрови увеличивается,тем

самым увеличивается возможность их химической модификации, напри-

мер, за счет перекисного окисления липидов или образования иммун-

ных комплексов. В результате увеличивается и их захват макрофага-

ми с увеличением в клетках содержания холестерола, что приводит к

- 9 -

превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания

липопротеидов в плазме крови приводит также к увеличению ихпро-

никновения в межклеточное вещество стенок сосудов,где они взаи-

модействуют с гликозаминогликанами,что сопровождается модифика-

циейиххимической структуры с последующим усилением их захвата

макрофагами.

Углубление наших представлений о патогенетических механизмах

развития атеросклероза позволяют вырабатыватьболее оптимальную

стратегию профилактики и лечения атеросклероза.В отношении кор-

рекции липидного обмена припрофилактикеатеросклероза усилия

должны быть направлены в первую очередь на предотвращение разви-

тия гиперлипидемии и гиперхолестеринемии ина повышениеуровня

ЛПВП в плазме крови.

В этом плане оптимальным рационом должен считатьсярацион,

содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1

куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна

содержать больше растительных продуктов,так как известно,что

клетчатка задерживает всасывание холестерола.В пище должно быть

больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислота-

ми, поскольку последние способствуют снижению содержания холесте-

рола вкрови.Количество твердых жиров животного происхождения,

равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы,должно быть

снижено, так какэтикомпоненты пищи способствуют развитию ги-

пертриглицеридемии и гиперхолестеринемии.Известнотакже, что

жирные кислотыс разветвленной углеродной цепью, содержащиеся в

теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благопри-

ятный эффект, тормозя развитие атеросклероза.

Важное место в профилактике развития атеросклероза принадле-

жит повышению физической активности человека. Мышечная нагрузка

способствует уменьшению содержания липидов вплазме крови,она

способствует повышению содержанияЛПВП в крови,тем самым спо-

собствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток пе-

риферических тканей.

Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения

должна быть направленанауменьшение поступления холестерола в

организм, на уменьшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+ЛППП+

ЛПНП, наповышение содержания в крови ЛПВП и на увеличение выве-

дения холестерола из организма.

- 10 -

Снижение поступления холестерола в организм извне может быть

достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего мень-

ше холестерола ибольше клетчатки.С этой целью могут быть ис-

пользованы лекарственные препараты типа ситостерола,тормозящего

всасывание холестерола в кишечнике.В тяжелых случаях может быть

использована операция илео-цекального шунтирования,в результате

которой снижается всасываниекак экзогенного холестерола, таки

холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью,значитель-

ная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию.

Дача препаратов,содержащих ионообменные смолы,способные

связывать желчные кислоты,приводит к увеличению потери желчных

кислот с калом, что активирует их синтез в печени,способствуя

тем самым превращению больших количеств холестерола в эти соеди-

нения и уменьшению его общего содержания в организме (препараты

типа холестирамин, колестипол, неомицин ). Операция илео-цекаль-

ного шунтирования также приводит к увеличениювыведения желчных

кислот с каловыми массами.

Снижениесодержания холестерола в плазме кровиможет быть

достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез хо-

лестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастати-

на или правастатина ).Эти препараты,кроме того,стимулируют

синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашлиширокое применение

при лечении семейной гиперхолестеринемии.

При лечениеатеросклерозаиспользуются такжепроизводные

фиброевой кислоты типаклофибрата или фенофибрата.Их действие

основано на торможение синтеза триглицеридов вгепатоцитах, что

приводит к уменьшению образованияв печени ЛПОНП и уменьшению

поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь.

При сильновыраженнойгиперхолестеринемиивозможно также

проведение искусственного освобождение плазмы кровибольного от

ЛПНП. Для этогоспомощью плазмоферезаполучают плазму крови

больного, затем с помощью аффинной хроматографииее очищаютот

ЛПНП ипотом переливают ее обратно больному.Еще одним перспек-

тивным направлением считается разработка методов введения искусс-

твенных ЛПВП в кровь больному с тем,чтобы увеличить вынос холес-

терола из клеток периферических тканей,в том числе и изклеток

стенок сосудов, в печень.

- 11 -

5.3. Дислипопротеидемии

Нарушения липидногообменав организме могут быть выявлены

путем определения различныхпоказателейсодержания липидовв

плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк-

лонения показателей липидного состава плазмы крови получилиназ-

вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас-

сифицированы следующим образом:

I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А-

содержащих липопротеидов:

1. Гипер-7a0-липопротеидемия.

2. Гипо-7a0-липопротеидемия.

3. Ан-7a0-липопротеидемия.

II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обменаапо-В-

содержащих липопротеидов:

1. Гипер-7b0-липопротеидемия.

2. Гипо-7b0-липопротеидемия.

3. Ан-7b0-липопротеидемия.

Среди всехуказанныхвариантов дислипопротеидемий наиболее

распространены гипер-7b0-липопротеидемии, среди которых выделяют 5

основных вариантов или типов.

Тип I.Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким со-

держанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержа-

ние триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен илив

пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение ак-

тивности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недоста-

ток апо-С-II, являющегосяактиватором этого фермента.Последс-

твия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.

Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:

IIа. С повышением содержания ЛПНП.

IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП.

Для первого подтипа характерно повышенное содержание в кровихо-

лестерола, а длявторого- повышенное содержание холестерола и

триглицеридов. Причина возникновения - генетическиобусловленное

отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов.Последс-

твия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны так-

же ксантомы- доброкачественные опухоли с повышенным содержанием

липидов.

- 12 -

Тип III.Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накаплива-

ются7 b0-ЛПОНП.В них больше холестерола,чем в обычных ЛПОНП, но

меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превра-

щение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглице-

ридов. По-видимому, причинойразвитияэтого состояния является

нарушение синтеза апо-протеинов Е,что сопровождается нарушением

захвата7 b0-ЛПОНПс помощью В,Е-рецепторов.Последствия: высокая

степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом.Отсюда

высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных ха-

рактерны плоские ксантомы в складках ладоней.

Тип IV.Гиперпре-7b0-липопротеидемия. В крови повышено содер-

жание ЛПОНП.При этом состоянии в плазме крови повышено содержа-

ние триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пре-

делах нормы. Причины развитияэтогопатологическогосостояния

окончательно не выяснены. Последствия:атеросклероз развивается

медленно в пожилом возрасте,что проявляется развитием ИБС и по-

ражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожи-

рением.

Тип V.Гиперхиломикронемия и гиперпре-7b0-липопротеидемия. В

крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено

содержание триглицеридов и холестерола.Нарушен катаболизм ХМ и

ЛПОНП, причина нарушения не выяснена.Последствия: гепатосплено-

мегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного

атеросклерозане наблюдается.