Иммунология. Общие принципы и понятия. Иммунитет, его виды, стимуляторы, индукторы, цитотоксичность, апоптоз, киллинг, адгезия, интегрины, селектины, миграция, хоминг и многое другое


Примечание	Очень хорошие, полные, объемные лекции. Обилие новых материалов, подробностей, научных терминов. Очень много того, чего нет в учебниках. Короче, всем рекомендую :) Кстати, открыть можно не только Лексиконом. Подойдет любой текстовый редактор, поддерживающ
	Загрузить архив:
	Файл: 039-0074.zip (26kb [zip], Скачиваний: 135) скачать

Версия 1999г.

ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Кафедра микробиологии с иммунологией и вирусологией

КУРС ИММУНОЛОГИИ

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

/А.Л./- мнение или трактовка автора (доцента Ложкиной А.Н.)

АГ - антигены

АГ-ЗКЦ- антиген-зависимая клеточная цитотоксичность

АК - арахидоновая кислота

АКМ - активированные кислородные метаболиты

7g0-АМК - ГАМК (гамма-аминоуксусная кислота)

АТ - антитела

АТ-ЗКЦ- антитело-зависимая клеточная цитотоксичность

АОК - антителообразующие клетки

АПК - антигенпрезентирующие клетки │=

АПК - альтернативный путь активации комплемента │

БОФ - белки острой фазы

ВИД - вторичный иммунодефицит

ВПК - вирус-пораженная клетка

Г- - грамотрицательные бактерии

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГЗГ - глюкозаминогликаны

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ГМ-КСФ- гранулоцитарно-макрофагальный КСФ

ГНТ - гиперчувствительность немедленного типа

ГП - гликопротеид (= gp)

ГПХ - глутатионпероксидаза

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДК - дендритные клетки

ЕКК - естественные клетки-киллеры

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГ - иммуноглобулины (=Ig)

ИД - иммунодефицит

ИК - иммунные комплексы

ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИЛ - интерлейкины

ИО - иммунный ответ

ИС - иммунная система

ИФ - интерфероны

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФМ - иммунофлюоресцентный метод

КА - катехоламины

кД - килодальтон

ККС - калликреин-кининовая система

КМ - клетка-мишень

КПК - классический путь активации комплемента

крс - крупный рогатый скот

КСФ - колониестимулирующий фактор

ЛИФ - фактор, ингибирующий лейкемию

ЛПС - липополисахарид

ЛТ - лейкотриены

ЛУ - лимфатические узлы

М. - молекулярная масса

М-КСФ - макрофагальный колониестимулирующий фактор

МВБ - макрофагальный воспалительный белок

МИФ - миграция-ингибирующий фактор

мон. - моноциты

МПС - моче-половая система

МПХ - миелопероксидаза

мрс - мелкий рогатый скот

мф - макрофаги

НК - нуклеиновые кислоты

НКП - нуклеопротеиды

ПГ - простагландины (= Рg), половые гормоны

пдф - продукты деградации фибрина/фибриногена

ПИД - первичный иммунодефицит

ПИК - преципитирующие иммунные комплексы

ПК - плазматические клетки

ПМН - полиморфоядерные нейтрофилы

ПМЛ - полиморфоядерные лейкоциты

ПНС - парасимпатический отдел нервной системы

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ппм - поперечно-полосатая мускулатура

ПС - полисахариды

ПСМ - протеин, стимулирующий макрофаги (MSP)

ПХ - пероксидаза

РА - ревматоидный артрит;реакции агглютинации (ориенти-

ровочные и развернутые)

РАИЛ - рецепторный антагонист ИЛ-1

РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов

РН - реакция нейтрализации

РНГА - реакция непрямой гемагглютинации

РО - реакция высвобождения

РОК - розеткообразующие клетки

РП - реакции преципитации

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации (=РНГА)

РСК - реакция связывания комплемента

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

РТПХ - реакция трансплантант против хозяина

С - комплемент

СНС - симпатический отдел нервной системы

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ - С-реактивный белок

ССК - свертывающая система крови

ССС - сердечно-сосудистая система

Т-клетки - Т-лимфоциты (хелперы, киллеры или супрессоры)

ТК - тучные клетки

Тк - Т-киллеры

Тх - Т-хелперы

ТФР - трансформирующий фактор роста

ф. - фактор

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ФГА - фитогеммагглютинин

ФНО - фактор некроза опухолей

ФЛ - фосфолипиды

ФРН - фактор роста нервов

ФП - фактор переноса (трансфер-фактор)

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

цит. - цитохромы

ЦНС - центральная нервная система

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты (Тк)

ЦПМ - цитоплазматическая мембрана

ЭК - эндотелиальные клетки

эпс - эндоплазматическая сеть

В-клетки - В-лимфоциты (плазматические клетки)

CD - дифференцировочные антигены клеток (cell differentia-

tion /7388/ или Сluster of Differentiation)

CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - Т-супрессоры + Т-киллеры

СR1 - рецептор для С3b, С5b, С4b фрагментов комплемента

CR2 - рецептор для С3d

СR3 - рецептор для С3bi

CSF - колониестимулирующий фактор

Fab - фрагмент антиген-связывающий (антител)

FcR - рецептор к Fc-фрагменту антител

gp- гликопротеид

HLA - человеческие лейкоцитарные антигены

Ig- иммуноглобулины

MSP - протеин, стимулирующий макрофаги

NK- натуральные киллеры

p - пептид (протеин);связывающий белок (фрагментов компле-

мента)

Pg- простагландины

R - рецептор

TGF - трансформирующий фактор роста

Тs- Т-супрессоры

/?/ - спорные, необщепринятые или недоказанные выражения

/Числа/ - порядковый номер источника (черезтире- ссылка

авторов исходной работы; через дробь - год издания).

5При необходимости ссылки и материал (на дискетке в программе

5"Лексикон") можно (бесплатно) взять у доцента кафедры микробио-

5логии Ложкиной Анны Николаевны (23-28-60 - раб. тел.; Чита, ул.

5Горького - 39а, ЧГМА).0

2ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИЮ

Невосприимчивость кинфекционным заболеваниям можно обозна-

чить словом иммунитет (от лат.immunitas - освобождение от че-

го-либо).

_История

4Термин "иммунитет"имеет оченьдавнюю историю.В Древней

4Греции иммунными называли людей,освобожденных от уплаты пода-

4ти. Когда стало известно, что у однажды переболевших чумой, хо-

4лерой и другими заразными болезнями возникает невосприимчивость

4к ним, таких людей стали называть иммунными (как бы освобожден-

4ными от определенных инфекций).Этих людей часто брали на учет

4и при повторных эпидемиях мобилизовывали для ухода за больными

4и для уборки трупов умерших. /1560к/89/0

_Реакции защиты организма могут быть направлены на борьбу с

┌─────────────────────┴─────────────────────┐

│ │

- бактериями(антибактериальный иммунитет) - 1собственными

- вирусами (антивирусный иммунитет) 1здоровыми

- грибами (антигрибковый иммунитет)1клетками

- простейшими (антипротозойный иммунитет) 1(патология)

- токсинами (антитоксический иммунитет)

1- опухолевыми клетками (противоопухолевый

1иммунитет)

1- мутировавшими клетками

1- стареющими клетками

4Примечание: курсивом выделен аутоиммунитет.

Иммунитет - это механизм, регулирующий отношения между "сво-

ими" и "чужими" антигенами и их носителями.

2Иммунитет0 есть свойство индивидуума,обеспечивающеезащиту

организма отгенетически чужероднойинформации (инфекционные

агенты, чужеродные трансплантаты,опухолевые клетки, собствен-

ные клетки с измененной антигенной структурой и др.). /7072/

4В началеХХ века /?/ было установлено,что наряду с эндок-

4ринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и другими система-

4мив организмеживотных и человека имеется и самостоятельная

4иммунная система. /1560к/89/ Основу иммунной системы составляет

4лимфоцит. Лимфоциты находятся в крови, лимфе, ЛУ (лимфатчиеских

4узлах), селезенке,вилочковой железе,лимфоидных образованиях

4ЖКТ (миндалинах,лимфоидныхобразованиях тонкого кишечника).

4Лимфоциты из лимфоидных образований постоянно поступают в сис-

4тему кровообращения./1560к/

4Первую линию обороны составляют макрофаги.(Макрофаги обра-

4зуются измоноцитов,увеличиваясь в объеме в 5 раз.) Большая

4часть микробов фагоцитируется и переваривается ими.Макрофаги

4выделяют интерлейкин-1 (ИЛ-1), способствующий росту и размно-

4жению лимфоцитов. ИЛ-2, выделяемые Т-хелперами, стимулируют им-

4мунный ответ.Макрофаги способны предоставлять антигены Т-лим-

4фоцитам. Главными ИКК-ми (иммунокомпетентными клетками) счита-

4ются малые лимфоциты, составляющие 90% общего количества лимфо-

4цитов. /1560к/

4В 1968г.Миллером и Митчелом-? были разделены Т- и В-лимфо-

4циты. Т-лимфоциты зависят от центрального органа иммунитета-

4тимуса и обеспечивают клеточный иммунитет.В-лимфоциты зависят

4от бурсы (у птиц),у человека - открасного костногомозга.

4В-лимфоцитыявляются предшественниками плазматических клеток и

4обеспечивают гуморальный иммунитет. Т-лимфоцитов в периферичес-

4кой крови 60%, В-лимфоцитов - 30%. Группа клеток (нулевые клет-

4ки) не имеют маркеров ни Т-, ни В-лимфоцитов - их 10%. Макрофа-

4ги представляют антиген лимфоцитам.0 (Л4960)

_4Генез Т- и В-лимфоцитов.0 (Л4960):

4Пред-ки 0──764 Т-лим. 0──764 Т-эффекторы

4┌───0──764Т-клеток 0──764 Т-хелперы

4Лимфоидная│ 0──764 Т-супрессоры

4СКК0──764стволовая ──┤

4│ клетка │

4│ │ Пред-ки Зрелый ┌── Ig M

4│ └───0──764 В-лимф. 0──764 В-лимф.───ПК┼── Ig G

4│ └── Ig A

4└────────────────────0──764 Моноциты, макрофаги

2ИММУНОЛОГИЕЙ0 называют науку,изучающую (генетические, моле-

кулярныеи клеточные) механизмы реагирования организма на раз-

личные (в т.ч. чужеродные) антигены и возникающие при этом спе-

цифические и неспецифические явления.

2Иммунология0 -наука, изучающая взаимоотношения между орга-

низмом и факторами окружающей среды. /2460к/95/

СЕРОЛОГИЯ - раздел прикладнойиммунологии, разрабатывающий

иммунологические реакции (с участием АГ,АТ,Тк,Тх и др.) in vit-

ro (вне организма). ──760 Иммунодиагностика, серодиагностика.

Термин "серология"возник в результате первых наблюдений за

реакциями сыворотки крови с антигенами из-за использованиясы-

вороток (serum).Серология изучает взаимодействия АГ со специ-

фическими АТ-ми,т.е. серологические взаимодействия.

Серологические реакции делятся на прямые (без помощидопол-

нительных реагентов) и непрямые (при помощи дополнительных реа-

гентов)./1987г./

Типы серологических реакций:

- РА (РГА, РНГА=РПГА, РТГА, РКА) - реакции агглютинации,

- РП (в жидкой фазе и в агаре) - реакции преципитации,

- ИФМ (иммунофлюоресцентный метод)

- ИФА (иммуноферментный анализ) = ELISA-метод,

- РСК (реакция связывания комплемента)

- РН (in vitro и in vivo) - реакции нейтрализации

4- РИА (радиоиммунный анализ)

4- реакция флокулляции

4- иммуно-электронно-микроскопические реакции

4- другие.

4Задачи иммунологии:

41. изучение иммунной системы здорового человека;

42. изучение роли ИС в патогенезе инфекционных и неинфекцион-

4ных заболеваний;

43. разработкадешевых унифицированных и информативных мето-

4дов оценки иммунного статуса;0

44. разработка новых высокоэффективных иммуноактивныхпрепа-

4ратов и оптимальных схем их применения. 0(Л4960)

4В организме каждая из миллиона вновь образующихся клеток му-

4тантная. За 1 минуту в организме происходит образование 10млн

4измененных клеток. ИС распознает эти клетки и элиминирует их из

4организма. Распознание идет всего по одному гену.0 (Л4960)

2Клетки крови и ИС:

- эритроциты (7 мк в диаметре)

- тромбоциты (2 мк в диаметре)

- лейкоциты (10 мк в диаметре)

4- микроб (1 мк)

┌─ Гранулоциты (_нейтрофилы, эозинофилы, базофилы.)

Лейкоциты─┤

└─ Агранулоциты (_лимфоциты, моноциты., называемые пос-

выхода из кровеновного русла макрофагами)

Лимфоциты - единственные рециркулирующие поорга-

низму клетки (хоминг лимфоцитов).

┌─ 1В-лимфоциты0 --- ПК (плазматические клетки)

│30% в крови

│Маркеры - CD19, CD20, CD72

│ 5 ┌─ ТН1

│ ┌─ Тх=Тh=TH: 5ТН0─┤ 0 Тх-40%

Лимфоциты─┼─ 1Т-лимфоциты0─┼─ Тс=Тs 5 └─ ТН2 0 Тс-20%

│60% в крови └─ Тк=Тk Тк-0-5 /?/%

│Маркеры - CD3 (Тх - CD4; Тс - CD8; Тк - CD8)

│

└─ 1О-лимфоциты

10-15% в крови

Маркеры - СD16, СD56.

1Функции ИС (иммунной системы):

1. сохранениегенетического постоянстваорганови тканей

(т.н. антигенныйгомеостаз)- КОНТРОЛЬКАЧЕСТВА("защитная

функция")

4Дифференцировка "свое"-"чужое" и "нужно"-"ненужно" (адап-

4тивная функция микробов).

2. регуляцию процессов пролиферации, дифференцировки и мета-

болизма клеток организма. /6407/ (т.е. включая процессы регене-

рации и морфогенеза) - КОНТРОЛЬ КОЛИЧЕСТВА

ИС обеспечиваетадаптацию организма к внешней среде и посто-

янство внутренней среды организма. /2698к/

Защитные реакции

┌──────────────────┴──────────────────┐

│ │

1Местные (частные) Общие

ЖКТ: -биоценоз (экосистема) 1(в крови, лимфе и тканевой

-НСl желудочного сока 1жидкости, т.е. во внутренней

-желчь 1среде организма)

-диарея, рвота ┌─────────┴──────────┐

-постоянно слущивающийся │ │

эпителий и отделяемая 1Неспецифические Спефицические

слизь - система компле- 1(вступают в

ВДП: -рефлексы кашля и чихания мента (в крови) 1борьбу после

-движение ресничек - фагоцитоз (преи-1активации ИО)0:

Выделительная система: мущественно в -антитела (=АТ),

-мочеиспускание интерстиции) определяющие

-? - др. гуморальный

Половая система: иммунитет

-кислая рН влагалища -Тк (Т-киллеры),

-отделяемая слизь определяющие

Кожа:-непроницаемость клеточный

покровов иммунитет

-бактерицидные и 4+БИОПОЛЕ

фунгицидные соедине- 4 (биополевое

ния потовых и сальных 4 изгнание

желез 4 микробов к

Слезоотделение 4 -коже,

4-в просвет ЖКТ,

4-в желчный

4пузырь

4(аналогично

4движению

4секвестров)

4Свежая кровь долго не загнивает. Сыворотка способна задержи-

4вать рост многих микробов (сибирской язвы,рожи свиней, стафи-

4лококка, кишечной палочки, сальмонелл и др.). Механизмом защиты

4является в основном комплементарный лизис и действие лизоцима.

Иммунитет (в общем смысле) обусловлен действием

- гуморальных (АТ, комплемент и пр.) и

- клеточных (фагоциты, Тк) факторов защиты.

L[+]

┌─────── ОБЩИЕ ЗАЩИТНЫЕ РЕАКЦИИ ────────┐

│ │

┌──── СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ────┐ ┌──НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ──┐

│ (иммунные) │ │(естественные) │

│ │ │ │

ГУМОРАЛЬНЫЙКЛЕТОЧНЫЙ ГУМОРАЛЬНЫЕКЛЕТОЧНЫЕ

ИММУНИТЕТ ИММУНИТЕТ - различние- ЕКК

АТ Т-киллеры факторы - фагоциты

В-система иммунитета│ Т-система (компле-

Ig M,G,A,E иммунитета мент,

ответственны за лизоцим,

(таблица - 2 столбика) катионные

белки)

_В-система (гуморальный иммунитет, АТ) ответственены за

1. нейтрализацию антигенов, в т.ч.

- токсинов (антитоксический иммунитет) при следующих ток-

сикоинфекциях (ботулизм,столбняк, дифтерия,газовая

гангрена, холера, коклюш);

- ферментов,

- белков (факторов) адгезии (на бактериях и вирусах, т.е.

отчасти определяет _антивирусныйиммунитет.);

(- жгутиков ──760 потеря подвижности);

2. определяет иммунитет при большинстве бактериальных инфек-

ций;

3. анафилаксию и аллергию (Ig E и Ig G4);

4. аутоиммунные заболевания (Ig G);

5. иммунокомплексную патологию (Ig G и M).

_Т-система (клеточный иммунитет; Т-киллеры) ответственныза

1. противовирусный иммунитет (корь,герпес-вирусы,"медленные"

вирусы);

2. иммунитет принекоторых бактериальных инфекциях (бруцел-

лез, туляремия,туберкулез, лепра, чума, риккетсиозы, листери-

оз, хламидиоз,ЭИКП /эшерихиоз/,сифилис, дизентерия и пр.) -

заболеваниях, при которых происходит внутриклеточное поражение.

Активацияиммунитета может при этом привести к ускоренному вы-

ходу микробов из клеток и обострению заболевания (безфоновой

антибиотикотерапии).

3. противогрибковый иммунитет (особенно кандид);

4. подавление протозойных инвазии;

5. ГЗТ, в т.ч.реакцию отторжения аллогенного трансплантата;

контактная аллергия на простые химические соединения.

6. элиминацию стареющих и мутированных клеток;

7. Противоопухолевый надзор.

48. Влияние на развитие аутоиммунных процессов.

49. Регуляция функциональной активности кроветворных стволо-

4вых клеток,В-лимфоцитов,Т-лимфоцитов (контрсупрессоров, эф-

4фекторов). /7076/)

ИММУНИТЕТ

┌────────────┴─────────────┐

│ │

Наследственный Приобретенный

┌───────────┴────────────┐

Приобретенный Приобретенный

активно пассивно

1(активный им-т) (пассивный иммунитет)

-перенесенное ┌─────────┴──────────┐

заболевание Естественный Искусственный

-активное - Ig G матери - вакцинация

функционирование у новорожденного - введение

иммунной системы - Ig A молока в антител

ЖКТ

2Неспецифические и специфические факторы защиты

───────────────────────────────────────────────────────────────

Неспецифическая защита│ Специфическая (=иммунная) защита

───────────────────────────────────────────────────────────────

1. Нейтрализация и дест- I. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

рукция патогенных 1. Нейтрализация чужеродных

агентов различными агентов антителами (токсинов,

веществами (лизоцимом,ин- ферментов, молекул адгезии,

терфероном, радикалами, жгутиков) с последующим эндо-

катионными белками и пр.); цитозом и деструкцией;агг-я м-ов

2. Комплементарный лизис 2. Антитело-зависимый комплемен-

(преимущественно АПК); тарный лизис (преимущественно

КПК);

3. Неспецифический эндоцитоз 3. Антитело (Fc-)-зависимый эндо-

(кэппирование,фагоцитоз); цитоз (кэппирование,фагоцитоз);

4. Естественная цитотоксич- 4. Антитело-зависимая цитотоксич-

ность ность (АТ-ЗКЦ), осуществляемая

а) непосредственная (ЕКК) К-лимфоцитами,макрофагами,нейт-

б) опосредованная рофилами, эозинофилами, тромбо-

(макрофагов, ПМЛ, тром- цитами.

боцитов) II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

- С-ЗКЦ (через СR1,СR3) 5. Антиген-зависимая цитотоксич-

/7561/87/ ность (АГ-ЗКЦ), осуществляемая

- лектин-ЗКЦ /=ЛЗКЦ/ Т-киллерами и макрофагами.

КМ - мутированные клетки и др.

1- бактериофаги /?/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Т.о., 4 основныемеханизмазащиты (комплементарный лизис,

фагоцитоз,экзоцитоз /=внеклеточноепереваривание/,АГ-ЗКЦ).

Отметить функции антител в ИК: 1. Нейтрализация антигенов;

2. Активация комплемента (КПК);

3. Активация клеток с Fc-R

а) фагоцитоз (объект <)

б) экзоцитоз (объект > +

перекрестное связывание)

- ТК гистамина

- фагоцитами ферментов,

в т.ч. МПХ, ФЛ А2──760ПОЛ

(= осуществление АТ-ЗКЦ).

Возрастные особенности1:

5Внутриутробный синтезнеспецифическихгуморальных факторов

5защиты ограничениз-заотсутствия соответствующихстимулов.

5Исключение - лизоцим,активность которого в крови и околоплод-

5ных водах очень высока.Уровень лизоцима достигает максимума к

53 годам, затем постепенно падает до уровня взрослых.

5У новорожденных детей полиморфноядерные клетки обладают сни-

5женной фагоцитарной активностью, тогда как моноциты новорожден-

5ных проявляют такую же активность,каки моноцитывзрослых.

5/7474/84/ Хемотаксическая активность ниже.С возрастом опсони-

5ческая активность сыворотки повышается.

5Естественные клетки-киллеры появляются на 10 неделе беремен-

5ности; уноворожденныхактивность ЕКК ниже,чем у взрослых и

5прогрессивно возрастает вплоть до зрелого возраста.

5Мало меняется с возрастом активность системы комплемента.

Т.о., у новорожденный выше уровня взрослый - Ig G (матери) и

лизоцим, на уровне взрослых -активностьсистемы комплемента.

Активность остальных факторов защиты ниже.

2Виды цитотоксичности

/7620/86/

L[+]

─────────────────┬────────────────────┬────────────────────────

Естественная │Антитело-зависимая│Антиген-зависимая цито-

цитотоксичность│клеточная цито- │токсичность /АГ-ЗКЦ/

│токсичность /АТ-ЗКЦ/│

─────────────────┴────────────────────┴────────────────────────

41) непосредствен-Опосредованная Непосредственная

4ная (ЕКК)0 антителамми (через "АГ" взаимодейст-

42) опосредованная0 вующих клеток)

4- комплементом

4(С-КЗЦ),

4- лектинами

4(Л-ЗКЦ)0

1Эффекторные клетки

ЕКК, макрофаги,│К-лимфоциты,все под-│Т-киллеры

полиморфоядерные │вижные клетки с FcR │макрофаги

лейкоциты │(лейкоциты), │

│тромбоциты │

1Клетки-мишени0 (КМ)

Вирус-пораженные,│Любые клетки макро- │Собственные

опухолевые клетки│или микроорганизма, │видоизмененные

трансплантирован-│сенсибилизированные │клетки (мутанты,

ные клетки крас- │Ig G. │пораженные микробами,

ного костного │ │стареющие)

мозга (СКК-?) │ │

7╡╢╖╕╣(5-7)0ЕКК 7╡╢╖╕╣0 7╡╢╖╕╣(5-7)0Тромбоцит 7╡╢╖╕╣(5-7)0Тк

7║0опух790─700 7║6 7╗0-7║0КМ 7╗0 ─700с FcR 7║0ВПК7╗90─70

7╝╜╛┐└0 7╝╜╛┐└0 7╝╜╛┐└0 7╝╜╛┐└

Фагоцит КМ с измененной

HLA4I0 (HLA4I0+АГ)

1Механизм активации (запуска)

Отсутствие HLA4I0│Перекрестное связы- │Видоизмененная HLA4I

(подкласса В) │ние Fc-рецепторами│(или сумма

│антител, связавшихся│HLA I и II класса)

│с клеткой-мишенью │

│(чаще Ig G, реже Ig │

│Ig E). │

4│К Igклассов М и А │

4│рецепторов мало. │

│4Поскольку Ig M акти-0│

│4вируют комплемент,0│

│4ими опосредованная0│

│4цитотоксичность0 │

│4может осуществляться0│

│4через рецепторы к0 │

│4С1q субкомпонент0 │

│4комплемента или через

│4фрагмент С3b (СR1).0 │

1Механизм киллинга

_ЕКК.: не 1 фактор │1) ПОЛ (_тромбоциты., │_Т-киллеры.:

- выделение гран-│ _фагоциты.: │1) Перфорация МАК-ом

зимов --- индук- ПМЛ,моноциты,│ (из белков - перфори-

ция апоптоза │ макрофаги,ЭК)│ нов - аналогов С9)

- перфорины │ запускаемое чаще │ клеток-мишеней /=КМ/

- цитотоксины /?/│ МПХ-ой клеток │ 4(тубулярные поврежде-

(не радикалы) │ (одним из лизосо-│ 4ния0 4диаметром 5-16 нм)

_Макрофаги.: │ мальных ферментов)2) Запуск апоптоза:

ПОЛ (МПХ) │2) протеазы лизосо- │ Тк выбрасывают гранзины

Лектин-зависимая │ мальных ферментов│ (гранулы с протеазами -

цитотоксичность│ при локальном │ индукторами апоптоза).

опухолевых клеток│ ацидозе (_фагоциты.) Взаимодействие Тк

и микробов │3) цитотоксины /?/│ через свой Fas-лиганд

_Эозинофилы.: │ (_К-лим.ф_оциты.) │ с Fas-АГ КМ.

перфорины │ │_Макрофаги .- ПОЛ /?/

С1тимуляторы

Гистамин, │Активаторы лейкоци- │ ИЛ-24,0 ИЛ-6, ИЛ-12, ИФ,

ИЛ-2, лектины, │тов │ ФНО

бактериальные │ФНО, ИФ │

экстракты │ │

(стимулируют │ │

выработку ФНО, │ │

на 40% повышают│ │

активность ЕКК). │ │

/6145/ │ │

1Ингибиторы

ИЛ-3 │Антиоксиданты, │ ТФР-бета,

│антипротеазы │ ИЛ-10

─────────────────┴────────────────────┴───────────────────────

Комплемент-зависимая цитотоксичность:клетка + АТ + КПК или

др.

АТ + микроб + эпителиоциты ──760 цитотоксичность. /2112к/

2Апоптоз

Апоптоз - с греч. "опадание" (листьев, лепестков)

- "программированная клеточная гибель"

- особый вид клеточной смерти, отличной от некроза.

Понятие "апоптоз" объединяет различные варианты смертикле-

ток, наступающей вследствие передачи в клетку сигнала, который

включает или деблокирует предсуществующую генетическую програм-

му гибели. /2333к/96/

Апоптоз представляет собой активную гибель клетки, требующую

затрат энергии, транскрипции генов и, как правило, синтеза белка

de novo. /2333к/96/

Апоптоз рассматривается как альтернатива классическойформы

клеточной гибели - некроза. /2377к/98/

Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток

/2333к/96,2606к,2607к/

──────────────────────────────┬────────────────────────────────

Апоптоз │ Некроз

──────────────────────────────┼────────────────────────────────

Программированная смерть │Результат действия токсических

(самоубийство) │и физических факторов (убийство)

Нет лейкоцитарной инфильтрации│Лейкоцитарная инфильтрация

Асинхронная гибель отдельных│Синхронная гибель группы клеток

клеток │(нейтрофильная воспалительная

│реакция)

- мало хемоаттрактантов │

- нет разрушения мембран │- разрушение мембран

- регуляция через экспрессию│- массивное неуправляемое

генов │разрушение

4Развивается изолированно в │Одновременная гибель массы клеток

4единичных клетках │

Скорость развития - 1-12 часов│Скорость развития в пределах 1

│часа

Деградация ДНК, нарушение │Нарушение целостности мембраны

энергетики клеток │

Уменьшение размера клетки │Увеличение (набухание)

(сморщивание) │

Мембраны сохранены│Мембраны разрушены

Фрагментация │Набухание

Уплотнение гранул, конденсация│Лизис гранул, разрыв их мембраны

цитоплазмы │

Энергозависимость есть │Энергозависимости нет

1Причины появления

- Метаморфоз │- гибель от гипоксии

- отрицательная селекция │- действие ядов и токсинов

лимфоцитов │- вирусный цитолиз

- гормонозависимая атрофия │- комплементарный лизис

- интерфазная радиационная │

гибель лимфоцитов│

- ДНК фрагментируется на олиго-│

нуклеосомы и нуклеосомы │

(биохимический маркер апоптоза)

- Конденсируется хроматин, │

образующий полные и неполные │

кольца у внутренней поверхности.

/2607к/98/ │

───────────────────────────────┴────────────────────────────────

Пусковой механизмапоптоза состоит в активации эндонуклеаз,

что ведет к последующей фрагментации хроматина; ключевымпро-

моментом некроза является повреждение клеточноймембраны.

/2377к/ 5(Некрозсопровождаетсянабуханием клетки, разрывом

5мембран,выходом лизосомальных ферментов, развитием воспале-

5ния.)0

Апоптоз сопровождаетсясморщиванием клеток, конденсацией

хроматина, фрагментацией клеток на окруженные мембраной тельца,

фагоцитирующиеся фагоцитами; воспаление не развивается.

/1795/98/

Функционально апоптоз сопряжен с активацией некоторых генов,

синтезом мРНК и белков,в то время как при некрозе возрастания

синтетической активности не наблюдается. /2377к/

Экспрессия на поверхности клеток АГ АРО-1/_FAS(CD95.)может

запускать механизм апоптоза независимо от фрагментации ДНК. Ко-

личество клеток,несущих АГ АРО-1/FAS (CD95), с возрастом воз-

растает. /2377к/

По достижению зрелости клетки становятся устойчивыми к апоп-

тозу. /2333к/96/

2Функции

1) Апоптоз является главным механизмом удаления состарившихся

клеток (не слущивания). /2606к/

2) Апоптоз участвует в ремоделировании ткани в процессеэмб-

риогенеза,которому, как известно, присуще биологически важное

свойство - перепроизводство клеток, которые в определенное время

должны погибнуть. /2607к/98/

3) Регулятор общей численности клеточных популяций и их "пра-

вильного" распределениявтканях (фактор отбора)./2333к/96/

- Уничтожает клоны лимфоцитов при дефиците факторов роста.

Апоптоз обеспечивает тканевый гомеостаз и регулирует объемтка-

ней, уравновешиваяразрушение и новообразование клеток.

- Апоптоз может вызывать острую атрофию;

- Наоборот, ингибиция апоптоза может быть причиной гиперпла-

зии, злокачественной трансформации. /2607к/98/

3а) Гибель клеток ИС

- Гибель _тимоцитов.преимущественнов коретимуса(очаги

апоптоза).ИЛ-2 и ИЛ-4 защищают тимоциты от апоптоза, вызывае-

мого ГК-ми.Блокада экспрессии рецепторов к ИЛ-2способствует

апоптозу. /2333к/96/

- Апоптоз стимулированных (вСКЛ) Т-лимфоцитовпроисходит

при действии

-- МАТ к CD3 в сочетании с ИЛ-2 (с другой стороны, ИЛ-2 за-

щищает Тh1, а ИЛ-4 - Тh2) или

-- МАТ к CD3 в сочетании с перекрестной сшивкой мембранного

CD4 МАТ или белком gp120 ВИЧ,

-- ФМА (+ИФ)

-- суперантигена - стафилококкового экзотоксина В (+ИФ).

Апоптозу в равной степени подвержены клетки, несущие ТСR 7фb0 и

7пd0-типа, лимфоциты, несущие CD4 (Тh1 и Тh2) и CD8. /2333к/96/

- Гибель _В-лимфоцитов. в зародышевых центрах. Гибель обуслов-

лена отсутствием АГ в окружении В-клеток. Апоптоз в этом случае

удается предотвратить перекрестным сшиванием рецептора АТ-мик

иммуноглобулинам,а также антителами к CD40.In vitro апоптоз

зрелых В-лимфоцитов может быть воспроизведен перекрестнымсвя-

зыванием рецепторов В-клеток в отсутсвие ИЛ-4. /2333к/96/

43) Роль в патологии

Апоптоз лежитв основе патологических процессов при аутоим-

мунных, лимфопролиферативных, ИД-ых заболеваниях. /2333к/96/

_Апоптоз усилен при

- РА в суставах,

- СПИДе (апоптоз Тх,связанных с белком gp120,преимущест-

венно подвергаютсяапоптозунеинфицированныевирусом клетки,

так как белок вируса Nef подавляет экспрессию CD4); Тх от инфи-

цированных ВИЧлюдейподвергаются апоптозу (программированной

гибели) под действием митогена лаконоса,кальциевого ионофора,

суперантигенов, МАТ против СD3 /7590/92/

- столбняке (действие экзотоксина)

- стафилококковой инфекции (действиеэкзотоксина),

- ЛПС (инфекции, вызванной микробами семейства кишечных),

- сепсисе (массовый апоптоз, вызванный ФНО),

- действии ксенобиотиков (диоксина и др.). /2333к/96/

- Апоптоз обуславливает радиационную гибель лимфоцитов в ин-

терфазе.

_Апоптоз ослаблен при

- лимфогранулематозе.

_Причины гибели клеток иммунной системы /ИС/

4- Дефицит факторов выживания (зависимость выражена тем силь-

4нее, чем моложе клетка).Для клеток красного костного мозга-

4ИЛ-1,3,6, фактор стволовых клеток. /2333к/

4- Действие неспецифическихфакторов (гормонов,цитокинов,

4метаболитов)

4- активационный апоптоз(действие АГ,вызывающихапоптоз

4конкретных клонов). /2333к/

_2Механизм

Важнейшим, но не универсальным механизмом реализации апопто-

за являетсядеградация ядерной ДНК,происходящая в несколько

этапов с образованием сначала больших, а затем все более мелких

фрагментов. Начальный этап - образование крупных фрагментов ДНК

- знаменует собой вступление в необратимую фазу апоптоза. Зак-

лючительный этап- межнуклеосомная деградация ДНК с формирова-

нием фрагментов в180 п.о.-происходит сучастиемСа52+,

Мg52+0-зависимой эндонуклеазы.Ее следствием является фрагмента-

ция хроматина и ядра. /2333к/96/

Сморщивание клетоки уплотнение мембран связывают с актива-

цией трансглутаминазы,которая вызывает перекрестноесшивание

мембранных белков. /2333к/96/ 5Наблюдаемое при апоптозе уплотне-

5ние и деформация мембран, сморщивание цитоплазматических гранул

5связываютс перекрестным сшиванием белков, обусловленных актива-

5цией Са2+-зависимой трансглютаминазы типа II. /2333к/96/0

Непосредственной причиной гибели клеток при апоптозе,веро-

ятно, служит истощение пула АТФ,являющееся следствием актива-

ции поли(ADP-рибоза)полимеразы в ответ на повреждение ДНК.5Не-

5посредственная причина гибели клеток не установлена: вероятно,

5онасостоит вистощенииэнергетических ресурсов клетки.

5/2333к/96/0

_Механизмы распознавания апоптотических клеток макрофагами:

Перестройка ФЛ-ой структуры мембран приводит к экспрессии на

поверхности клеток детерминантных групп, распознаваемых 2фагоци0-

2тами0, чтоспособствуетбыстрому поглощению ими апоптотических

клеток. /2333к/96/

1. потеря /?/ остатков сиаловых кислот ──760 лектиновые рецеп-

торы;

2. связываниес клетками тромбоспондина ──760 тромбоспондино-

вые рецепторы;

3. инверсия мембранных фосфолипидов с появлением на наружной

стенке мембраны фосфотидилсерина, распознаваемого неидентифици-

рованными рецепторами макрофагов. /1795/98/

Не вызывает сомнений важная роль апоптоза в патогенеземно-

гих заболеваний. Так,

- _ослабление апоптоза. вследствие утраты рецепторов ифакто-

ров, участвующих в реализации сигналов к его равитию, определя-

ет повышенную склонность к формированию аутоиммунных процессов,

злокачественных опухолей. /2324к/97/

- _Повышенная готовность к апоптозу. обусловливаетсклонность

к заболеваниям,связанным с развитием атрофических процессов в

нервной, мышечной и других тканях. /2324к/97/

1Индукторы

В передаче сигнала участвуют внутриклеточные медиаторы, за-

пускаемые через соответствующие рецепторы и участвующие также в

нормальной активации клеток. Лишь заключительные этапы передачи

сигналов являются,по-видимому, универсальными для всех разно-

видностей апоптоза. К ним относят активацию сериновых и цистеи-

новых протеиназ,циклинзависимыхпротеикиназ, выбор между

вступлением в цикл или в апоптоз. /2333к/96/

Причинным фактором апоптоза является сигнал,воспринимаемый

рецепторами или отсутствие физиологического сигнала. /2333к/96/

- Антиген (отрицательная селекция тимоцитов, апоптоз при ак-

тивации через ТСR-CD3)

- гормон (гибель клеток при действии глюкокортикоидов)

- Fas-лиганд = FasL (Fas-зависимый апоптоз черезFas-рецеп-

тор - CD95=АРО-1,=Fas-?);

- перекрестное сшивание Fas-рецептора МАТ-ми илиFas-лиган-

дами, Fasэкспрессируетсяна многих типах клеток,приче его

экспрессия усиливается при активации клеток,а в некоторых си-

туациях через Fas может передаваться активационный сигнал.

5Пара молекул FasL-FasR структурно и функционально гомологична

5парам ФНО-ФНО-R,

5CD40L-CD40,

5ФРН-ФРН-R (фактор роста нервов). /2333к/

Гомологи Fas имеют также прямое отношение к апоптозу (ФНО), од-

нако CD40воспринимает сигнал от CD40L,способствующий защите

активированныхВ-лимфоцитов от апоптоза. /2333к/

5- цитолиз, вызыванный лимфотоксином

- цитолиз, вызванный ФНО, ИЛ-2, гамма-ИФ (в некоторых случа-

ях),

_- кальциевые ионофоры,

- калпаин (Са52+0-зависимая протеиназа)

- _гранзимы. - гранзим В и др.(сериновые протеазы) ──760 апоп-

тоз Т-киллеров. /2333к/96/

- Повреждение хромосом (внутриклеточный сигнал) ──760 Радиаци-

онная гибель лимфоцитов в интерфазе. Апоптоз при действии

ингибиторов топоизомераз. /2333к/96/

- Цитокин (дефицитсигнала)──760 Гибель кроветворных клеток

при дефиците цитокинов.Гибель активированных Т-гибридом в

отсутствие ИЛ-2. /2333к/96/

- Корецептор (дефицитсигнала)──760Апоптоз активируемых

Т-клеток в отсутствие CD28-зависимого сигнала. /2333к/96/

- ФМА (форболмиристатацетат) - активатор протеинкиназы С.

Нередки случаи,когда один и тот же фактор может индуциро-

вать или предотвращать развитие апоптоза. /2333к/

Обнаружена связь механизма апоптозас молекуламиклеточной

адгезии. Давноизвестно,что пролиферирующие нормальные клетки

нуждаются в прикреплении к субстрату - к внеклеточному матриксу

in vivo или к твердой подложке in vitro.При несоблюдении этого

условия клетки останавливаются в фазе G1 из-за подавления синте-

за циклинаА. Более того,нормальные клетки,открепленные от

субстрата или принуждаемые расти в суспензии, претерпевают апоп-

тоз. Этот феномен (получивший название "аноикис" от греч.anoi-

kis - бездомность) присущ эпителиальным и эндотелиальнымклет-

кам, но не фибробластам. Предполагается, что интегрины - молеку-

лы на поверхности клеточных мембран,участвующие в прикреплении

к твердомусубстрату и в их распластывании на нем, индуцируют

блокирующий апоптоз каскад реакций с участием FAK (focal adhesi-

on kinase)и протеинкиназы С,а также Ras- и MAP-киназ.В от-

сутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не встре-

чая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2,

bax и ICE-подобных протеаз.Зависимость от субстратаослаблена

или вовсеотсутствует у опухолевых клеток - многие из них могут

расти в суспензии,что объясняетсянеполноценностьюмеханизма

апоптоза. /2547к/98/

1Маркеры

- При апоптозе устраняется асимметрия фосфолипидов мембраны:

фосфосериноказывается сосредоточенным на наружной части мемб-

раны.2ФС0 распознается макровагами,что обуславливаетвысокую

эффективность фагоцитоза апоптических клеток. /2333к/96/

- К другим маркерам апоптических клеток,выполняющим анало-

гичную функцию,относятся 2тромбоспондин0, распознаваемый интег-

рином 7ф0v7b031 0макрофагов1,

- мембранные гликоконъюгаты с концевым бета-D-N-2ацетилглюко-

2замином0, который распознается мембранными лектинами макрофагов.

/2333к/96/

- Одним из неспецифических проявлений апоптоза Т-клеток слу-

жит 2ослабление экспрессии молекул CD4 и CD80. /2333к/96/

1Модуляторы

- Способствуют развитию апоптоза молекулы CD8 и особенно CD4,

перекрестное сшивание которых определяет развитие апоптозапри

активации через ТСR-СD3. /2333к/

- Тормозит (защищает)молекулаCD40 В-лимфоцитов CD28 для

Т-лимфоцитов. /2333к/

- ИЛ-1,2 /?/,ИЛ-4,7, гамма-ИФ /?/ для лимфоцитов (в ккм-?)

/2333к/

1Блокаторы

- циклоспорин А

- ВсL-2 (протоонкоген)

- FK 506

- А20 (Zn-связывающий белок)

- белок р35 бакуловируса. /2333к/96/

См. /2293к/95 и далее + стр. 34/

2КЛЕТОЧНАЯ АДГЕЗИЯ

По структурнымхарактеристикам выделяют 7 семейств рецепто-

ров адгезии (2молекул адгезии0).

1) _Суперсемейство иммуноглобулинов

Суперсемейство иммуноглобулинов характеризуется большим чис-

лом иммуноглобулиновых доменов. /2373к/98/

Суперсемействоиммуноглобулинов /6456/85/

- Ig

- R Т-лимфоцитов

- АГ HLA I и II классов

4- R для транспорта Ig M и А

4- один из предшественников Thy-1 /6456/

- CD2-CD4, CD8 (некоторые CD-антигены)

- адгезины клеток ИС (см. ниже):

-- ICAM-1 (CD54),

-- ICAM-2 (CD102),

-- ICAM-3 (CD50),

-- NCAM-I (CD56),

-- LFA-3 (CD58),

-- VCAM (CD106).

- лектиновые молекулы /6457/88/

- потомки примитивных Ig, взаимодействующих с вирусными бел-

ками. /6480/84/ └

2) _Семейство интегринов (In)

Интегрины являются гетеродимерными молекулами, состоящими из

нековалентно связанных альфа- и бета-цепей, в свою очередь свя-

занных сцитоскелетом. Лигандами для большинства интегриновых

рецепторов являются высокомолекулярные гликопротеиды экстракле-

точного матрикса. /2373к/98/

Три интегрина (CD11а/CD18, Мас-1, р150-95) - трансмембранные

белки. Имеют общую бета-2-субъединицу. /2300к/ Бета-2-интегрины

(ионы кальция регулируют авидость интегринов, ионы магния - аф-

финность интегринов). /2289к/96/

Считают, что интегрины семействабета-2экспрессируются

только на лимфоцитах.

──────────────────────────────┬────────────────────────────────

Интегрины │ Лиганды

(молекулы адгезии) │

──────────────────────────────┼────────────────────────────────

VLA-4 (СD49d/CD29)│VCAM-1, фибронектин

LFA-1 (CD11a/CD18)│ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3

4CD11а/CD18 -адгезивные │

4рецепторыТ-клеток (лимфоци-0 │

4тарный функционально-ассоци-0│

4ированныйантиген - LFA-1)0 │

5LFA-1 (leucocyte function0 5asso0-

5ciated antigen) - (CD11a/CD18)0│

(CD11и/CD18) │ICAM-1 (рецептор для риновирусов)

CR4 (CD11c/CD18) │Неизвестны

│

Мас-1 (альфа-цепь = CD11в) │iС3b-фрагмент комплемента,

(Mac-1, илиСR3) │фибриноген,

│фактор X, /2300к/

│ICAM-2 /2289к/

р150-95 /?/ │

──────────────────────────────┴────────────────────────────────

Интегрины: три гетеродимера,состоящие из общейбета-цепи

(CD18) и трех альфа-цепей (CD11a, CD11в, CD11с). /2291к/

1У больных с LAD-1 синдромом отсутствует илислабовыражена

1экспрессияCD18 на лейкоцитах.Такие лейкоциты не могут прик-

1репляться к эндотелию и проходитьвэкстраваскулярноепрост-

1ранство (в инфицированнойтканиотсутствуют нейтрофилы).

1/2291к/0 - ПОВТОР

3) _Семейство селектинов (Sl)

Структура селектинов достаточно сходна.

Селектины характеризуются N-терминальным лектиноподобным до-

меном, гомологичным эпидермальному фактору роста. В середине мо-

лекулы располагаются домены,гомологичные структуре С3-рецепто-

ров; в зависимости от типа селектина эти домены повторяются от 2

(L-cелектин) до 9 (Р-селектин) раз. /2460к/

7(0┴7)0- NН42

│ │ - N-домен

790┬700--- лиганд

7(0┴7)

│ │ - С-домен

790┬70

====┼=======- трансмембранный участок селектина

│- СООН - внутриплазматический участок селектина /2460к/

Селектины - гликопротеидные рецепторы адгезии появляютсяна

активированных лейкоцитах (MEL-14),тромбоцитах (CD 62), эндо-

темии (ECAM-1). /2300к/

К ним относятся

- L-селектин -лейкоцитарныеадгезивные молекулы:МЕL-14,

LAM-1. Они экспрессируются на лимфоцитах, гранулоцитах и моноци-

тах,которые способствуют первой степени маргинации лейкоцитов,

так называемому"роллингу"(катанию). /2373к/98/ L-Селектин

сбрасывается с мембраны в момент активации клетки. L-cелектин -

основной фактор в хоминге лимфоцитов. /2460к/95/

-- На фагоцитах 2 вида селектинов:L (CD62L) иE(CD62E).

/2291к/

- Р-селектин (тромбоцитарный).Р-селектин обнаружен на тром-

боцитах иЭК с составе телец Вейбеля-Паллади.Экспрессия Р-се-

лектина может осуществляться под действием эндотоксина, суперок-

сидных радикалов, тромбина, вирусов, а также ФНО. /2460к/95/

──────────────────────────────┬────────────────────────────────

Селектины │ Лиганды

(молекулы адгезии) │

──────────────────────────────┼────────────────────────────────

Р-селектины (тромбоцитарные)│CD15s (сиалил-Льюис Х-антиген)

│

Е-селектины (CD62E) (ЭК-ок) │CD15s (сиалил-Льюис Х-антиген)

- ECAM-1 │Селектин Е и Р специфически свя-

│зывают нейтрофилы,моноциты и

│Т-лимфоциты.

│

L-cелектины (CD62L) (лейкоци- │Лиганд для L-селектина и др.

тарные) │/2373к/98/ Обеспечивают "лип-

- МЕL-14 │кость" к эндотелию /2460к/ (хо-

- LAM-1 │минг лимфоцитов, маргинацию лей-

│коцитов)

│

Сиалил-Le5х0 (на эозинофилах) │Е-селектин, Р-селектин

│(в ЭК, в матриксе)

│

──────────────────────────────┴────────────────────────────────

1- У больных с _LAD-II-синдром.ом отсутствует экспрессиясиа-

1лил-Льюис Х-антигена(CD15s) на клетках эндотелия,являющихся

1лигандом для Р- и Е-селектинов.Следствием этого являетсяот-

1сутствие роллинга фагоцитов, их прикрепления к эндотелию и про-

1хождения в экстраваскулярное пространство. /2291к/0 - ПОВТОР

4) _Семейство муцинов (Мс)

5) _Семейство кадхеринов (Сd)

6) _Семейство молекул, аналогичных. рецепторам фактора некроза

опухолей и фактора роста нервов (_TNF/NGF-R.)

5+4=6 /?/

7) _Семейство.мембраноассоциированных экстроферментов (экто-

ферментов) и компонентов _экстраклеточного матрикса. (Lf-link

family). /2293к/95/

5Семейство молекуладгезии насчитываетв настоящее время 6

5классов:

51) Интегрины.

52) Иммуноглобулиноподобныемолекулы (молекулыадгезии се-

5мейства иммуноглобулинов),

53) Селектины (S1)

54) Протеогликаны

55) Неклассифицируемые молекулы адгезии. /2289к/

56) Лектины

Алгезирующие белки микроокружения клеток - фибронектин,кол-

лаген, фибриноген,тромбин и ряд других содержат сайт,образо-

ванный аминокислотнойпоследовательностью Arg-Gly-Asp,который

распознается в этих белках рецепторамиклеточнойадгезии.

Синтетические пептиды,воспроизводящие, например, последова-

тельность участка фибронектина ссайтомArg-Gly-Asp, способны

блокировать адгезию фибробластов к фибронектину. Эти пептиды бы-

ли обозначены как _дезинтегрины..Рецепторы клеточной адгезии да-

лекоотстоящих друг от друга на эволюционной лестнице живых ор-

ганизмов имеют активные центры,распознающие сайтArg-Gly-Asp.

Рецепторыклеточной адгезии животного происхождения могут быть

отнесены к лектинам на основании родового родового свойства лек-

тиновразличного происхождения взаимодействоватьс сахарами.

Можнопредположить, что любые лектины распознают сайт

Arg-Gly-Aspв адгезирующихбелках животного происхождения или

тот же сайт в синтетических пептидах - дезинтегринах. /2442к/98/

_Сайт Arg-Gly-Asp адгезирующих белков. периклеточного матрикса,

вероятно, _служит универсальным центром связывания лектинов.раз-

личного эволюционного происхождения. /2442к/

МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ

(САМ - клеточные молекулы адгезии

= cell adhesion molecule)

ICAM - intercellular adhesion molecule = межклеточные моле-

кулы адгезии

VCAM - vascular cell adhesion molecule = молекулы адгезии ЭК

/?/

Первая буква аббревиатуры САМ обозначаеттип клеток

- V - сосудистые,

- В1 - В-лимфоцитов,

- N - нервных клеток (nerve),например, NCAM - молекула ад-

гезии нервных клеток.

- L - печени (liver) и пр. /2373к/98/

5В других случаях обозначают 2типа лкеток,взаимодействие

5между которыми они обеспечивают

- РЕ - plateled-endotelium,

- LE - leucocyte-endothelium. /2373к/98/

Цифра после названия рецепторов обозначает порядок,в кото-

ром они открыты. /2373к/98/

Основой для классификации молекул адгезии служит и их струк-

турное сходство сопределеннымсемейством белковыхмолекул.

/2373к/98/

_Рецептор. дляVCAM-1 -VLA-4.Выраженная экспрессия VLA-4

происходит на базофилах,эозинофилах и лимфоцитах. Избиратель-

ная стимуляцияVCAM-1 синхронна со стимуляцией ИЛ-4 (индуктора

белков адгезии). /2373к/98/

Молекулы адгезии играют роль в

- межклеточных взаимодействиях (клетка-клетка) и

- взаимоотношениях клетка-матрикс. /2289к/

Функции молекул адгезии:

1. обеспечение целостности тканей

- обуспечивают физический контакт между клетками

- модулируют костимулирующие или супрессивные сигналы для

клетки (т.н. сигнализация "извне-внутрь")

2. обеспечение ряда иммунологических реакций

- миграция лейкоцитов

- метастазирование опухолей

- распознавание и представление антигена

- клеточно-опосредованное разрушение клеток-мишеней

- апоптоз лимфоидных клеток

3. обеспечение ряда биологических реакций

- миграция лейкоцитов

- обеспечиваютвзаимосвязь междулейкоцитамии ЭК-ми.

Связь регулируется цитокинами ИЛ-1, ФНО-альфа, ИФ-гамма и други-

ми факторами. /2460к/95/

Агрегация тимоцитов через CD99. /2289к/

_ICAM-1

Синтезируются в гепатоцитах человека (мембранная форма),ЭК

аорты (растворимая форма) и пр. (Экспрессия,шеддинг и синтез

сразу растворимых форм зависит от регуляторов). /2289к/ Экспре-

сия увеличивается при действии УФ (послебразованиясвободных

радикалов), цитомегаловирусов. /2289к/

- Играют критическую роль в развитии ЛПС-шока.

- Ген ICAM-1 активируется в процессе иммунотерапии раками-

кобактериями БЦЖ.

_Рецептор. для ICAM-1 - CD11a, CD11b. /2373к/98/

_ICAM-2. (лиганддля LFA-1)

- обеспечивает миграцию лимфоцитов,

- цитолиз, медиируемый Ти ЕК-клетками,

- костимуляцию Т-клеток. /2289к/

- служит лигандом для Mac-1.

ICAM-1 и ICAM-2

- экспрессируются при воспалении на многих клетках(эндоте-

лиальных,эптителиальных, синовиальных моноцитах и др.) /2300к/;

- Обеспечиваютвзаимосвязь сактивированнымилимфоцитами

/2300к/;

- растворимые пептиды ICAM-1 и ICAM-2 способныактивировать

ИКК (цитолиз ЕКК-ми /2289к/96/;

_ICAM-3 (= васкулярные протеины адгезии - VAP)

постоянно экспрессируется на АПК, предполагают, что ассоции-

рованы с тирозинкиназами. После связывания с LFA-1 ICAM-3 обес-

печивает сигнализацию "снаружи-внутрь" и активирует CD45тиро-

зинфосфатазу.

- участвуют в активации Т-клеток (индуцируют секрециюИЛ-2,

экспрессию рецепторовдля ИЛ-2,повышают авидность для LFA-1,

VLA 4,5)

- участвует в инициации ИО. /2289к/

Молекулы ICAM-3 концентрируются в уроподах (отростках цитоп-

лазмы) и соответственноисключены изклеточныхконтактов.

/2289к/

Уровень растворимыхмолекул ICAM-3 (р,ICAM-3,уровень в

плазме доровых доноров колебюлется между 10 и 390 нг/мл). Про-

дуцируются мононуклеарамикровипосле стимуляции их продукции

(возможно шеддингом). Уровень повышается при аутоиммунных забо-

леваниях.

Недостаточность интегринов на лейкоцитах обуславливает дефи-

цит адгезии,сопровождающийся хроническим гранулематозом,от-

сутствием гноя, рецидиварующими гингивитами и др. /2300к/

Определяют молекулыадгезии спомощью МАТ к CD18,CD11а,

CD11b, CD11c, CD62L, CD62E. /2373к/98/

_МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

...

МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ

1Способность кмиграции и рециркуляции является характерной

1особенностью всех ИКК человека и высших животных.Этиклетки

1постоянно находятся в движении,обмениваясь между собой инфор-

1мацией и выискивая чужеродные субстанции. Способность к мигра-

1ции ИКК ЖКТ в десятки раз выше. /2316к/97/0 - ПОВТОР

1АГ из просвета кишечника доставляется с помощьюМ-клеткив

1пейерову бляшку.Там с помощью макрофагов он представляется Т-

1и В-лимфоцитам. последние активируются, покидают пейерову бляш-

1ку и по афферентному лимфатическому протоку попадают в мезенте-

1риальный ЛУ-ел. Из этого ЛУ они мигрируют в кровь и, как прави-

1ло, нанесколькодней поселяютсявселезенке. Оттуда Т- и

1В-лимфоциты снова поступают в кровь и селективнопселяютсяв

1органах, содержщих слизистые оболочки, а именно: в органах ЖКТ,

1дыхательного, урогенитального трактов и в экзокринных секретор-

1ных железах (слезных,слюнных,молочных). Т-лимфоциты преиму-

1щественно поселяются вэпителиальномслое кишечноготракта,

1в-лимфоциты - в L.propria, где они дифференцируются в плазмоци-

1ты, синтезирующие секреторный Ig A. /2316к/97/0 - ПОВТОР

- в ЛУ, пейеровы бляшки,

- в воспалительную ткань,

- в кожу.

Система иммунитета состоит из лимфоидных органовитканей,

расположенных в различных участках организма,но функционирую-

щих как единое целое в результате постоянной и интенсивной цир-

куляции между ними лимфоцитов - центральных элементов этой сис-

темы. Наиболее интенсивная миграция происходит в ЛУ, пейеровых

блашках, воспалительной ткани,коже. Только мигрирующие лимфо-

циты способны распознавать свое и чужое в организме.

В процессе жизнедеятельности они рециркулируют по циклу:

2Кровь 0──762 ЛУ 0──762 лимфа 0──762 кровь

[Лимфоциты - единственные клетки крови, которые способны ре-

циркулироватьпо циклу: кровоток ──760 интерстициальное проста-

ранство ──760 лимфа ──760 ЛУ ──760 венулы ЛУ───760 кровь (назадвор-

ган)]

Рециркуляция лимфоцитов - необходимое условие функционирова-

ния иммунной системы.

Хоминг - это избирательная (селективная) 2миграция0 лимфоцитов

в периферическиелимфоидные и нелимфоидные

(легкие,печень,почки) органы. /5963/89,5916/89/

- это выход лимфоцитов из кровеносного русла (преиму-

щественно в"свои"органы): В-лимфоциты чаще

задерживаются в пейеровых бляшках; Т-лимфоциты -

в периферических ЛУ.

Первым этапом проникновения лимфоцитов влимфоидныеорганы

является ихсвязывание с венулами высокого эндотелия с помощью

специфических рецепторов (хоминг-рецепторов).

Тканеспецифический хоминг

Преимущественный хомингв "свои"органы является основным

свойством делящихся клеток. /5922/

Миграция Т- и В-лимфоцитов из кровеносного русла проходит в

одинаковом темпе в одни и те же органы.Большее число В-лимфо-

цитов мигрирует пейеровы бляшки и в интрамуральные ЛУ слизистых

оболочек. Большее число Т-лимфоцитов мигрируетвминдалины и

периферические ЛУ. /5451,5636/86// Т-хелперы сильнее связывают-

ся с ВЭВ периферических ЛУ,Т-супрессоры - с ВЭВ мезентериаль-

ных, ассоциированных с кишечником ЛУ и миндалин. /5945/86/

4Во всех органах существует свое характерное клеточное микро-

4окружение и цитоархитектоника. /5916/ Существует органоспецифи-

4ческаяселективная миграция лимфоцитов через те анатомические

4участки, из которых они первоначально произошли (контролируется

4ЭК-ми). /5923/84/

Малые лимфоциты - это почти единственные форменные элементы,

которые изредка встречаются в периферической лимфе./5610/ По-

казано,что малыелимфоцитымигрируют случайным образом.

/5922/88/Малые В-лимфоциты задерживаются гланым образом в пе-

йеровых бляшках. /5922/88/

При миграции изсосудоввзонувоспаления Т-лимфоциты

(В-клетки имоноциты связываютсяслабее) прикрепляются к ЭК.

/5944/86/

Установить прямуюсвязь междуморфологией лимфоцитов и их

миграционными свойствами не удается.

_4Лимфоциты тонзиллярные. и лимфоциты периферической крови име-

4ют некоторые различия:в тонзиллярных лимфоцитах снижено соот-

4ношение Leu-2а+ клеток к общему количеству лимфоцитов и увели-

4чена доля ОКТ5+-?) клеток.Количество полианионов в лимфоцитах

4миндалин выше, чем в периферической крови. /5912/84/

_4Лимфоциты цнс.

_4Лимфоциты жкт.

4Практически все лимфоциты собственной пластины слизистой ки-

4шечника человека имели АГ Hermes-1,которымприсоединялиськ

4клеткам высокогоэндотелия венул пейеровых блашек и аппендикса

4в 4-8 разэффективнее,чем лимфоцитыпериферическойкрови.

4/5913/89, 5954/89/Способность лимфоцитов собственной пластины

4органоспецифически распознавать ЭК поддерживает концепцию о су-

4ществовании селективных взаимодействий с эндотелием, что играет

4важную роль в направленном распределении субпопуляций активиро-

4ванных лимфоцитов in vivo. /5954/89/

_4Лимфоциты печени.

4Анализ выделенных лимфоцитов печени показал,что 43% из них

4были ЕКК (CD 3-CD56+),30% - Т-лимфоцитами (СD3+,CD56-) и 3% -

4В-клетками (СD19+). /5914/90/

_4Лимфоциты бронхоальвеолярные.

4В бронхоальвеолярномсмыве мышей(линииС57BL/6) большая

4часть Т-лимфоцитов относилась к типу Тх (L3Т4+). После внутри-

4брюшинной иммунизацииипоследующего (через 14-21 день) внут-

4ритрахеального введения ЭБ повышалось число АОК к ЭБ. /5915/89/

_4Лимфоциты селезенки.. Рециркуляция лимфоцитов через селезенку

4осуществляются по-другому и не регулируются ВВЭ. /5961/83/

_4Тимоциты.. Тимоциты менее эффективно взаимодействуют спост-

4капиллярными венуламии это воздействие лишь незначительно по-

4давлялось МАТ-ми. /5955/86/

Механизм миграции

Миграция происходит через специализированные посткапиллярные

участки - т.н.высокоэндотелиальные клетки венул (ВЭВ). Клетки

высокогоэндотелия в 15-200 раз более активно сорбируют лимфо-

циты,чем эндотелиальные клетки аорты. при этом адгезируют как

Т-,так и В-лимфоциты.Среди прилипающих клеток больше клеток

CD8, чем СD4. /5959/78/ Между клетками высокого эндотелия и ак-

тивированнымилимфоцитами формируютсякластеры.Агрегация в

кластеры - процесс видоспецифический. /5950/85/

Венулы с высоким эндотелием встречаются в ЛУ, диффузной лим-

фоидной тканикожи и пейеровых бляшках /ПБ/ в экстралимфоидных

участках гранулематозных образований, где нормальные уплощенные

ЭК изменяют свою форму и напоминают ВВЭ. /5916/89/

КВЭ транспортируютлимфоциты через цитоплазму.Прохождение

лимфоцитов через ЭК сопровождалось потерей микроворсинок и пе-

рераспределением внутриклаточных органелл. /5959/88/

Молекулы, ответственные за хоминг,обнаружены в интерфолли-

кулярных Т-зонах и не экспрессируются в герминативныхцентрах

В-зон. /5955/86/

Существует концепция о существовании _селективных взаимодейс.-

_твий с эндотелием.,которые играют ваджную рольвнаправлении

распределения субпопуляцийактивированныхлимфоцитов in vivo.

/5913/89/

Взаимодействие лимфоцитов с клетками эндотелияопределяется

по меньшей мере тремя различными специфичностями, характерными

- для периферических лимфатических узлов,

- для пейеровых бляшек и лимфоидной ткани кишечника,

- и для лимфоидной ткани, ассоциированной с легкими. /7074/

Лимфоциты взаимодействуют с - кератиноцитами,

- ЭК-ми,

- клетками соединительной ткани.

/2370к/94/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Структуры лимфоцитов │ Структуры мишеней (ЭК ...)

───────────────────────────────────────────────────────────────

1. Хоминг-рецепторы лимфоцитов + клетки органа - ?

(2адрессины0 - органо-специ-│

фические рецепторы) │

ГП с М. 90кД │

2. Лектиноподобные участки │ Лиганды эндотелиальных клеток

лимфоцитов - 2селектины0 │ посткапиллярных венул

ответственны за контакт с │ (углеводный лиганд)

ЭК. │

3. 2Интегрины 0лимфоцитов ответ- │ матрикс

ственны за связь с межкле-│

точным матриксом. │

Антигены адгезии:

LFA - Lymphocyte Function- │ ICAM - Intracellular adhesion

associated antigen │ molecule

│

───────────────────────────────────────────────────────────────

Семейства адгезивных молекул:

- суперсемейство Ig,

- семейство интегринов,

- семейство селектинов,

- семейство кадеринов (кадгеринов),

- лектиноподобные молекулы адгезии,

+ неклассифицированные молекулы. /4К1065-94/

2Интегрины0 - новый класс рецепторныхмолекулклеточной по-

верхности. Ирансмембранные белки,связывающие цитоскелетные

клетки с внеклеточнымматриксоми опосредующиеприкрепление

клеток кструктурам внеклеточного матрикса - ламинину,фибро-

нектину, витронектину, коллагенам. /6921/ К этому классу белков

относятся

- рецептор для инактивированного С3b - iC3b = Мас 1,Мо1,

CD11в (СR3=Mac 1= OKM 1)

- р150,95 - ГП, сходный с комплексом тромбоцитов рIIв-IIIа.

=CD11c (р150,95) /2369к/, р150,95 связывается с СR3./2371к/

- лейкоцит-ассоциированные антигены (_LFA-1.). /6921/

5Адгезивные молекулы нейтрофилов:

5- СR3 (рецептор для iC3b) = Мас 1, Мо 1, CD11в

5- CD11c (р150,95) /2369к/, р150,95 связывается с СR3./2371к/

5- _рецептор для LFA-1 (СD11a.) - на всех лейкоцитах. /2369к/

5- адгезивный комплекс CD11/CD18 + лиганд ICAM-1. /2369к/

5На одной клетке нейтрофила 6500 молекул СR3,

59000 молекул LFA-1,

57000 молекул p150,95. /2369к/

Экспрессируемые АПК(в т.ч.В-лимфоцитами)антитела (?)

ICAM-1 и ICAM-2 связваются с LFA-1 Т-лимфоцитов;

антиген LFA-2 Т-лимфоцитовсвязываются сантигеномLFA-3

В-лимфоцитов. /7074/

Под действием антигенного взаимодействия клетками сосубисто-

го эндотелия экспрессируются антигены класса I. Активированными

Т-клетками и их продуктами (включая иммунный ИФ) вызывают ста-

бильную экспрессию АГ HLA II класса (DR, DC,SB). Аналогичные

изменения происходят с клетками гладкой мускулатуры сосудов и с

фибробластами (под дйествием ИФ). Иммуногенные структуры клеток

сосудистого эндотелия, включающая собтвенные АГ II класса и чу-

жеродные АГ, сообщает ЭК-ам аксессорную функцию, вследстви чего

активируется дополнительный приток к месту реакции АГ-специфи-

ческих Т-клеток. /5933/84р/

При миграции из сосудов в зону воспаления Т-лимфоцитыприк-

репляются кэндотелиальным клеткам (В-клетки и моноциты связы-

ваются значительно слабее).Выявлено,что АГ LA-Iпринимает

участие в механизме адгезии. /5944/86/

5При воспалительных дерматозах повышается продукция

5- ЕLAM-1,

5- JCAM-1,

5- LFA-1. /2370к/94/