Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы воспаления. Эндотоксикоз, эндотоксический шок. Сепсис, септический шок

ПримечаниеОчень хорошие, полные, объемные лекции. Обилие новых материалов, подробностей, научных терминов. Очень много того, чего нет в учебниках. Короче, всем рекомендую :) Кстати, открыть можно не только Лексиконом. Подойдет любой текстовый редактор, поддерживающ
Загрузить архив:
Файл: 039-0077.zip (39kb [zip], Скачиваний: 96) скачать

ш0.7

                      2УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ

                           ИНФЕКЦИЯ

   Термин "инфекция"в  переводе с латинского означающий "пор-

тить, заражать",сейчас понимается как процессвзаимодействия

инфекционного агента с организмом хозяина.

   1Инфекция0 - совокупностьявлений,   происходящих в организме

              при внедрении и размножении или активациивнем

              патогенных микробов.

- ответная реакция организма наспецифическоебо-

              лезнетворное действие микроба.

   (Инвазия - аналогичные процессы, вызванные простейшими)

   Инокуляция - процесс введения инокулята.

   4Инокулят - определенная доза,объем, масса материала (куль-

              4туры,вакцины, патологического субстрата и др.),

              4которые вводят в систему (животный организм,пи-

              4тательную среду, культуру клеток и др.). /2640к/0

   1Восприимчивость к инфекции0 трактуется как способность живот-

ных заражаться и болеть вне зависимости от тяжести и исхода за-

болевания. /1813к/94/

   1Чувствительность к инфекции0 характеризует тяжесть проявления

болезни и ее исход. /1813к/94/

   ВХОДНЫЕ ВОРОТА ИНФЕКЦИИ -ткани,  лишенныефизиологической

защиты против микроорганизмов.

   Например, слизистая трахеи и бронхов - для пневмококков, ми-

             коплазм, вирусов гриппа и кори;

             слизистая кишечного тракта - для шигелл,сальмо-

             нелл, холерного вибриона;

             слизистая моче-полового тракта -для  гонококков,

             стрептококков, микоплазм, хламидий.

   Несколькими путями проходят стафилококки, стрептококки, рик-

кетсии, бруцеллы, сибире-язвенные бациллы, возбудители чумы.

   СТАДИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

1. Инкубационный период        (Incubatio)

2. Продромальный период        (Prodroma)

3. Стадия нарастания симптомов (Stadium incrementi)       │

4. Период расцвета клинических симптомов                  │разгар

                               (Stadium acmes s. fastigii)│болезни

5. Стадия угасания симптомов   (Stadium decrementi)       │

6. Стадия реконвалесценции     (Stadium reconvalescenciae)

7. Рецидив

                 ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

   1Интегральные инфекции -0 4инфекции,геном возбудителя которых

4встраиваетсяв  геном восприимчивых клеток хозяина (гепатит В,

4СПИД). /2460к/0

1По длительности течения0:

   - острый инфекционный процесс (до 4 недель)

   - подострый (1-2 месяца)

   - субхронический (2-3 месяца)

   - хронический (свыше 3 месяцев)

   ОСТРАЯ ИНФЕКЦИЯ,для которой характерноналичие  короткого

инкубационного периода с последующей яркой картиной болезни.

   ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ- инфекции,  геном возбудителя которых

(вирус) встраивается в геном восприимчивых клеток  хозяина.Ин-

тегрировать может как полный геном (гепатит В,СПИД,умеренные

фаги /?/),так и часть генома (аденовирусы, вирусы герпеса).

   ИНАППАРАТНАЯ ИНФЕКЦИЯ -это  бессимптомноекратковременное

пребывание вируса в организме (т.е. вирусоносительство).

   ПЕРСИСТЕНЦИЯ - это длительное пребывание вируса в организме,

причем взаимоотношения вируса и организма могут быть различными.

   ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ИНФЕКЦИЯ - это бессимптомное длительноепре-

бывание вируса в организме человека. Причем персистенция с опро-

вождается выделением вируса во внешнюю среду.

   ЛАТЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ- тоже бессимптомное длительное пребыва-

ние вируса в организме человека, но не сопровождающееся выделе-

нием возбудителся во внешнюю среду (например, герпетическая ин-

фекция).

   ХРОНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ-это такая персистенция возбудителя,

когда его пребывание в организмечеловекасначала  клинически

проявляется только одним симптомом,а затем в течение длитель-

ного промежутка времени присоединяются все новые и новые  симп-

томы болезни. /7318/89/

   ТИПЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА /7271/87/

   1Типы инфекционного процесса по основным проявлениям0:

            ┌───────────── Инфекция ────────────┐

   Манифестированная                      Бессимптомная

   - медленная инфекция                   - дремлющая

   - типичная                             - микробоносительство

   - атипичная                            - инаппарантная

     -- стертая

     -- абортивная

   1Типы инфекционного процесса по основным механизмам:

   - септический

   - интоксикационный

   - смешанный

   1Типы инфекционного процесса по источнику заражения0:

   - Экзогенная инфекция - заражение микроорганизмами, поступа-

                           ющими из окружающей среды;

   - Эндогенная инфекция вызывается микроорганизмами нормальной

                           микрофлоры тела человека;

   - Аутоинфекция возникает врезультате  самозараженияпутем

                           переноса возбудителяс одного биото-

                           па на другой (например,из полости рта

                           на раневую поверхность).

    1Типы инфекционного процесса по локализации возбудителя

   - Очаговая инфекция (локализация микробов в местном очаге)

   - Генерализованные формы (микроорганизмы распространяются по

                      лимфо-, кровотокуили нейрогенным путем,

                      вызывая бактериемию или вирусемию);

   - Сепсис (периодическое или постоянное попадание микробовв

                      кровоток, размножениевозбудителя в кро-

                      ви,сопровождающеесярезким  угнетением

                      иммунитета). Две формы сепсиса:

     а) септикопиемия (выход возбудителя в ткани с образованием

                      гнойных очагов),завершающаяся  бактери-

                      альным или токсическим шоком (токсико-

                      септический шок).

     б) септицемия    (без образования вторичных очагов)-?

                         МИКРООРГАНИЗМЫ

   1Патогенность0 -это  потенциальная(возможная)способность

                   микроба данного видавызывать  инфекционный

                   процесс (т.е. его болезнетворность).

   4Патогенность зависит от температурного режима, наличия ионов

4железа, ионов   кальция,   соответствующихгенов  (Yersinia-

4fur,cad), наличия плазмид (Sch), наличия генов инвазии в хромо-

4соме(Y.pseudotuberculosis,Y.enterocolitica)ив плазмидах

4(ЭИКП).

   1Инфекционная доза0 возбедителя - минимальное количествомик-

                   роорганизмов, способных вызвать инфекционный

                   процесс.(ИД410,50,1000)

   1Вирулентность0 - это степеньпатогенностимикроба.  Единица

                   вирулентности -1ДЛМ0(доза  летальная мини-

   мальная) и 1ЛД450 0(средняя летальная доза, которая достаточна,

   чтобы убить 50% взятых в опыт животных). /293/

   Ослабление вирулентности происходит в результате

   - выращивания культур вне организма;

   - выращивания при высокой температуре (42,55о0);

   - рентгеновского и ультрафиолетового облучения;

   - действия различных химических веществ, разных антибиотиков;

   - пассажа через животных определенного вида

   - иногда в конце эпидемии или эпизоотии. /293/

   Усиление вирулентности происходит в результате

   - пассажей микробов через восприимчивых животных(например,

стрептококков через мышей, бактерии роди свиней через голубей)

   1Токсичность0 - способностьобразовывать токсические продукты

                 (ЛПС или белковой природы)

   Выделяют три основных компонентов бактерий, которые поражают

иммунную систему:

   - липотейхоевую кислоту Г+ бактерий (митоген В-клеток)

   - ЛПС Г- бактерий (митоген В-клеток)

   - корд-фактор микобактерий (гаптен). /7683/91/

   Все препараты связываются с мембранами клеток, неспецифичес-

ки стимулируютиммунитет(обладают  противоопухолевойактив-

ностью, адъювантным свойством,способствуют образованию грану-

лем у мышей). /7683/91/

                 2Факторы патогенности бактерий

   Факторы патогенностибактерий могут быть разделены на груп-

пы.

   1) _Факторыадгезии. (- структуры,ответственные за специфи-

ческое приклеивание бактерий) определяют взаимодействиебакте-

рий с эпителием слизистых оболочек.

    4Повышение количествафибронектина  снижает"приклеивание"

4Г-бактерий к эпителию дыхательных путей.0

    4В качестве другогомеханизма  предотвращенияприклеивания

4бактерий к эпителию рассматривается покрытие микроорганизмов Ig

4А. /6769/88/0

   2) Факторы,  сообщающие устойчивость к клеточным и гумораль-

ным факторам защиты макроорганизма4,0 и  _способность размножаться

_in vivo. (включая метаболические особенности).

   - капсула (пневмококков,клебсиелл, сибиреязвенных бацилл и

     др.) - препятствует фагоцитозу

   - FcR (стафилококков,стрептококков).Блокада Fc-фрагмента

     препятствует осуществлению АТ-зависимого фагоцитоза.

   - Индукция фагоцитозаи  пиноцитоза(гонококки,хламидии,

     сальмонеллы и др.) ──760 внутриклеточное размножение

     --- Стимуляция ИО бруцеллами──760АТ-зависимый  фагоцитоз

         ──760 Размножение в фагоцитах.

   - Блокада слияния фагосом с лизосомами.

   - Упрочение  проницаемостиклеточнойстенки (воскоподобные

     соединения туберкулерзной палочки).

   - Лейкоцидины.

   - Активация комплементарного лизиса──760быстрое  истощение

     ──760 беспрепятственное размножение.

   3)1 _0Патогенные ферменты микробов

   - коллагеназа (клостридий)                         │5Факторы

   - стрептокиназа (расщепляющая фибрин), фибринолизин│5распрост-

   - гиалуронидаза, протеазы                          │5ранения

     -- гиалуронидаза,расщепляющая протеогликаны или мукополи-

        сахариды соединительной ткани) - стрептококки, бруцеллы;

   - коагулаза (тромбино-подобный белок) стафило- │4Ограничивают

     кокков, полимеризующая фибриноген (в фибрино-│4диффузию

     вых сгустках микробы защищены от фагоцитов)│4комплемента

                                                  │4и хемотаксис

                                                  │4фагоцитов

   - протеаза, расщепляющая4 0Ig A

   - Фосфолипаза А │

   - лецитиназа-?│4Ферменты,0 4повышающие

   - фосфолипаза   │4проницаемость

   - лейкоцидины   │4ЦПМ (вплоть

   - нейраминидаза │4до лизиса0 4клетки)

     -- нейраминидаза (NA; мукополисахарид - N-ацетилнейрамино-

        зилгидролаза, сиалидаза,КФ 3.2.1.18); NА отщепляет от

        различных гликопротеинов,гликолипидов, олигосахаридов

        и полисахаридов ЦПМ сиаловые кислоты (разрываеткетос-

        вязь  междунейраминовой /сиаловой/ кислотой и другими

        моносахаридами гликопротеидов). Следствия:

        --- нарушение структуры и функции ЦПМ,

        --- повышение проницаемости ЦПМ для вирусов(гриппаи

пр. --- выход вирусов из клетки)

        --- адгезия пневмококка и,возможно,  другихбактерий

(холерного вибриона) и вирусов /2212к/90/,

        --- повышение чувствительность клеток к комплементарно-

му лизису.

   - Аминопептидазы

   - ДНКазы, РНКазы нарушают метаболизм НК в клетках организма.

     -- Например,около 20%  ДНКазы микоплазм сосредоточенов

        мембранахмикоплазм,  что облегчает вмешательство фер-

        мента в метаболизм клетки. /2400к/

     -- У токсигенных штаммов дифтерийной палочки,стафилокок-

        ки, стрептококки А,В,С). /293/

   4) _Токсины

   а) функциональныеблокаторы  сотносительноспецифическим

      действием

      - нейротоксины (ботулинический,столбнячный /тетаноспаз-

        мин/)

      - энтеротоксины --- диарея, рвота

   б) блокаторы общего спектра действия

      - дифтерийный токсин (блокада синтеза белка)--- токси-

        ческий шок

      - продукты распада собственных клеток --- интоксикация

      - продукты распада микробных клеток (ЛПС и др.) --- эндо-

        токсический шок, интоксикация

      - гемоглобин(Fe52+ 0активирует ПОЛ преимущественно в поч-

        ках, на базальноймембране  которыхсосредотачивается

        гемоглобин)

   в) Порообразующие белки (ПОБ) и пептиды

      - альфа-гемолизин (альфа-токсин) золотистого стафилококка

        (большой белок),

      - 7d0-гемолизин - агрегат низкомолекулярных соединений,

      - тета-токсин золотистого стафилококка (7d0-гемолизин - аг-

        регат низкомолекулярных соединений-?)

        4(какой - лейкоцидин0 4или гемолизин - ?)

      - стрептолизин О,

      - 23-членный пептид из Xenopus laevis магаининс,

      - 37-членный антимикробный токсин цепропинс

      - токсины из Stoichaetis helianthus^

      - перфорин,

      - аэролизин

   г) Прочие

      - протеин М

   5) Патогенные метаболиты микробов

     - О425-0,Н420О420 (супероксиданты)

       --- гемолитическая активность (микоплазмы,уреаплазмы)

           (окислению мембранных липидов) /2400к/;

       --- хромосомные абберации (микоплазмы). 2400к/

                            2ТОКСИНЫ

   Описано и выделено около 80 микробных токсинов. /2372к-х/

   По происхождению токсины микроорганизмов подразделяются на 3

класса:

   1) _экзотоксины (внеклеточные или истинные. токсины) - продук-

ты, выделяемые микроорганизмами в среду в процессе своей жизне-

деятельности;

   2) _эндотоксины (внутриклеточные). - вещества,  прочно связан-

ные состромой и освобождающиеся только после гибели микробных

клеток; эндотоксиныявляютсямембранными макромолекулами всех

бактерий. Они относятся к клеточным ЛПС и являются "инициатора-

ми" воспаления (локального и системного).  Эндотоксемия вызыва-

ется выходом ЛПС в циркуляцию крови (выброс ФНО, ИЛ-6, хемоатт-

рактантов). /2610к/

   3) мезотоксины - токсические вещества, непрочно связанные со

стромой микробной клетки и в определенных условиях выделяющиеся

вокружающую  средуприсохранении  жизнеспособности клетки.

/2372к-х/

   По функциональной активности выделяют

   - мембранотоксины (лейкоцидины, гемолизины, фосфотидазы),

   - цитотоксины (блокаторы жизнедеятельностиклеток,синтеза

белка ──760 некроз),

   - функциональные блокаторы (энтеротоксины, нейротоксины),

   - эксфолиатины - эритрогенины,модуляторы реакций клеток на

эндогенные медиаторы;вызывают слущивание кожи; имеются у ста-

филококков, стрептококков;   обладают   пирогенным   действием.

/2372к-х/

          Cравнительная характеристика бактериальных

                      токсинов /7271/87/

────────────────────────────┬──────────────────────────────────

   Экзотоксины              │         Эндотоксины

────────────────────────────┼──────────────────────────────────

-Белки                    │Глюцидолипидопротеиновые комплексы

                            │(О-АГ или "полные АГ")

-Термолабильны│Термостабильны

-Легко диффундируют из    │Прочно связаны с телом бактериаль-

   крови в окружающую среду │ной клетки

-Высокотоксичны, имеют    │Менее токсичны, избирательное дей-

   избирательное поражение│ствие выражено слабо; (липидная

   органов и тканей         │природа - с)

-получают из              │Получают после разрушения бактери-

   бактериальных фильтратов │альных клеток

                            │

   Под действием 0,4% форма-│Под действием формалина и темпера-

   лина при 405о0 в течение 4 │турного воздействия обезвреживают-

   недель переходят в ана-│ся частично.

   токсины.                 │

────────────────────────────┴──────────────────────────────────

   _Механизм действия

   4Белковые токсины- колицин,  столбнячный дельта-эндотоксин,

4дифтерийный токсин (не имеющие гомологичных аминокислотных пос-

4ледовательностей, действующие на различные клетки-мишени и уби-

4вающие их с помощью различных механизмов), имеют одинаковые до-

4мены, ответственные за проникновение в мембрану. /2372к-х/

                    РОЛЬ ЛПС (ЭНДОТОКСИНА)

                      +см. Инф.воспаление

   В 1935г.  Boivin A.и L.Messrobeanu, используя экстракцию с

помощью ТХУ (трихлоруксусной кислоты), определили, что эндоток-

сическаяактивность  грамотрицательныхбактерийзаключена во

внешней мембране и представляет собой комплекс белка,  липида и

ПС. В 50-х годах Westphal и Luderitz очистили ЛПС, доказали его

эндотоксические свойства. /7689/89/

L[+]

   │ - ПС              ┌── ПС, растворимый в воде

┌┴┐             ЛПС ─┤

│ │                  └── липид, растворимый в хлороформе

└─┘                      Биологически активная часть - липид А,

                           который активирует АПК.

   ЛПС имеет единый структурный принцип, состоит из 3 частей.

   1) Олигосахаридная сердцевина(ответственна  заантигенные

свойства).Наружная часть - О-специфическая цепь, состоящая из

2-6     олигосахаридных     звеньев     (антигенная     часть).

/2690к/94/

   2) Связанная через кислород специфичная цепь.

   3) Липидная часть (токсические свойства).Липиды составляют

30-40%, из них 80-90% приходится на долю липида А. /7669/79/

   Наибольшей токсичностью обладают липиды А S.minnesota иRc.

gelatinosus, образующие неламелярные инвертированные структуры.

/2372к-х/

   _Свойства ЛПС

   - токсичность (ФНО ──760 активация ФЛ А420 в ЦПМ ──760 ПОЛ)

   - липид А активирует цитотоксичность опухолевых клеток (кор-

реляция с ПОЛ) /2386к/

   - митогенность

   - антикомплементарность (активация системыкомплемента---

истощение комплемента в кровотоке)

   4- липид А ингибирует С1q /2386к/93/

   - иммуногенность

   - толерогенность. /2374к/

Уровень ЛПС повышается при - ишемии тонкого кишечника

                              (выходит из ЖКТ)

                             - гипоксии

                             - недостаточности желчных кислот

                             - повышении температуры тела

                             - ожогах

                             - гипербарической оксигенации

                             - действии вазоактивных веществ

                             - действии ионизирующей радиации

   Ингибиторы:

   - Антитела  (АТк ЛПС имеются у всех доноров в разном коли-

честве;

   - ЛПВП

   - АТ-III

   - альфа-2-макроглобулин;

   и др.

   _Рецепторы. для ЛПС - белки с М. 14 кД, 11, 18 кД. /2372к-х/

Рецептор для ЛПС имеется у макрофагов  (──760  ФНО),лимфоцитов.

МАТк эпитопам сердцевины олигосахарида предупреждеют связыва-

ние липида А макрофагами. /2372к-х/

   _Транспортные белки. (с М. 14 кД). /2372к-х/

   Летальная доза эндотоксина - 1 мг/мл. Эндотоксин редко нахо-

дится в плазме крови в свободном состоянии;  захватывается фиб-

рином в процессе коагуляции. Инактивируется в печени.

   Действие:

   1) непосредственное

      - деструктивные изменения в миокарде ──760 снижение АД

   2) опосредованное

      - через активацию БАВ (фрагменты комплемента,метаболиты

        цикла АК, факторы ССК; ФНО, опиаты)

      - активация функций макрофагов /350/

        -- повышение адгезии, повышение экспрессии СR1,

        -- коллагеназа ──760 деструкция соединительной ткани

        -- повышение фагоцитарной активности (элиминации бакте-

           рий)

        -- усиление секреции лизосомальных ферментов, пирогена,

           PgE.

      - активация АПК (степень активации С3 и скорость последу-

        ющего  фагоцитоза обратно пропорциональны вирулентности

        штаммов сальмонелл) /7677/83/ Эндотоксин иФНОсинер-

        гично  активируютсистему комплемента,вызывают шок и

        поврежедение толстого кишечника у мышей. /7780/91/

      - ДВСК  (в/в5мг  кролику  ──760 гибель через 5 часов от

        тромбозов) /1584р/

      - повышение лимфотока с гиперкоагуляцией /6251/90/

      - мощный индуктор синтеза ИЛ-1 (липид А и ЛПС невстраи-

        ваются,  атолькосвязываются  с клеточной мембраной,

        очевидно, через рецепторные структуры). /7671/

      - вызывает агрегацию гранулоцитов /7675/87/, лейкопению,

      - вызывает местную реакцию Шварцмана

      - индуцирует синтез ИФ, ФНО

      - обладает адъювантной активностью.

      - Стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую сис-

        тему и ингибирует гипоталамо-гипофизарно-гонаднуюсис-

        тему. /7712/90/ (так же как ИЛ-1)

Побочные свойства:

      - Стимулирует образование Ig D-плазмобластов. /7663/85/

      - ЛПС - сравнительно слабый иммуноген.Сыворотка иммуни-

        зированных животных не обладает высокой антитоксической

        активностью.Здоровые доноры в основном не содержат АТ

        к  липидуА,в то время как больные хронической или с

        длительной инфекцией грамотрицательными бактериями име-

        ли относительно высокое количество АТ. /7676/86/

                            4МАКРОФАГИ

   4Стимуляторы макрофагов:

   4- осколкимикобактерий и другие бактерии,эндотоксин,  ИК,

4комплемент, лектины,лимфокиназы, продукты некоторых опухолей,

4(амины, ионофор А 23187 - фармакологические средства) 0──764 повы-

4шается синтез тромбопластина. /7667/84/

   5Между моноцитами/макрофагами и нейтрофилами существуют 0 5раз-

5граничительные функциив осуществлении защиты от микроорганиз-

5мов,что особенно  важноприпрогрессированииВИЧ-инфекции.

5По-видимому,первыми на микроорганизмы, вызывающие оппортунис-

5тические инфекции, реагруют моноциты/макрофаги. Активируясь при

5этом, они секретируют ИЛ-8 и привлекают из циркуляции нейтрофи-

5лы, которые, выделяя ряд факторов, приводят к экстравазации мо-

5ноцитов/макрофагов. Часть моноцитов дифференцируется в покоящи-

5еся тканевые макрофаги,а остальные синтезируют ИЛ-8вколи-

5честве,необходимом  дляпривлечения к микроорганизмам такого

5числа нейтрофилов,которое необходимо для полного их уничтоже-

5ния. /2348к/0

    4Антимикробная активность макрофагов:

    4- окислительные реакции и высвобождение кислых радикалов;

    4- щелочные полипептиды,лактоферрин, аргиназа, лизоцим,ИФ,С,

    4- оксидазы, гидролазы, протеиназы. /6770/83/

                          Нейтрофилы

   Нейтрофилы яявляются движущей силойвоспаления  (острогои

хронического). Они

   - первыми мигрируют в очаг воспаления,

   - обуславливаютразрушение  вочагевоспаления микробов и

собственных тканей (каждый нейтрофил лизирует до  10эритроци-

тов),

   - регулируют уровень развития воспалительных реакций./2810к/

   В очаге  воспаления in vivo у нейтрофилов развивается тепло-

вой шок. In vitro показано, что тепловой шок ингибирует продук-

цию перекисных радикалов нейтрофилами и снижает цитотоксическую

активность клеток. /2810к/94/

   Одновременно с мигарцией в очаг воспаления в нейтрофилах ак-

тивируется программа клеточной гибели,приводящая к разрушению

клеточной ДНК и дальнейшей гибели клеток,что,вероятно, пре-

дотвращает повреждение собственных тканей нейтрофилов. /2810к/

   Максимум уровняцитотоксической активности в очаге воспале-

ния (показано при перитоните) совпадаетсмаксимальным  коли-

чеством нейтрофиловвочаге.  В отсутствие нейтрофилов лизиса

практически не наблюдается.(Ортофен снижаетпродукцию  О425-0.)

/2810к/94/

   _5Респираторный дистресс-синдром.   -воспалительнаяреакция,

5вызванная внутрисосудистойактивациейнейтрофилов.  ПРиэтом

5происходит повреждениелегочногоэндотелия,  развивается отек

5легких .(Респираторный дистресс-синдром уносит жизни 80 тысяч

5людей ежегодно.) /2810к/94/

4ТКАНЕВЫЙ УРОВЕНЬ

4ОРГАННЫЙ УРОВЕНЬ

4СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

                        4ИММУННАЯ СИСТЕМА

   Иммунная система во время инфекционного вторжения стимулиру-

ет секрецию глюкокортикоидов,стероидов надпочечников, которые

опосредуют механизмыответа на стресс.За этот эффект ответс-

твеннен частично ИЛ-1 (ИЛ-1 активируеткорунадпочечников  до

уровня, идентичногоуровнюв  мозгу,стимулируя освобождение

кортиколиберина гипоталамусом). Глюкокортикоиды секретируются в

ответна вовлечение нейроэндокринного каскада,сначала мозга,

затем гипофиза и, наконец, надпочечников. /7757/87/

                    4I. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

    4Роль АТ:

    4- агглютинация бактерий

    4- нейтрализация токсинов

    4- нейтрализация вирулентности возбудителя

      4(столбняк, гангрена, дифтерия, бешенство-?) /307/

    4- АТ-завистмый комплементарный лизис

    4- АТ-зависимый фагоцитоз

      4(пневмококки, стрептококки, сальмонеллы и пр.)

    4- имунологическое отклонение ("конкуренция" с клеточным им-

      4мунитетом) - лепра, туберкулез0

    4- аллергическиереакции04(аспергиллез,глистные  инвазии,

      4лепра, вирусные заболевания)

                     4II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

4- воздействие на ЦНС,печень,красный костный мозг и пр.

4- нарушается синтез белка,  усиливаютсяпроцессыкатаболизма,

4активируется углеводный обмен с развитием толерантности к ин-

4сулину,гипергликемия,накопление недоокисленныхпродуктов

4обмена липида и НЖК.0

4ПОПУЛЯЦИОННЫЙ УРОВЕНЬ

4СОЦИАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ

    4Лечение:

    4ИГ (в/в больших доз ИГ обеспечивает 75% профилактику гепатита

4В. /6771/

───────────────────────────────────────────────────────────────

                   ИНФЕКЦИОННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

    Инфекционное воспалениеможно  рассматриватькакчастный

случай адаптационного синдрома.

              Предполагаемая локализация микробов

──────────────────┬──────────────────┬─────────────────────────

   Внеклеточная   │Факультативные    │  Внутриклеточная

   локализация    │паразиты (размно- │локализация

                  4│0жение в фагоцитах)4│

──────────────────┼──────────────────┼─────────────────────────

                  │                  │

1Размножение только0│1Возможная внутри-0 │ 1Размножение только

1внеклеточно0:      │1клеточная персис-0 │ 1внутриклеточно0:

                  │1тенция в фагоци- 0 │

Стафилококки      │1тах              0 │ Все вирусы

Стрептококки      │1- любой микроб при0│ Риккетсии (преимущест-

Кишечная палочка│1недостаточности 0│ венное поражение ЭК)

(кроме ЭИКП)      │1МПХ0      1      0 │ Хламидии

Протеи│                  │ Бруцеллы

Сибиреязвенная    │                  │ Возбудители туляремии

палочка           │                  │

Актиномицеты      │                  │

Клостридии        │                  │

Бордетеллы        │                  │

Дифтерийная пал.│                  │

Холерный вибрион│                  │

_Сальмонеллы     │Сальмонеллы.       │

_Менингококки      │Менингококки-?.    │

_Клебсиеллы        │Клебсиеллы-?.      │1Размножение и внутри-

_Чумная палочка    │Чумная палочка.    │1и внеклеточно0:

_Туберкулезные пал.│Туберкулезные пал.│ Туберкулезные палочки

_Микобактерии лепры│Микобактерии лепры│ Микобактерии лепры

_Гонококки         │Гонококки         │ Гонококки. (эпителиальные

                  │                  │ клетки)

_Кампилобактеры    │                  │ Кампилобактеры. (эпите-

                 │                  │ лиальные клетки)

_Геликобактеры     │                  │ Геликобактеры. (эпите-

                  │                  │ лиальные клетки)

_ЭИКП              │                  │ ЭИКП. (эпителиальные

                  │                  │ клетки)

_Шигеллы           │                  │ Шигеллы. (эпителиальные

                  │                  │ клетки)

_Иерсинии          │                  │ Иерсинии /?/

                  │                  │

                  │                  │1Возможная внутриклеточная

                  │                  │1временная персистенция

_Кандиды           │Кандиды-?         │ Кандиды

_Трепонемы         │Трепонемы-?       │ Трепонемы

_Микоплазмы        │Микоплазмы-?      │ Микоплазмы

_Лептоспиры        │                  │ Лептоспиры /?/

                  │                  │

                  │                  │

──────────────────┴──────────────────┴─────────────────────────

   Бактерии, выживающие и размножающиеся внутри клеток макроор-

ганизма, часто вызывают хронические заболевания. К таким бакте-

риям относят микобактерии,бруцеллы,многие виды  сальмонелл,

иерсиний, возбудитель туляремии, листерии. /2662к/

                ПРИЗНАКИ ИНФЕКЦИОННОГО СИНДРОМА

   1I cтадия - повышение только Ig A.

   1II cтадия - повышение уровней Igвсех классов.

   1III cтадия - уровни антител всех классов либо восстанавлива-

1ются до нормы,либо снижаются.Снижение уровня Тх.Вторичный

1ИД, проявляющийся инфекционным синдромом.

   1IV cтадия - дальнейшее снижениеуровней  IgиCD4-клеток.

1/2258к/0 - ПОВТОР ОЦЕНКИ ИММУННОГО СТАТУСА

   1 и 2 стадия - клинических проявлений нет. /2258к/

   _Лечение

   - Гамма-ИФ оказывает выраженноезащитное действие.  Эффект

реализуется путемактивациимакрофагальнойактивности против

широкого спектра патогенных микроорганизмов. /2356к/

.

   ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

   I.   Воспаление

   II   Эндотоксикоз

   III. Токсический шок (синдром токсического шока)

   IV.  Эндотоксический шок

   V.   Сепсис, септический шок

                         2I. ВОСПАЛЕНИЕ

                    (инфекционное воспаление)

    Воспаление - наиболее древняя и наиболеесложнаясосудис-

то-мезенхиальная реакция на деструктивное воздействие.

    _Индукторы воспаления.:

    - физические(механическая  травма,температурныйфактор

      (ожоговая травма, отморожение, радиационное) воздействие;

    - химические вещества

    - биологические

     -- микробы и их токсины

      -- некротические массы

      -- факторы иммунологического повреждения (АТ-ЗКЦ)

      -- фрагменты комплемента (молекулы С5а активируюттучные

         клетки, С3е, С5а являются хемотаксинами)

      -- провоспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8)

    Стадии:

    1. альтерация (дистрофия, некробиоз, некроз)

    2. экссудация

       - серозное                  катаральное-?

       - фиброзное (крупозное, дифтерическое)

       - гнойное

         -- геморрагическое

         -- гнилостное

    3. пролиферация (продуктивное воспаление)

    Могут образоваться

    -гранулемы,

    -полипы,

    -кондиломы.

    ГРАНУЛЕМА - производное хронической воспалительной реакции,

характеризующейся накоплением и пролиферацией в зоне воспаления

мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов.Для формирования грану-

лемнеобходимы Т-лимфоциты (у мышей с дефицитом Т-системы гра-

нулемы не образуются). /6754/81/

    К веществам, вызывающим образование гранулем, относятся

   - бериллий,соли хрома, магний, ртуть, фрагменты металлов,

      кремнезем,силикат магния, цирконий,

    - асбест,

    - кость, catus, хитин,хлопок, волосы, колючки,

    - липиды, парафин,

    - многие микроорганизмы,

    - медиаторы. /297/

   2Стадии 0(фазы) 2воспаления0

   I.   _Нейрологическая. стадия

   II.  _Сосудистая..

        а) Острый сосудистый ответ (минуты)

           - кратковременное   сужение  микрососудов(действие

             симпатики, т.е. норадреналина)

          - длительнаявазодилатация (активация тучных клеток

             ──760 гистамин;кининов)──760расширение  сосудов,

             увеличение проницаемости (отек, гиперемия)

        б) Замедленный сосудистый ответ /?/

           4- замедление текучести (замедление кровотока,выпо-

             4тевание плазмы)0

           4- диапедез и эмиграция форменных элементов крови

   12. Сосудистая стадия0 - острый сосудистый ответ наинициатор

/травма,некроз,инфекция/ (минуты) - расширение сосудов, повыше-

ние проницаемости (отек, гиперемия).

   Выражение -  "Нет воспаления без сосудов" - утверждает имму-

нитетную сущность воспаления.

   - Гистамин  ибрадикинин стимулируют усиление проницаемости

посткапиллярных венул,

   - простагландины-  дилятациюартериол. /2383/84/

   - При подавлении функции ПМЛ воспалительная сосудистая реак-

ция значительно ослаблена. /2383/84/

   - Отек ткани во время воспаления в значительной мере обеспе-

чивается цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа,которые расширяют сосуды

и нарушают их проницаемость (как и ГМ-КСФ, Г-КСФ). /2460к/95/

   Активация ЭК ──76

   - экспрессия тромбопластина ──760 ТГС ──760 тромбин (мощныйин-

дуктор ЭК) ──760 экспрессия тромбопластина (порочный круг),

   - снижение мембранного тромбомодулина (опосредованного анти-

коагулянта)

   - повышение  синтезаингибитораактиватора   плазминогена.

/2292к/

   Это способствует повышенной адгезивности эндотелия для тром-

боцитов. /2292к/

   III. _Клеточная. стадия. И.И.Мечников: "Нет воспаления без фа-

        гоцитов". /2292к/

        а) Острый клеточный ответ (часы)

           - Инфильтрациянейтрофилами (pus) ──760 фагоцитоз или

             токсичность (АТ-ЗКЦ, ФН-ЗКЦ, С-ЗКЦ и пр.)

           - активация лейкоцитов

             -- стимуляция синтеза медиаторов (см.ниже), БОФ,

                белков адгезии. 4Спустя 6-10 часов после повреж-

                4дения тканейрастет  содержание(БОФ)белков

                4острой фазы;снижается концентрация альбумина,

                4трансферрина. /6755/88/0

        б) Хронический клеточный ответ (дни)

           - Инфильтрация мононуклеарными клетками

           5- Протеолиз мышечной ткани.

        в) Репаративная стадия (недели).

           - Рубцевание (фиброз)

           - Рассасывание (= clearing, очищение). /7330/87/

           - Регенерация

             5-- активация фибробластов 0──765 продукция коллагена,

                5пролиферация ЭК, формирование новых капилляров

                      МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

   Известно более 100 эндогенных молекул,которые участвуютв

воспалении. /2292к/ При воспалении повышается концентрация

   - БОФ,

   - фрагментов комплемента,

   - простагландинов,

   - интерферона,

   - кининов,

   - изменяется концентрация гистидина и пр.веществ вкрови.

     /6757/87/ Ряд медиаторов запускает цепную реакцию.

    1.Вазоактивные соединения

    - Биогенные амины

       -- серотонин тромбоцитов (вазоконстриктор)

       -- норадреналин СНС (вазоконстриктор)

       -- адреналин (преимущественно вазоконстриктор)

       -- гистамин ТК (вазодилататор)

     - ТХ А2 (вазоконстриктор)

     - пептиды

       -- пдф (вазоконстрикторы),

       -- ангиотензин (вазоконстриктор),

     -- эндотелиин,вазолин,ФНО,  ИЛ-1

       -- кинины

          --- брадикинин │(вазодилататоры)

          --- С2в-кинин│

    2. _Опсонины. (фрагменты комплементаС3в, С5в, С4в, С3d),

       ККС, ССК (тромбопластин)

       а) Антитела - Ig G1, Ig G3 - взаимодействие через Fc-ре-

          цепторы(антителозависимый или специфический фагоци-

          тоз);  Ig А,М,Е,D практически  лишеныопсонизирующей

          активности.

       б) Фрагменты   комплемента   (С3в,С5в,С4в,С5в67,С3d,

          С3вi-? ...) - через СR1,CR2,CR3.

       в) Мембранный С1q. Рецепторную функцию для Fc-фрагментов

          иммунных комплексовна  макрофагахможетвыполнять

          субкомпонент С1q,который перед выделением из клетки

          включается в мембрану. /3014,3017-255/

       г) С-РБ /7521/,4- рецептор-?

       д) Фибронектины (рецептор для фибронектина)

       е) Фибриноген, фибрин

       ж) Лектины (маннозо-, галактозо-связывающие-?).

    3. _Хемотаксические агенты. /2460к,2635к/99/

       - продукты некроза тканей

       - С5а, С3е

       - ЛТ В4

       - ИЛ-8

         ИЛ-8 выполняет роль хемоаттрактанта и активатора нейт-

         рофилови самым непосредственным образом связан с аз-

         витием острого воспаления, реперфузионного повреждения

         головного мозга и сопутствующего эндотоксемии респира-

         торного дистресс-синдрома. /2372к-х/

       - ИЛ-10

       - Р4 (фактор 4 тромбоцитов = антигепариновый фактор),

       - ФНО-альфа /?/

       - пдф,

       - С - lymphotactin,

       - Eotaxin,

       - GRO - ростовой регуляторный онкоген,

       - ЛХФ (лимфоцит-хематтрактирующий фактор),

       - МСР-1,2,3 - моноцит-хемотаксический белок = МСАF - мо-

         ноцит-хемотаксический и активирующий фактор)/2461к/,

       - MIG -  монокин, индуцируемый гамма-интерфероном,

       - МIP - макрофагальный воспалительный белок,

       - МХАФ.

       - МФБ-1б, МВБ-1-альфа,бета,

       - NAP-II (нейтрофил-активирующий пептид),

       - RANTES  (regulatedupon activation normal T-cell exp-

         ressed and secreted),

       - SCL - secondary lymphoid tissue chemokine,

       - SDF-1 (фактор, производный стромальных клеток)

       - и др.

   Многие хемокиныиндуцируют экспрессию поверхностных адгези-

онных молекул на мембране моноцитов,относящихсяк  семейству

интегринов (бета-2 и альфа-4). Кроме того, они стимулируют про-

дукцию цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 моноцитами.В капиллярах, которые

наиболееблизко  контактируют с очагом поражения,  отмпечается

краевое стояние гранулоцитов,моноцитов и лимфоцитов.В меха-

низмефиксации клеток в капиллярах большую роль играют адгези-

онные молекулы лейкоцитов и ЭК. /2460к/

    4. Лизосомальные ферменты (МПХ, катепсины, плазмин, каллик-

                     реин, нейтральная протеиназа, эластаза)---

       деструкция протеогликанов, эластина и коллагена соедини-

       тельной  ткани [Продукты ограниченного протеолиза стиму-

       лируют синтез протеогликанов]

   _5Катепсины.. Различают несколько классов катепсинов - В, D, E,

5G, H,K,L, O, S. Все они имеют оптимум рН в кислой области в

5пределах 4-6, сосредоточены в лизосомах. /2372к-х/

    4. Прооксиданты. Продуты ПОЛ.

       - ИЛ-1

         ИЛ-1 усиленнообразуется в организме при инфекционных

         заболеваниях,сепсисе,  синдроме системноговоспали-

         тельного ответа. Его связана с инициирвоанием воспали-

         тельного ответа организма-хозяина и интеграцией неспе-

         цифического иммунитета.В избыточном количестве может

         способствовать летальному исходу. /2372к-х/

       - ФНО

       - NO - ?

       - NO420

    5. катионные белки

    6. тромбин

    7. лейкокинины

    -  фактор проницаемости ЛУ

    -  циклические нуклеотиды

    8. ФИА

    9. Показателем деструктивных процессов в организме являются

       R-белки (продукты деструкции рецепторов) и БОФ./2264к/

       4Протеинкиназа С(активатор  -форболмиристатацетат).

       4/2291к/

   10. Эйкозаноиды /6765/85р/ - Pg и ЛТ.Синтез ЛТ и ПГ сопро-

вождается освобождением свободных радикалов.  /2908/82/Вка-

честве активатораметаболитов арахидоновой кислоты /АК/ наибо-

лее широко используется кальциевыйионофорА23187.  Активация

ПМЛ вызывает секрецию 5-липоксигеназы.

                            ФЛ

                            │ФЛ А2

                            │

             ┌───────────── АК ──────────┐

          ЦО │           44=cвязи04 0      │ЛО (липоксигеназа)

(циклооксигеназа)4                        │

4Блокада      │                           │

4аспирином и│0                          ЛТ А4 ──760 ЛТ В4 (хем.)

4индометацином│0                           │              боль

             4│0                        ┌──┼──────────────┐

     Эндопероксиды                    │ ЛТ С4 ──760 ЛТ Д4 │

    Pg G420 ──760 Pg H420                   ││              │

                4│0                     │ ЛТ Е4           │

   ┌──────────┬─┴────┬─────────┐      └─────────────────┘

Тромбоциты   ЭК      макроф.   др.           МРС-А

ТХ А2    Pg I420 (ПЦ)Pg E420(медленно-реагирующая

   │          │                       субстанция анафилатоксии)

ТХ В24    0Pg F41-альфа0-?

   НЖК (ненасыщенные жирные кислоты) вряде  случаевявляются

сильными противовоспалительнымиагентами,способными изменять

иммунный ответ,поддерживать структуру клеточных мембран,ак-

тивность поверхностных ферментов и экспрессию различных поверх-

ностных рецепторов. /2385к/93/

   11. ФАТ (фактор активации тромбоцитов).5(см. файл регулято-

5ров).

   ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, активирует систему комплемен-

та, повышает гематокрит,вызывает некроз кишечника, смерть мы-

шей (при дефиците С5 летальный исход не наступает). /6168/91/

   Медиаторы оказывают

- прямое или опосредованное воздействие на цнс, печень, костный

мозг, поджелудочную железу и др. органы внутренней секреции.

- В результате нарушается синтезбелка,усиливаются  процессы

катаболизма(особенно на фоне лихорадки),формируется отрица-

тельный азотистый баланс,активируется углеводный обмен с раз-

витиемтолерантности  к инсулину и транзиторной или длительной

гипергликемии.Нередко наблюдается также накоплениенедоокис-

ленныхпродуктов  обмена липидов,в том числе кетоновых тел и

ненасыщенных жирных кислот. Параллельно с дисбалансом азотисто-

го обмена увеличиается экскреция с мочой К, Мg, Zn, S и, напро-

тив, происходит задержка в организме Na и Cl (особенно в острый

период инфекции). /ин.1984г./

   12. _Цитокины

   В развитии  хроническоговоспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и

макрофагами. /2356к/98/

   _Провоспалительные цитокины

   Совокупность этих цитокинов обеспечиваетнеспецифическуюи

противовирусную (а отчасти и противоопухолевую) защиту организ-

ма. /2461к/95/

   - ИЛ-1

        На поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 иФНО-альфарезко

     возрастает  экспрессия адгезивных молекул для нейтрофилов,

     моноцитов,  лимфоцитов (ECAM-1, ICAM-1, VCAM-1 и др.), что

     способствуеттрансэндотелиальноймиграции  этих клеток в

     очаг воспаления./2461к/ ЭК саминачинают  продуцировать

     ИЛ-1,6,  ФНО-альфа и другие хемоаттрактанты для фагоцитов.

     /2461к/

        ИЛ-1, в свою очередь,усиливает активность Тх1, стиму-

     лируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, дейс-

     твуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию

     молекул межклеточной адгезии (ICAM-1,ECAM-1 и MHC класса

     I),  способствующих аккумуляции большого количества клеток

     в разных участках тела.При этом активированные макрофаги

     вызывают  многочисленныеповрежденияблизлежащих тканей.

     Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровож-

     дается хроническое воспаление./2356к/

   - ФНО-альфа

     ФНО-альфа, ИЛ-1 (──760ФНО──760ФЛ А2──760ПГ+ЛТ),  ИЛ-6 - пирогены

     (действуют на гипоталамус)

     5ФНО, действуя на ЭК,индуцирует секрецию ими М-КСФ, Г-КСФ

     5и ГМ-КСФ,которые стимулируют гемопоэз, приводящий к вре-

     5менному0 5увеличению пула лейкоцитов крови,мобилизуемых на

     5борьбу с инфекцией. /2356к/98/0

   - ИЛ-6

        ИЛ-1,6, ФНО-альфа опосредуют многиеобщиегематологи-

     ческие и метаболические сдвиги, характерные для ответа ор-

     ганизма на инфекцию: лихорадку, нейтрофилию, гипоферремию,

     синтез  острофазныхбелкови глюкокортикоидов,усиление

     процессов  коагуляции,повышениепроницаемости  сосудов,

     снижение  массы тела,мобилизацию в очаг воспаления моно-

     нуклеарных фагоцитов,усиливают микробицидностьза  счет

     индукции  синтезасупероксидных и нитроксидных радикалов.

     /2461к/

   - ИЛ-8  - хемотаксический агент,снижает чувствительность к

     ИЛ-10. /2356к/

   - Гамма-ИФ

     Способствует секрецииФНО-альфа  макрофагами,   ингибируя

     синтез ИЛ-10). /2356к/

   - ГМ-КСФ

     В присутствии ФНО-альфа (5 нг/мл) и ГМ-КСФ (50 нг/мл) рез-

     ко усиливается цитотоксическая ицитостатическаяфункция

     нейтрофилов /2329к/,

   - МВБ-1-альфа,бета(макрофагальныйвоспалительныйбелок),

     /2460к/,  МСР-1-моноцит-хемотаксический белок = МСАF -

     моноцит-хемотаксический иактивирующий  фактор)./2461к/

     Фактор  повышаетпротивоопухолевуюактивность моноцитов,

     активность секреции лизосомальныхферментов  ипродукцию

     супероксидных радикалов. /2461к/

   - NO (поздний медиатор воспаления).

   _Противовоспалительные цитокины

   Ограничение активностиТх1  имакрофаговможно   добиться

ИЛ-4,10, ТФР-бета,   ИЛ-1-рецепторным   антагонистом  (ИЛ-1ра),

растворимыми фрагментамирецепторовдля  ИЛ-1и   ФНО-альфа.

/2356к/98/

   Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируют-

ся

   - ТФР-бета,│

   - ИЛ-4,    │ограничивают воспалительный ответ путем подавле-

   - ИЛ-10    │ния секреции ИЛ-1 и ФНО. /2356к/

   - ИЛ-4 (продукт Тх2 типа)

     4ИЛ-4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию ИЛ-1,

     4ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа моноцитами, ингибирует экспрессию на

     4них FcR для Ig G.ИЛ-4 ингибирует окислительныйвзрыв  и

     4повышенную0 4микробицидность макрофагов,  сопряженную с про-

     4дукцией нитроксидных радикалов. /2461к/0

   - ИЛ-6

        5ИЛ-6 имеет ряд особенностей,которые заставляютрасс-

     5матриватьего не только как синергиста,но и как антаго-

     5ниста других провоспалительныхцитокинов.  ИЛ-6является

     5значительно более слабым эндогенным пирогеном по сравнению

     5с ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 способен ингибировать синтез ИЛ-1

     5и ФНО-альфа,индукцию Pg E2. Ингибирующая активность ИЛ-6

     5достаточно широка: он может снижать стимуляцию макрофагов,

     5вызванную ИФ-гамма,ФНО-альфа,  ИЛ-1-бета,ГМ-КСФ, ИЛ-3,

     5супрессировать их антимикробнуюактивностьи  активность

     5респираторного взрыва. ИЛ-6 ингибирует продукцию природных

     5антагонистов и ингибиторов ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2461к/0

   - ИЛ-10  (универсальныйингибиторсинтеза монокинов)

        5ИЛ-100 5ингибирует продукцию ИЛ-1,6,8,12,ГМ-КСФ, Г-КСФ,

     5ИФ-альфа,ФНО-альфа, супероксидных и нитроксидных радика-

     5лов активированными моноцитами, гамма-ИФ Т-хелперами, про-

     5дукцию HLA II и ИЛ-1 макрофагами.ИЛ-10 усиливает шеддинг

     5sTNF-Rс  моноцитовкрови,блокирует  ипродукцию ТФР.

     5/2461к/0 ИЛ-10 продуцируют активированные тем же ЛПС макро-

     ваги, но  синтезотсрочен во времени (пик через 24-48 ча-

     сов). /2461к/ ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции

     моноцитов и макрофагов. Массивная секреция ИЛ-10, наблюда-

     емая у больных с септическим шоком, недостаточна для сдер-

     живания  секреции провоспалительных медиаторов.  Подавляет

     синтез ФНО./2372к-х/

   - ИЛ-13 4- продукт Тх2 типа, ингибирует продукцию провоспали-

     4тельныхцитокинов.  Похарактерувлияния очень близок к

     4ИЛ-4. /2461к/0

   - ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов

     и формирование внеклеточного матрикса,что необходимо для

     правильной регенерации поврежденной ткани. /2356к/

        _5У мышей,лишенных продукции ТФР-бета,развивается ка-

     _5хексия за счет бесконтрольного синтеза гамма-ИФ,ФНО-аль-

     _5фа,ИЛ-1,  ИЛ-6..0  5ТФР-бета (=TFR) деактивирует макрофаги,

     5т.е. ингибирует продукцию супероксидных и нитроксидных ра-

     5дикалов и снижает их повышенную микробицидность. Продукция

     5ТФР-бета макрофагами находится под альтернативнымцитоки-

     5новым контролем: ее индуцирует ИЛ-2 и негативной регуляци-

     5ей (down-регуляцией)ИЛ-7  (ИЛ-7выступаетантагонистом

     5ИЛ-2). /2461к/0

   - РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1),антагонист  рецептора

     ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) /2461к/

   - растворимые рецепторы /R/ ИЛ-1, ФНО-альфа (sIL-1R, sTNF-R)

     - ФНО-связывающие белки /=bp/ (TNF-BP= TNF-bp). /2461к/

        4ФНО-связывающие0 4белки в крови были идентифицированы как

   4фрагментывнеклеточной  частиобоихФНО-R  (sTNF-R 55 и

     4sTNF-R 75). Они прочно связывают ФНО и ингибируют его био-

     4логическую активность.Концентрация sTNF-R 75 в крови мо-

     4жет  возрастатьдо50 нг/мл,  что превышает максимальную

     4концентрацию TNF в крови (20нг/мл  приэндотоксинемии),

     4что  ведетк падению уровня ФНО за счет его связвания и к

     4снижению его цитотоксичности. Шеддинг TNF-R ведет к сниже-

     4нию  ихколичествана  клеточных мембранах,что снижает

     4чувствительность клеток к действию ФНО. /2461к/0

   _Биохимический уровень механизма развития воспаления

    1) _Острое..5Для  остроговоспалительного ответа характерны

5быстрое развитие и короткое течение, при котором локальная вос-

5палительная реакция сопровождается системной реакцией,  извест-

5ной как острофазный ответ.0

   5На раннихэтапах инфекционного процесса синтезируются ИЛ-1,

5антагонист рецептора для ИЛ-1. /7639/92/

                 Индуктор воспаления

                         │

    ┌────────────────────┼───────────────────┐

    │                   ИЛ-1                 │

    │                5(макрофагов, 0           │

    │                5КЛ, ЭК-ок)   0           │

    │                    ├───────────────┐   │

    │          ┌─────Лимфоциты─────┐     │   │

    │          │        Тх1        │     │   │

    ├──────Гамма-ИФ              ИЛ-2    │   │

    │                                    │   │

ФНО-альфа                               │ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов)                             │   │   ЭК,фибробластов)

    │                                    │   │

    └──────────────────────┬───────────┐ │   │

                          ЭК,         Гепатоциты

                      макрофаги          │

                           │БОФ

                          КСФ         (=белки острой фазы)

                           │

                 Красный костный мозг

                 (──760 гемопоэз)

   Острая воспалительнаяреакция инициируется вследствие акти-

вации тканевых макрофагов и секреции воспалительных  цитокинов,

в частности _ФНО-альфа,ИЛ-1 и ИЛ-6.,которые являются причиной

многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при раз-

витии острого воспалительного ответа.Каждый из этих цитокинов

действует на гипоталамус,индуцируя лихорадку. В течение 12-24

часовострофазного воспалительного ответа отмечаются увеличен-

ные уровни ИЛ-1,ФНО-альфа,ИЛ-6,  а также ЛИФ и ОСМ, которые

индуцируют   продукцию   гепатоцитами  _БОФ.(СРБ,амилоид  А).

ФНО-альфа действует на васкулярные эндотелиальные клетки (ЭК) и

макрофаги,индуцируя секрецию ими _КСФ. (М-КСФ, Г-КСФ и НМ-КСФ),

которые в свою очередь стимулируют _гемопоэз.,  приводящий к вре-

менному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борь-

бу с инфекцией. /2262к/98/

   ИФ-гамма способствуетусилению секреции ФНО-альфа тканевыми

макрофагами,ингибируя синтез ИЛ-10/2262к/98/  (Регуляторное

действие ИЛ-8 проявляется через снижение чувствительности неко-

торых типов клеток к этому воспалительному  цитокину/ИЛ-10/.)

/2262к/

   _ТФР-бета, ИЛ-4 и ИЛ-10. участвуют в _ограничении. уровня воспа-

лительного ответапутем подавления секреции воспалительных ци-

токинов (ИЛ-1 и ФНО-альфа),регулируя степень тканевых повреж-

дений. ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фиброблас-

тов и формирование внеклеточного матрикса,что необходимодля

правильной регенерации поврежденной ткани. /2262к/

    2) _Хроническое. воспаление.

   - При длительном присутствии в организме чужеродного антиге-

     на развивается хроническое воспаление,

     -- например, микробов, резистентных к фагоцитозу 1(инфекци-

        1онное воспаление)0 . /2262к/98/

   - Хроническое воспаление связано также с многими1аутоиммун-

     1ными заболеваниями0,при которых собственные антигены неп-

     рерывно активируют Т-клетки. /2262к/98/

   - Повреждение тканей при различных 1онкологических0заболева-

   ниях. /2262к/98/

   - Аллергические реакции (хроническое аллергическоевоспале-

     ние).

   - ИК-ая патология (васкулиты). /с/

   - РТПХ /?/

   1При инфекционных процессах, связанных с длительным персисти-

1рованием антигенов возбудителей, происходит обособление клеток

1Th1 и Th2. Вместе с тем если для большинства инфекционных забо-

1леваний человекадиссоциацияTh1и Th2 определяет лишь смену

1фаз воспатительного процесса: чередование ГЗТ и гуморальной фа-

1зы ИО, то при ВИЧ-инфекции разобщение Т-лимфоцитов на Th1 и Th2

1является "прелюдией" их массовой гибели и  манифестацииТ-кле-

1точного иммунодефицита. /1667к/96/0 - повтор лекции по СПИДу

   В развитии  хроническоговоспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются соответствен-

но Тх1-клетками и макрофагами. /2262к/98/

   - Активированные(ИЛ-1-ом)  _Тх1-клетки.  усиливают продукцию

     гамма-ИФ. Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, инду-

     цируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной

     адгезии (ICAM-I,ECAM-I и HLA классаI),  способствующих

     аккумуляциибольшого  количетваклеток в разных участках

     тела. /2262к/98/

   - Активированные(гамма-ИФ-ом) _макрофаги. усиливают экспрес-

     сию молекул HLA II класса, продукцию цитокинов (ФНО-альфа,

     ИЛ-1),  бактерицидную активность.При этом активированные

     макрофаги вызывают многочисленные поврежденияблизлежащих

     тканей. Кроме того, альфа-_ФНО вызывает также кахексию., ко-

     торой сопровождается хрончиеское воспаление. /2262к/98/

                 Индуктор воспаления

                         │

    ┌────────────────────┼───────────────────┐

    │                   ИЛ-1                 │

    │               5(макрофагов, 0           │

    │                5КЛ, ЭК-ок)   0           │

    │                    ├───────────────┐   │

    │          ┌─────Лимфоциты─────┐     │   │

    │          │        Тх1        │     │   │

    ├──────Гамма-ИФ              ИЛ-2    │   │

    │          │                   │     │   │

ФНО-альфа     │                         │ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов)   │                   │     │   │   ЭК,фибробластов)

    │    │     │                         │   │

    │   ПОЛ    │                   │     │   │

    │ кахексия │                         │   │

    ├──────────────────────┬───────────┐ │   │

    └─────┬────┘          ЭК,      │  Гепатоциты

    Экспрессия        макрофаги          │

молекул адгезии           │       │    БОФ

(ICAM-I,ECAM-I,         КСФ         (=белки острой фазы)

HLA  классаI)          │       │

       │Кр.кост.мозг

┌──────┴───┐        (--гемопоэз)   │

│ Скопление│               │

│ клеток   ├───────────────┘       │

└────┬─────┘

     │ФР из тромбоцитов (PDGF).    │

     │BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета

     │                             │

Разрастание                 Скопление клеток

соединительной              с рецепторами к

ткани (фибробласты),        ИЛ-2

ангиогенез

скопление КЛ

      │

   Апоптоз,

расщепление

избытка волокон

коллагеназой

   В области воспалительной реакции образуются цитокины,тром-

бин, вазоактивные пептиды, которые вызывают повышенную экспрес-

сию 2 или более семейств молекул адгезии на поверхности ЭК.  Р-

и Е-селектины обладаютспособностьюотносительно  быстро,но

кратковременно экспрессироватьсяпослестимуляции эндотелия и

спсобствуют первоначальному прикреплению, "ролингу", циркулиру-

ющих лейкоцитов.(Происходит слабое взаимодействие углеводов с

углеводами.) /2373к/98/ ("Щетка с щеткой" /с/)

   Повышенная экспрессиямолекул  ICAM-1иVCAM-1 начинается

позже и продолжается более длительноевремяпо  сравлнениюс

селектинами, поэтомуонииграют  важнуюроль при хронических

воспалительных процессах.Молекулы обеспечивают трансэндотели-

альную миграцию лейкоцитов. /2373к/98/

   Гамма-ИФ является сильным стимуляторомэкспрессии  эпители-

ального ICAM-1,эффективны также ИЛ-1-бета,ФНО-альфа и ИЛ-4.

Начало экспрессии ICAM-1 происходит приблизительно2часа,  а

пик наблюдается через 12-16 часов. /2373к/98/

   Экспрессия ICAM-1повышается  привоспалительной   реакции

бронхиального эндотелия (участвуют в ГНТ-1).  Растворимая форма

ICAM-1 выявлена у больных сбронхиальнойастмой  всыворотке

крови.

   Гамма-ИФ /?/

   ИЛ-4 (Тх1)  ──760 _Тх2 .──76_0 освобождение ИЛ-4.,ИЛ-5 ──76

   взаимодействие VLA-4/VCAM-1 ──76

   аккумуляция лимфоцитов в области (аллергического) воспаления.

                               │

                          Эозинофилы

   Основным источникомИЛ-4 служат лимфоциты Тх2.Тх2являются

основными стимуляторами дифференцировки эозинофилов, их адгезии

и активации.

   Аллергическое воспаление тормозиться прииспользовании  МАТ

против VLA-4. /2373к/98/

   _РЕГЕНЕРАЦИЯ

   Часто разрастается соединительная ткань,что приводит к уп-

лотнению пораженного органа [процесс склероза (без атрофии) или

цирроза (с атрофией)].

   Среди цитокинов, регулирующих рост и дифференцировку фиброб-

ластов, на ранних сроках заживления выступает  ростовойфактор

из тромбоцитов (PDGF).BFGF,ТФР-альфа и ТФР-бета стимулируют

пролиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов. ТФР участвует в

образовании   грануляционной   ткани  ирегенерацииэпителия.

/2263к/95/

   Состояние иммунной системы определяет ход раневого процесса.

Возможно, как минимум, 3 исхода заживления раны:

   - нормальное (сбалансированные процессы воспаления и регене-

рации)

   - вяло текущее (при иммуносупрессивном состоянии,с частыми

осложнениями) и

   - с образованием гипертрофических рубцов. Происходит актива-

ция локальных клеточно-опосредованных реакций,  повышается экс-

прессия HLA-DR молекул на фибробластах и кератиноцитах,  рубцо-

вая ткань инфильтрируется клетками с рецепторами ИЛ-2, накапли-

ваются CD15+0-клетки Лангерганса. /2263к/95/

   5В результате активации фагоцитов и действия ихпродуктов

5(медиаторов воспаления и ферментов)происходят очищение раневой

5поверхности от гнойно-некротических масс и переход в стадию ре-

5генерации свосстановлениемткани  и образованием рубца.Под

5влиянием ряда медиаторов макрофагов формируется  грануляционная

5ткань. Образованиеи созревание грануляционной ткани - резуль-

5тат действия на ее клеточные элементы ростовых факторов различ-

5ной гистогенетической направленности,  продуцируемых макрофага-

5ми, лимфоцитами и фибробластами./2263к/95/

   5Спектр клеток-мишенейи  биологическихэффектовцитокинов

5чрезвычайно широк.Под влиянием цитокинов,в частности  ИЛ-1,

5регулируется ростне только фибробластов,но и клеток эндоте-

5лия, стимулируются миграция эпидермальных клеток в ране,ново-

5образование эпидермиса,регенерация нервных окончаний с индук-

5цией выработки ростовых факторов в нервной ткани. /2263к/95/

          _2Клетки, участвующие в регуляции воспаления

    4При воспалении наблюдается лейкоцитоз,активация В-клеток,

4активация клеток тканей (хондроцитов,  фибробластов, синовиоци-

4тов), освобождение ИЛ-2. /6758/84/0

      Миграция лейкоцитов представляетсобой  многоступенчатый

процесс. Он включает в себя следующие этапы:

   1) "катание", прилипание клеток к эндотелию сосудов;

   2) трансэндотелиальную миграцию, или диапедез;

   3) хемотаксис.

   _При аллергическом воспалении. из активированных ТК и Т-лимфо-

цитов освобождаются цитокины ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-альфа,

ГМ-КСФ. Цитокины как бы "примируют" эозинофилы,  продлевают ак-

тивное состояние эозинофилов,повышают их способность кадге-

зии, трансмиграции через эндотелий и реакции на различные хемо-

таксины. /2373к/98/ В условиях покоя эозинофилы едва ли  связы-

ваются с эндотелиальнымиклетками/=ЭК/.  Этовзаимодействие

происходитпри активации эозинофилов или ЭК либо тех и других.

Эту активацию могут вызвать цитокины или медиаторы  воспаления.

По-видимому,в результате расщепления L-селектина (стимулируе-

мого ИЛ-3,5,ГМ-КСФ,  ФАТ) происходит "катание" эозинофилапо

эндотелию.АТ к бета-2-интегрину полностью ингибируют миграцию

эозинофилов. /2373к/98/

   Экспресия CD11b повышается в 30 раз под действием аллергенов

клещей, пыли, пыльцы и других аллергенов. /2373к/98/

ICAM-1 наэпителиальных клетках бронхов коррелирует с тяжестью

бронхиальной астмы,является рецептором для риновирусов. Рино-

вирусная инфекция, по-видимому, является причиной астматических

приступов у детей в 50% случаев (а также повышенной реактивнос-

ти на гистамин).Е-кадхерин играет роль при дексвамации эпите-

лия в дыхательных путях. /2373к/98/

   _НЕЙТРОФИЛЫ

   Схема. Ответ нейтрофилов на инфецию /7274/94/:

                                              ┌──────────────┐

┌───────────────────────┐ ┌────────────────┐│Активация     │

│Активация комплемента  ├760│Хемоаттракторы: ├760 │нейтрофилов   │

│и/или продукты микробов│ │С5а, ЛТ В4 и др.││(>рецепторов│

└───────────────────────┘ └────────────────┘│СR3,к ламинину│

                                              │и др.         │

                               ┌──────────────┴──────────────┘

                               7^

                  Повышение адгезивности ──76

                               7^

                     Диапедез, хемотаксис

    (гиалуронидаза──760эмиграция в зону воспаления /1897/71/)

                               7^

              Фагоцитоз, опосредованный СR3, FcR

                 ┌─────────────┴───────────────────┐

                 ││

       ┌──── Дегрануляция ─────┐               Кислородный

в фагосомы          во внеклеточную среду      взрыв

                               │                   7^

- лизоцима                     │                   О425-

- дефензинов                   │                   7^

- эластазы (повреждение тканей)│                 Н420О420, 5.0OH

- лактоферрина           Активация других          │

- МПХ                    клеток                    │

   │                                               │

   └──────────────────── НСl5-0,5.0Сl420 ────────────────┘

                               7^

                      Повреждение тканей

                             (ПОЛ)

   Нейтрофильные ФИА (факторы, индуцирующие апоптоз) индуцируют

ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/

   Нейтрофилы способнысекретировать  ИЛ-1иингибитор ИЛ-1.

/2226к/97/ Нейтрофилы являются гетерогенной клеточной популяци-

ей. Трудносебе представить,что одни и те же клетки одновре-

менно секретируют разные биологически активные субстанции и ин-

гибиторы к ним или реализуют эффект одновременной активации та-

ких рецепторов,как, например, Н1- и Н2-рецепторы к гистамину.

   1) В самом деле,через Н1-рецепторы к гистамину реализуются

провоспалительные эффекты нейтрофилов./2226к/97/ Основным ме-

ханизмом взаимодействиягистаминас  Н1-рецепторамиявляется

Са-зависимая мобилизация гидролиза инозитолфосфолипидов. /2267к/

   2) Через  Н2-рецепторы - провоспалительные эффекты этих кле-

ток, например,уменьшение хемотаксиса и снижениесекрецииих

лизосомальных энзимов./2226к/97/Основным механизмом взаимо-

действия гистамина сН2-рецепторамиявляется  воздействиена

систему циклических нуклеотидов, а конечный этап этого процесса

характеризуется увеличением количества циклического аденозинмо-

нофосфата в клетках. /2267к/

   Адреналин увеличивает количество Fc-рецепторов однойсубпо-

пуляции нейтрофилов, и не изменяет - другой. /2226к/97/

   _МАКРОФАГИ./моноциты

   Роль нейтрофилов и макрофагов в фагоцитозе несколько разная.

Н_ейтрофилы. за счет ФИА _инициируют воспалительную реакцию.._Мак-

_рофаги. переваривают более "аккуратно и тщательно" (как полураз-

рушенных нейтрофилами частиц,так и самих нейтрофилов и воспа-

лительного клеточного дебриса.Макрофаги способствуют _стиханию

воспаления, заживлению поврежденных тканей. /2226к/97/

    4Макрофаги в воспалительных эксудатах сменяют ПМН.При ост-

4ром воспалении продукция макрофагов повышается на 60%. В очагах

4хроническоговоспаления  макрофагиспособны к трансформации в

4многоядерные гигантские клетки,которые образуются путем слия-

4ния макрофагов,и эпителиоидные клетки (секретирующие, плазма-

4тические).0

    4Макрофаги активноучаствуют  вдеструкциисоединительной

4ткани.0

    4Макрофаги выделяют факторы,которые  провоцируютбронхос-

4пазм. /2691к/ Факторы макрофагов

    4- ИЛ-1 (пироген) ──764 синтез БОФ, активация лимфоцитов, рас-

                         4щепление мышечных белков и пр.

    - 5Pg E425 0──764 повышение протеолиза в лизосомах 0──764 деградация

                4белков (2952)

    4- кислые и нейтральные протеазы (коллагеназа, эласта-

      4за, активатор плазминогена, эстеразы-?)

    4- кислая фосфатаза

    4- мукополисахаридаза

    4- гидролаза, кислые гидролазы

    4- фактор, активирующий фибробласты

    4- ИФ

    4- лизоцим

    4- колониестимулирующие факторы

    4- компоненты комплемента и ингибиторы комплемента (ф. Н, ф.

      4I) /1954/0

    4Факторы избирательной стимуляции /6763/:

    4- ИЛ-1 и 2, образующиеся на поверхности0 4макрофагов

    4- ангиостатики

    4- стимуляторы роста фибробластов

    4- эйкозаноиды (Pg, ЛТ В4-Е4)

    4- радикалы кислорода...

    4Макрофаги секретируют медиаторы воспаления, которые выхыва-

4ют агрегацию тромбоцитов. (ФАТ-?)

   _ЛИМФОЦИТЫ

   4Составные компоненты лимфоцитоввосстанавливалиугнетенную

4воспалительную реакцию на каррагинин.0

   _ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ. (ТК)

   4Базофилы крови человека содержат гистамин порядка 1 пг/клет-

4ку,в  товремя как содержание гистамина в ТК легких человека

4примерно 4 пг/клетку, но может быть большим или меньшим в зави-

4симости от зрелости и размеров клетки. /6761/84/0

   4ТК меньших разметовобладают  меньшейчувствительностьюк

4действию анти-Ig E-AT, чем крупные ТК. /6761/84/0

   4ТК способны мигрировать в соединительной ткани (в зонувос-

4паления ?).0

   _ТРОМБОЦИТЫ

   4Повреждение ЭК 0──760 4обнажение коллагена 0──764 адгезия и агрега-

4ция тромбоцитов 0──764 высвобождение АДФ, серотонина, ф. 4, фибри-

4ногена,гидролаз, эйкозаноидов /ТХ А2/ 0──764 вторичная агрегация

──764 тромбозы. /3024/

   _МИКРООРГАНИЗМЫ. 4(см. инф-ое воспаление)

                       СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

   2ИС

   Гнойное воспаление вызывает

- снижение Т- и В-лимфоцитов в крови,

- уменьшение содержания Ig,

- нарушение дифференцировки ИКК.   /10-53-535-80/

   _4ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

   4Пептидогликаны, белок А,ЛПС,  ПС пневмококков и пр. играют

4роль поликлональных митогенов для В-лимфоцитов. Мурамилдипептид

4проявляет адъювантную активность. /11ц294-81=6752/0

   4ЦИК

   4Уровень ЦИК при инфекционных заболеваниях,как правило, по-

4вышен: более высокое содержание ЦИК зарегистрировано при легкой

4форме   болезни,   чем    при    среднетяжелой    и    тяжелой.

4(Сов.мед.-85-N1-27)0

   _4КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

                     4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

    4Задача - системной модуляции0 4- восстановление гомеостаза,

           4- местной - удаление возбудителя. /6757/87/

    4При воспаленииразвивается лихорадка (лихорадочное состоя-

4ние активирует защитные реакции организма),  боль, лейкоцитоз и

4стимулируется костный мозг.0

    4Клинические симптомы:

    4-покраснение (rubor)

    4-припухание (tumor)-Рg,брадикинин, серотонин

    4-повышение температуры (doller)

    4-боль (caller)

    4-расстройство функции (funk lessa).

     4ЛПС вызываютснижение  кровяного давления (у кроликов) на

420 и более мм рт. ст. /6751/81/0

    _4Лечение:

   4Практически всепротивовоспалительныесредства   подавляют

4синтез ПГ.0

   4Гормоны коры надпочечников - кортизон и кортизол - в больших

4концентрацияхоказывают мощное противовоспалительное действие,

4индуцируют прятой лизис большинства Т- и В-клеток, снижают уро-

4вень моноцитов в крови. /313/78/0

   Лазерное облучение стимулирует продукцию ФНО-альфамононук-

леарными клеткамии способность нейтрофилов к адгезии к фибро-

нектину, ингибирует апоптическую гибель нейтрофилов. /2444к/98/

.

                        2II. ЭНДОТОКСИКОЗ

                   2Пептидные эндотоксины СММ

           (средней молекулярной массы; М. 0,5-3 кД)

                      человека и микробов

   Впервые данные о существовании обладающих выраженнымтокси-

ческими свойствами молекул со средней молекулярной массой более

300 Д были получены В.Н.Scribnerв 1965г. /2372к-х/

   В состав МСМ входит около 30 биологически-активных пептидов.

/2372к-х/

   МСМ - молекулы средней массы:

   - Вазопрессин, окситоцин: глюкагон, кальцитонин

   - Продукты деградации фибрина (ингибируют тромбин, оказывают

сильных вазоконстрикторный эффект). /2372к-х/

   -

   "Шлаки":

   - мочевина, мочевая кислота,

   - креатинин,

   - аммонийные соли,

   - билирубин. /2372к-х/

   80% МСМ расщепляется, инактивируется или частично разрушает-

ся внутрипроксиальных  тубул почек.95%МСМ удаляется путем

гломерулярной фильтрации. /2372к-х/

   _Эндотоксины:

   - Продукты распада тканей ("средние молекулы"). Высокий уро-

вень МСМчасто бусловлен интенсивными процессами тромбообразо-

вания и тромболизиса. /2372к-х/

   - Низкомолекулярные токсины (мочевина,креатинин, билирубин

и др.). /2372к-х/

   - Биологически активные амины (гистамин, серотонин, брадики-

нин и др.). /2372к-х/

   - Продукты гниения белков в кишечнике(индол,  фенол,ска-

тол). /2372к-х/

   - Токсины микроорганизмов. /2372к-х/

   - Кетоновые тела (образующиеся и накапливающиеся в организме

при дефиците глюкозы) - ацетон,ацетоуксусная, бета-аксимасля-

ная кислоты. /2372к-х/

   - Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепифибриногена).

/2372к-х/

   _Свойства. (механизм действия пептидов группы МСМ):

   - Образование в аномально высоких количествах высокоспецифи-

ческих естественных несекреторных пептидных биорегуляторов.

   - Образованиепептидов,  имеющих некоторое случайное струк-

турное сходство сестественнымибиорегуляторамии  способных

взаимодействовать с клеточными рецепторами. /2372к-х/

   -- Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепифибриногена).

   -- Фрагмент протромбина, функционально эквивалентный молеку-

ле ангиотензина.

   - Модификация свойств клеточных мембран;модификация транс-

портных белков (вытеснение переносимых метаболитов). /2372к-х/

   5- не оказывают прямого влияния на ЕКК

   - Угнетение синтеза ИЛ-2 с последующейактивацией  синтеза.

/7660/89/]

   - Повышение синтеза ФНО и ИЛ-1 /ЖМЭИ-94-N3-С.110-114/

   - Стимуляция развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитови

макрофагов, а также субпопуляций гранулоцитов /7673/90;7672/84/

5Участвуют в развитии вторичного ИД. /2372к-х/0-?

   - МСМ вызывают гемолиз эритроцитов,

   - оказывают ингибирующее действие на эритропоэз,

   - нарушают  синтезбелка,ингибируют  дыхание митохондрий,

синтез ДНК в гепатоцитах,синтез и утилизацию глюкозы,актив-

ность ряда ферментов (ЛДГ, гексоксигеназы, липопротеидлипазы)

   5[Токсическое действие отдельных компонентов может проявлять-

5ся лишь при их комбинации.Так,совместное действие мочевины,

5креатинина, метилгуанидина игуанидинсукцинатаможет  снижать

5ударный объем и0 5потребление кислорода в сердце,в то время как

5каждое из этихсоединенийне  оказывалоподобногодействия.

5/2372к-х-1/ ]0

   - влияют на энергетический обмен, процессы ПОЛ. /2372к-х/

   - нейро- и психотропные свойства. /2372к-х/

                         ЭНДОТОКСИКОЗ

   Под эндотоксикозом илиаутоинтоксикациейпринято  понимать

самоотравление организмаядовитымипродуктами обмена веществ,

продуцируемых преимущественно самим макроорганизмом  (токсичное

действие оказываютипродукты  жизнедеятельности   бактерий).

Синдром эндогенной интоксикации сопутствует любому соматическо-

му,инфекционному,хирургическомуи   другим   заболеваниям.

/2372к-х/

   Выделяют

   - ретенционные,

   - резорбционные,

   - обменные,

   - инфекционные аутоинтоксикации.

     -- Кишечная аутоинтоксикация наиболее выражена в техслу-

        чаях, когда усиленные процессы гниения и брожения в ки-

        шечнике сочетаются с ослаблнием барьернойфункциики-

        шечника,   печени   и   выделительной   функции  почек.

        /2372к-х/

     -- Развитиесистемной  энотоксемииможет быть следствием

        "транслокации",под которой  принятопониматьпрорыв

        микроорганизмови  эндотоксинов через барьер слизистой

        кишечника и клеток РЭС (переход жизнеспособных бактерий

        и эндотоксинов через стенку кишечника в кровоток.Раз-

        вивается при геморрагическом шоке,термической травме,

        непроходимости кишечника, травмах, белковой недостаточ-

        ности. Транслокация возникает,когда выявляется недос-

        таточность ЛПВП, ЛПС-связывающего белка, РЭС. /2372к-х/

   - /?/ При пищевых отравлениях ──760 полинейропатии.

   2Механизм развития эндотоксикоза

   1. _Активациятканевого  протеолиза.с накоплением токсичных

МСМ.

   В норме  протеолизнеобходим для обновления тканевых струк-

тур, переваривания пищи в ЖКТ, активации ферментов. "Ограничен-

ный протеолиз" - отщепление от неактивного предшественника пеп-

тида-ингибитора, посредством которого осуществляется  активация

неактивных предшественников(пищеварение,СК,  ферментативный

катализ, активация бактериальных токсинов и др.). /2372к-х/

   С помощью сериновых протеаз

   - разрушают клетки Entamoeba histolytica (в/кл. простейшие),

   - идет проникновение опухолевой клетки в ткани в ходе метас-

тазирования (катепсины /D и B/ можно рассматривать как прогнос-

тические маркеры рака. Катепин D рассматривается как маркер ра-

ка груди, катепсин В - рака поджелудочной железы, катепсины B и

L - маркеры метастазированиярака желудка. /2372к-х/)

   2. _Активация процессов ПОЛ..

   3. _Действие бактериальных токсинов.. /2372к-х/

   4Развитию эндогенной интоксикации способствуют

   4- гипоксия,

   4- расстройства микроциркуляции,

   4- энергетический дефицит,

   4- мембранопатологические процессы,

   4- рецепторные нарушения,

   4- изменениявнутриклеточной сигнализации и деятельности ге-

4нома,

   4- накоплениепромежуточных субстанций патологического обме-

4на. /2372к-х/

.

                 2III. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА

                 (инфекционно-токсический шок)

   Бактериальный токсическийшок вызывается токсичными продук-

тами различных микроорганизмов, действующими в качестве  супер-

антигенов.

   _Суперантигены. в отличие от обычных антигенов не подвергаются

переработке антигенпрезентирующими клеткамиинепосредственно

связываютсяс  молекулами МНС класса II и Т-клеточным рецепто-

ром,активируя большое количество макрофагов и Т-клетокбезо-

тонсительно к их антигенной специфичности, что приводит к чрез-

мерной продукции различных цитокинов,в том числе ИЛ-1, ИЛ-6 и

ФНО-альфа, индуцирующих системную шоковую реакцию. /2262к/98/

   4Вызывается токсинами стафилококков, стрептококков и др. бак-

4терий.

   В случае септического шока,вызванного Г+ микроорганизмами,

развитие шока связывается с совместным действием двух компонен-

тов клеточной стенки - пептидогликана и липотейхоевой кислоты.

   _Механизм резвития

   - При  бактериальном септическом и бактериальном токсическом

шоках обнаруживается чрезмерная продукция некоторых  цитокинов,

в частности ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6. /2356к/98/

   - ДВСК ──760 недостаточность всех органов  ──760  кровоизлияния,

тромбы ──760 некроз

   - Воспалительные изменения тканей

   _Признаки

   - пирогенность,

   - повышение  уровняурокиназы и других тканевых активаторов

     плазминогена; cнижение концентрации плазминогена;

   - повышение  уровнякомплексовтромбин-антитромбин-III;у

больных с летальным исходом содержание комплексовбылодосто-

верновыше /3М2063-93/

   - ЦИК  выявленыу90%  больных септическими заболеваниями.

/3258/83/

.

                    2IV. ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ ШОК

             ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ /эндотоксиновый/ ШОК

   (См. УСБ.  - 1998. - Вып. 1. - С. 33-49.)

   Известно, чтолетальное  действие ЛПС опосредовано клетками

хозяина (повышенной секрециейцитокиновмакрофагами,  вт.ч.

ФНО.ЭК  поддействиемальфа-ФНО синтезируют ИЛ-1 /6489/ ──76

прокоагулянтнаяактивность  /6490/;ингибируется   экспрессия

тромбомодулина /6495/

   _Биохимический уровень.

   ЛПС способны активировать почти все разновидности лейкоцити-

ов, тромбоциты,ЭК, комплемент. При внутривенной инъекции ЛПС,

зимозана, инулина и других активаторовкомплементанейтрофилы

мгновенно исчезают из циркуляции,оседая в микрососудах (глав-

ным образом легких). /2292к/95/

- активация Т-лимфоцитов,

- подавление пролиферации В-лимфоцитов.

- образование ФНО-альфа (кахектина).

Введение ФНО на 30% повышает энергозатраты организма.

ФНО ──760Циклооксигеназа (ЦО) ──760 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО

- блокировал действие ФНО) /7579/93/ ФНО при сепсисе накаплива-

ется в легких (ИЛ-6 - в печени). /7599/92/

- повышается уровень гистамина ──760 отек

- образуется оксид азота (NO)

- активация ФЛ А2. ФЛ А2 активируют ФНО и ИЛ-1,6. (6775/90)

- ЛПС вызывает слипание моноцитов и макрофагов,  миграцию и на-

копление их в ткани. /2372к-х/

- Внутри клеток эндотоксин взаимодействуетсмикротрубочками.

/2372к-х/

   ЛПС воспринимается как минимум 6 рецепторамимононуклеарных

фагоцитов, но лишь подключение CD14-рецепторов обеспечивает вы-

раженный секреторный ответмакрофаговна  малыеконцентрации

ЛПС. Реакция опосредуется ЛПС-связывающим белком (БОФ). /2292к/

   Естественными инактиваторами эндотоксина,по-видимому, явля-

ются липопротеиды плазмы крови. Характерная для инфекционных за-

болевания гиперлипидемияпредставляет механизм защиты организма

от бактериальных продуктов.Растворяя в себе токсичные вещества

липидной природы и являясь их естественным резервуаром, ЛП плаз-

мы крови "играют роль аналогичную активированному углю вдеток-

сикации многих биологических и химических токсинов". /2372к-х/

   С тяжестью  септического процесса коррелировали уровень ИЛ-6

и ингибитор эстеразы C1s-C1. Не отмечено корреляции между уров-

нем сывороточногоФНОи  клиникойвнутрибрюшинногосепсиса.

/7589/92/

   Фрагмент С5а системы комплемента

L[+]

          ┌───────────────── ЛПС ────────────────┐ФАТ-?/6168/91/

активация клеток              │                  │

           │встраивание 750── МАК 750─── АПК

ИЛ-1 === ФНО           в ЦПМ ЭК                  │

           │                   │                  │

         ФЛ А2          выброс ф. III       ┌────С5а────┐

           │(тромбопластина)    │           │

           │или лизис клетки    │           │

           │                   ││           │

           │                  ТГС           │           │

           │                                │           │

       АК,ПОЛ,ФАТ─────────┐          Активация      Хемотаксис

           │              │          тучных клетоки активация

   Деструкция             │                 │       нейтрофилов

           │           Агрегация  750─────── ФАТ          │

   ССК (ф.ХII,IIa) ──760 тромбоцитов          │           │

           │              │              Апоптоз        │

           │              │                         Активация

Фибриновые и тромбоцитарные тромбы     (выделение лизосомальных

                                       ферментов, ПОЛ)

      Т.о., ишемия ──760 деструкция ──760 ТГС

(ЛПС встраивается в мембраны клеток - ? + МАК комплемента /с/)

   Флогогены (провоспалительныевещества)  активируютЭК──76

внутрисосудистое воспаление. /2292к/95/

   ЛПС (микробов семейства кишечных) иФНО  вызываютмассовый

апоптоз. /2333к/96/

   Тромбоцитопения, лейкопения,повреждение  эндотелия(в ре-

зультате встраивания или сорбции ЛПС-?и активациикомплемен-

та).

                       КЛЕТКИ КРОВОТОКА:

                     Агрегация тромбоцитов,

      экспрессия ЭК-ми рецепторов адгезии для нейтрофилов,

        Экспрессия прокоагулянтов (тканевого фактора);

       гранулоциты секретируют активные формы кислорода,

                 ферменты, повреждая эндотелий

   Моноциты синтезируют и секретируют ФНО и другие цитокины,

    сами по себе оказывающие шокогенное действие /2625к/99/

При этом комплемент, связавшийся с клетками,исчезает из кровотока

                               │

          ПОВРЕЖДЕНИЕ СИСТЕМ КРОВООБРАЩЕНИЯ И ДЫХАНИЯ

   Резкое усиление процесса акти_вации и потреблениякомплемен-

_та.Удалось  найтиграницу значения активности комплемента по

_классическому и альтернативному пути,которая являетсясвиде-

_тельсвомначала  необратимыхизмененийв организме и со 100%

_точностью предстказывает летальный исход.. /2625к/99/

   Активация гранулоцитовнемедленно приводит к активации тром-

боцитов с помощью секретируемого фактора активации  тромбоцитов,

повреждениюэндотелия,  перестройке работы системы свертывания.

/2625к/99/

   Предварительное введениемалых  дозЛПС (менингококков-?)

экспериментальным животнымусиливаетшокоподобные  реакции на

последующее введение хемотаксического пептида fМLP, а предвари-

тельное введениенетоксичныхдоз мурамилдипептида,закоторым

слпедует введение ЛПС,снижает летальную дозуЛПС  вдесятки

раз.

   2Картину эндотоксическогошока воспроизводит введение живот-

2ным

   1)2 ЛПС

   2)2 ФНО

   При введении животным ФНО развиваетсякартина,  характерная

для септического шока (повышается температура,развивается та-

хикардия, повышается уровень адреналина,  снижаетсяколичество

лейкоцитов). /2690к/ Выделяется ИЛ-1 ──760 ФНО ──760 Циклооксигена-

за (ЦО) ──760 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО -блокировал  действие

ФНО) /7579/93/

   3) 2ФЛ А20 ──760 АК ──760 ПОЛ

   При введении ФЛА2  кроликамвоспроизводиласьклиническая

картина эндотоксинового шока);у человека четко проследивается

корреляция между уровнем активности ФЛА2с  выраженностьюи

длительностьюциркуляторного коллапса. /6775/90/

   4)2 ФАТ

   ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, повышение гематокрита, некроз

кишечника исмерть  нормальных мышей./7780/91/ С5-дефицитные

мыши защищены от действия этого фактора. ФАТ активирует систему

комплемента in vivo, но не in vitro.

   2Токсический шок предотвращают

   1) Иммунизация ФНО животных приводит к снижению летальности;

Летальный    исход    удается    затормозить   2АТ-ми   к   ФНО0.

(ЖМЭИ-94-N3-119) Дексаметазон,простенон,эуфиллин активируют

клетки, подавляющих продукцию ФНО. /

   АТ против  ФНОнейтрализуютэффекты внутривенного введения

ФНО и защищают животных от летальныхисходовГ-  бактериемии.

/2292к/

   2) Инъекция   инфицированнымлюдямрекомбинантногоИЛ-1ра

(ИЛ-1-рецепторного антагониста),который конкурирует с ИЛ-1 за

связывание с его рецептором, снижала летальность от септическо-

го шока с 45 до 16%. /2356к/98/

   2) 2С5а-дефицит0ные мыши резистентны к ЛПС. /7780/91/

   3) Антагонист ФАТ предотвращает инициируемую ФНО иэндоток-

сином активацию  комплемента,повреждение кишечника и смерть.

/7780/91/

   4) Летальность снижается при истощении нейтрофилов. /7780/91/

   _Субклеточный уровень.

    РОЛЬ ЭНДОТОКСИНА (ЛПС)- см. в медиаторах воспаления

   _Клеточный уровень

   Астроциты мозга новорожденных мышей под действием ЛПС проду-

цируют Pg E2 и ИЛ-1. /7706/85/

   _Тканевой/органный уровень

   5Шок может быть как причиной, так и следствием ТГС. Нарушения

5микроциркуляции наболюдаются в почках,мозге, миокарде, надпо-

5чечниках. Мозаичный характер расстройств гемокоагуляции приЭШ

5сопровождается сочетаниемтромботических и геморрагических на-

5рушений и приобретает особое значение в легких.  Через 30 минут

5после внутривенноговведения кроликам 5 мг/кг ЛПС кишечной па-

5лочки вэндотелиальныхклетках  легкихпоявляютсявезикулы,

5клазматоз микроворсинок, отек цитоплазмы, в некоторых случаях -

5слущиваниеклеток.  Наблюдаютсяскопления   дегранулированных

5тромбоцитов. Диапедез лейкоцитов и эритроцитов. /1651к/

   5Через 5 часов отмечается преципитация фибрина,имеющего ха-

5рактерную периодичность в 20-22 нм. /1651к/

   5На поздней стадии эндотоксемии (через 3суток)  качественно

5новым признакомявляетсяинтерстициальныйфиброз.  Фибриноид

5состоит из набухших хаотически расположенных фрагментов  колла-

5геновых волокон и фибрина, которые в дальнейшем полимеризуются.

5/1651к/0

   _Системный уровень

   _Организменный уровень

   Клиника /2690к/94/:

             - снижение сердечного выброса

             - повышение сосудистой проницаемости

             - отек

             - нарушение водно-электролитного обмена

             - воспалительные изменения тканей

             - гипертермия (у младшего возраста - гипотермия)

             - ДВСК ──760 тромбы

   I степень - активация ССК

   II - IV степень ──760 ТГС ──760 геморрагические высывания(кро-

               воизлияния)

             - недостаточность всех органов (+ симптомы"шоко-

               вой почки", "шокового легкого"

             - некроз

   _Социальный уровень

   Лечение

   - В перспективе -блокаторы  системыкомплемента(гепарин

     /?/,  ингибиторы сериновых протеаз), мембранные ингибиторы

     (CD55,  CD59,C8bр),рецепторы  длякомплемента   СR1.

     /2625к/99/

   4- Антибиотики.Эффективность антибиотиков в лечениисепти-

     4ческогошока  неочевидна и может привести к усиленоному

     4высвобождению эндотоксина.В связи с этим разрабатываются

     4альтернативные методы лечения,в частности, удаление ток-

     4сина с помощью

   - сорбции или ультрафильтрации. /2372к-х/

   - Нейтрализация ЛПС.

     Терапевтические подходы,направленные  наингибирование,

     нейтрализацию или выведение эндотоксина у больных с септи-

     ческим шоком, как правило, не приводят к положительным ре-

     зультатам,  что можно связать с несовершенством  имеющихся

     антиэндотоксиновых лекарственных средств. /2372к-х/

     -1- ЕстественнымиинактиваторамиЛПС  являютсяЛП плазмы

        1крови,которые  способныэффективноблокировать  его

        1действие.Гиперлипидемия, отмечаемая при многих инфек-

        1ционных заболеваниях,являетсяестественныммеханизмом

        1защиты организма от0 1бактериальных продуктов. Это связа-

        1но со способностью ЛП-ых (липопротеидных) частицраст-

        1ворятьв  себетоксичныевещества липидной природы и

        1служить их естественным резервуаром. ЛП оказывают также

        1противовирусное    и    иммуномодулирующее    действие.

        1/2372к-х/0

     -- Анти-ЛПС (снижает смертность с 76 до 46% /6772/88/ -

        Гипериммуноглобулин соспецифичностьюк   липиду   А.

        /6753/87/

   - Профилактика ДВС-синдрома.

   - Глюкокортикоиды

   - Антиоксиданты.Синтетический низкомолекулярный селен-маг-

     ниевый  комплекс(EUK-8),проявляющий в условиях in vivo

     активность,подобную СОД и каталазе,in vivo  нивелирует

     многие  проявленияповреждениялегких  при респираторном

     дистресс-синдроме у свиней,вызываемом введением эндоток-

     сина. /2372к-х/

.

───────────────────────────────────────────────────────────────

                           2V.0 2СЕПСИС

                     (септический синдром,

           синдром системной воспалительной реакции;

                  ранее - "заражение крови")

   _3Бактериемия.0 (бактерия + haima-кровь) -наличиебактерий  в

циркулирующей крови(чащеразвивается  за счет УПМ нормальной

микрофлоры кожи и слизистых при ИД,радиационных, ожоговых по-

ражениях).

   _3Сепсис.0 (sepsis,от греч. sёpsis - гниение) - патологическое

состояние, обусловленноенепрерывным или периодическим поступ-

лением в кровь микроорганизмов изочагагнойного  воспаления,

4характеризующееся несоответствием   тяжелыхобщих  расстройств

4местным изменениям и часто образованием новых  очаговгнойного

4воспаления в различных органах и тканях.

   _3Септицемия.0 (septicaemia) - форма сепсиса,при которой нали-

чие патогенныхмикроорганизмов в крови не сопровождается обра-

зованием метастатических очагов гнойного воспаления.

   _3Септикопиемия.0 (septicopyaemia;sёpticos- вызывающий гние-

ние, "пиос" - гноеродный ) - форма сепсиса,при которой наряду

с явлениямиинтоксикации  организма происходит образование ме-

тастатических абсцессов в различных тканях и органах.

                          Бактериемия

                               │

                            Сепсис

         ┌─────────────────────┴─────────────────────┐

   без метастазирования                      с образованием

   гнойных очагов             ──760гнойных очагов

   (_септицемия.)                              (_септикопиемия.)

         └───────────── Формы сепсиса ───────────────┘

          Бактериемия, повышение количества микробов

                               7^

                     Истощение комплемента,

                    снижение уровня антител

                               7^

               Торможение фагоцитарной активности,

                   истощение антикоагулянтов

                               7^

┌───760 Активация (микробами) свертывающей системы крови 750─┐

│                             7^0                          │

│       Развитие ТГС (тромбогеморрагического синдрома)   │

│                             7^0                          │

│                       Ишемия, ацидоз                   │

│                             7^0                          │

│             Торможение анаболических процессов         │

│                             7^0                          │

│             Недостаток мембранных защитных             │

│             от системы комплемента белков              │

│                             7^0                          │

│             Комплементарный лизис собственных          │

│             клеток в зоне геморрагий или крови         │

│                             7^0                         │

│                   Выброс тромбопластина, ──────────────┘

│                 сброс рецепторов с клеток,

│          сброс поврежденных МАК-ом комплемента

│                фрагментов клеток ("блебсы")

│                             7^

│ (Стимуляция фибринолиза, комплементарного лизиса, фагоцитоза)

│                             7^

└─── Появление деструктированной ткани ("повышение ЦИК")

                               7^

                          Эндотоксикоз 750───────────┐

                               7^0                   │

                 Сосудистый коллапс, падение АД ───┘

   _Изменения ИС:

   - Недостаточность иммунного фагоцитоза.

   - Повышение уровня Ig E

   - ИД (снижение Тх и других иммунологических показателей).

   2Проявления сепсиса:

   1. Септицемия на 60%повышает энергозатраты организма,что

обусловлено повышением температуры тела,усилением потребления

кислородатканями,  ускорением метаболизма углеводов,  жиров и

белков.

   2. Повышение уровня глюкозы в печени за счет гликогенолиза и

глюконеогенеза.7 0Бета-адренергическаяблокада отменяет повышен-

ную продукцию глюкозы в печени после инъекции ФНО. /7579/93/

.

                        СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК

   Септический шокявляется одним из грозных осложнений острых

гнойных процессов различной локализации. В последние годы отме-

чается тенденция к повышению его частоты при гнойно-септических

заболеваниях.Летальность - 30-60%.

   Септический бактериальный шок развивается в течение несколь-

ких часоввследствие  инфицированиянекоторыми Г- бактериями.

   _2Факторы патогенеза.

   1) Непосредственной причиной септического шока являетсяпо-

вышенныйуровень  секреции _провоспалительных цитокинов. - ИЛ-1,

ФНО-альфаиИЛ-6   макрофагами   (клетками,   активированными

ЛПС-ом). /2356к/98/ Данные медиаторы обусловливают

   - снижение кровяного давления,

   - лихорадку,

   - диарею,

   - тромбоз сосудов. /2262к/98.../

   - Инъекция  инфицированным животным МАТ к альфа-ФНО предотв-

ращала фатальное развитие септического шока. /2262к/98/

   - Инъекция инфицированным людям рекомбинантного ИЛ-1ра,ко-

торый конкурирует с ИЛ-1 за связывание с его рецепторами,  сни-

жаласмертность от септического шока с 45 до 16%. /2262к/98/

   2) _1Гиперпродукция NO.0 1в самых  различныхтканяхв  условиях

1септическогошока,  обусловленногоГ- флорой,сопровождается

   - 1усиленным лизисом бактерий активированными макрофагами,

   - 1падением артериального давления и

- 1угнетением функциональной активности миокарда0 1-

1характерными проявлениямигиподинамической стадии септического

1шока.0 /2372к-х/

   3) Повышается концентрация белковых метаболитов

   4) Повышается уровень ионов К5+0 (гиперкалиемия)

5) Гиперосмолярность

   6) Метаболический или смешанный ацидоз

   7) ТГС

   8) Вторичный ИД./2735к/

   В случае септического шока, вызванного Г+ микробами, развитие

шока связываетсяс совместным действием двух компонентов - пеп-

тидогликана и липотейхоевой кислоты./2372к-х/

           Дифференциальная экспресс-диагностика

               фаз септического шока /2735к/97/

─────────────────┬─────────────────────────────────────────────

   Показатель    │         Фаза септического шока

                 ├──────────────────────┬──────────────────────

                 │       ранняя         │        поздняя

─────────────────┴──────────────────────┴──────────────────────

Общее состояние   Тяжелое или крайне     Крайне тяжелое

                  тяжелое

Сознание          Нарушено: возбуждение, Нарушено: спутанность,

                  эйфория илибред, кома

                  спутанность

Контактность      Сохранена              Затруднена или невоз-

                                         можна

Цвет кожного      Бледный, но может быть Бледный с землистым от-

покрова           розовым, темно-багро-тенком, желтушный, кожа

                  вым (лицо)             покрыта холодным липким

                                         потом

Цвет видимых сли- Может быть цианоз      Цианоз есть всегда

зистых оболочек

Озноб             Может быть             Выраженный

Положение тела    Чаще вынужденное       Адинамия; несмотря на

                                         одышку, больные нахо-

                                         дятся в горизонтальном

                                         положении

ДиурезОлигурия, диурез сни-Анурия, диурез менее

                  жен до 20 мл/час       15 мл/час

Температура телаПовышена до 39,5-415о0СПовышена, но может быть

                                         ниже нормы

Артериальное      Ниже нормы, повышается Ниже нормы, с трудом

давление          после введения плазмо- поддается коррекции

                  заменителей и гормонов

Частота пульса    Увеличена до 120 в мин.Увеличена вплоть до па-

                  и более                роксизмальной тахикар-

                                         дии, может быть аритмия

Частота дыхатель- Увеличена до 30-35 в   Увеличена 35 и более в

ных движений      1 минуту               1 минуту, могут быть

                                         патологический ритм,

                                         остановка дыхания

Содержание эрит-На нижней границе нор- Снижено

роцитов и гемо-   мы или снижено

глобина в крови

Гематокрит        Чаще более 0,45 г/л    Ниже контрольного уровня

Содержание фибри- Повышено               Снижено

ногена

Реакция на фибри- Усилена                Резко усилена

ноген В

Этаноловый и про- Как правило, положи-   Положительный

тамин-сульфатныйтельный

тест

4Состояние после   Существенно не меняет- Как правило, ухудшается

4операции вскрытия ся, может определяться

4флегмоны          некоторое улучшение

───────────────────────────────────────────────────────────────

   2Лечение

   - С 1972г. по 1980г. - антибиотикотерапия, инфузионно-транс-

     фузионная терапия.

   - С 1980г.  - гемосорбция, дренирование грудного лимфатичес-

     кого протока,плазмаферез, подключение донорской селезен-

     ки. Летальность снижается до 35%.

   - С 1985г. + метод экстракорпоральной перфузионной оксигена-

     ции крови. /2735к/97/

.

                        4МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ

   4Вес коллоидных веществ в протоплазме человека - 5 кг.

   4Средние размеры мицелл в протоплазме составляют около5нм

4(поверхность - 200 га). /1661к/

   4Т.о., 100 тысяч км капилляров на 200 га живой поверхности.

   4Жидкости у человека весом 52-54кг - 35л.(5л крови, 2л лим-

4фы, 28л внеклеточной и внутриклеточной жидкости). /1661к/

   4У стариков скорость кровотока на 1/3 меньше;изменения диа-

4метра капилляров происходит медленнее. /1661к/

   4Диаметр капилляров-  5-30мк.Когда  капилляры заполнены

4кровью,ЭК сплющены, при задержке тока крови ЭК вновь образуют

4выросты (почки).ЭК образуются из мезентелиальной ткани.Диа-

4метр капилляров может изменяться в 2-3 раза. /1661к/

   4Онкотическое давление - 36 мм вод.ст., механическое давле-

4ние от 40 (в начале капилляра) до 22 (в венулах). /1661к/

   4Удаление у крыс 2/3 печени приводит к развитию эндотоксемии,

4в частности к увеличению содержания в крови ФНО,  ИЛ-6, креати-

4нина, мочевины.Следствием печеночной недостаточности является

4развитие гипопротеинемии,котораятакже  может способствовать

4развитию воспаления в других органахзасчет  активацииПОЛ.

4/2372к-х/

               Cвертывание крови в микрососудах

   После внутривенного введения тромбина фибринобнаруживается

в микрососудах,затем в течение 3 часов он частично лизиирует-

ся. Данные процессы коррелируют с сосудистым поражением ткани и

отеком при микроэмболизации. Тромбин повышает проницаемость со-

судов для белков,что ведет к нарушениям водного баланса и из-

менениям кровообращения(повышение лимфотока). /2761к/87/

                     Внеклеточный матрикс

                  эндотелиальных клеток /ЭК/

   4Связанные ферменты подобные трансглютаминазе или дисульфидс-

4вязывающие ферменты стабилизируют фиброобразующие  белки,т.е.

4коллаген и фибронектин. Глюкозамингликаны (ГКГ) как часть внек-

4леточного матрикса играют важную роль в клеточном окружении, их

4росте и пролиферации. Это доказано для одного ГАГ - гепарасуль-

4фата. ГАГ имеют разное количество сульфатов. /3306/83/

   4Фибронектины являются частично ответственными для связывания

4сульфатированных ГАГ к волокнам матрикса и связывания фибронек-

4тина с коллагеном. /3306/83/

   4ЭК синтезируют такой ГАГ,как гепарансульфат, дерматансуль-

4фат, хондроитил-4и-6-сульфаты  (ХС)и гиалуроновую кислоту

4(ГК). /3306/83/

   4Повышение гепарансульфатаи  ГКнапериферии клетки может

4быть критическим процессом организации устойчивоой сетивокруг

4клетки, делающимвозможнымклеточную  пролиферацию и контроль

4роста. Гепарансульфат

   4- имеет высокую аффиность для предпочтительного стабилизиро-

     4вания фибронектинав  созданиифибронектиновогокаркаса

     4вокруг клетки. /3306/83/

   4- Гепарансульфат связывает тромбин,факторы СК и АТ-IIIна

     4поверхностиклетки.  Этовызывает антисвертывающее дейс-

     4твие,которое вмешиваетсяв  превращениепротромбинав

     4тромбин. АТ-III катализирует инактивацию тромбина, фактора

     4Ха и уменьшает адгезию тромбоцитов к коллагену,опосредо-

     4ванную гепарансульфатом. /3306/83/

   4- Может быть выделен из ЭК под действием гепаритиназыииз

     4тромбоцитов под действием АДФ, коллагена или тромбина. Это

     4способствует местнойадгезии  тромбоцитовнаокружающую

     4стенку.Однако эндогликозидазы, инактивированные фактором

     44 тромбоцитов и бета-липопротеином ведут к механизму отри-

     4цательнойобратной связи патологчиеского увеличения адге-

     4зии тромбоцитов. /3306/83/

   4- Кромегепарина  и тромбина гепарансульфат может связывать

     4фактор 4 тромбоцитов. /3306/83/

   4- Гепарансульфатыи их антикоагулянтная и слабая ингибитор-

     4ная активность в отношенииагрегации  тромбоцитов,может

     4играть важную роль в восстановлении повреждений мельчайших

     4сосудов. /3306/83/

   4Хондроитинсульфаты игиалуроновая кислоты не имеют антикоа-

4гулянтной активности. Они обнаружены в глубоких областях субэн-

4дотелия, связанных с волокнами коллагена. /3306/83/

.

                    ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ МОСКВЫ

   75. Схема развития септического шока.

   81. Разделитевирусные  ибактериальные заболевания (корь,

бруцеллез,паротит,  риккетсиозы,ветряная оспа,скарлатина,

клещевой энцефалит, натуральная оспа, хламидиозы).

   83. Перечислите бактерии, размножающиеся внутриклеточно.

   95. Каковы отличия эндо- и экзотоксинов?

.

   ООИ (в/клет.):

   - опсонизированные формы --- завершенный фагоцитоз

   - неопсонизированные формы -- незавершеный фагоцитоз

   Микробы, включающиеАГ  человекавсвою  клеточную стенку

((в/клет.):

   - хламидии - ?

   - микоплазмы - ?

   - вирусы

   --- аутоиммунные осложнения.

.

СБРОС:

L[+]

              ┌────────────── ЛПС ──────────────┐

       Синтез и выброс         │          Активация АПК

       ФНО  иИЛ-1│

              │                └─ Встраивание в мембраны клеток

       Активация ФЛ А2                          │

              │                    Комплементарный лизис клеток

Образование ФАТ и эндопероксидов   (АПК) = деструкция

в метаболизме арахидоновой кислоты              │

нейтрофилов и моноцитов                         │

              │                                 │

   Агрегация тромбоцитов,                       │

   активация ПОЛ                                │

              ││

   Ишемия, деструкция ──────────────────────ТГС=ДВСК

                                                │

                                       Фибриновые тромбы

                                                │

                                Еще большая ишемия и деструкция

.

2Биологический метод - парамецийный тест

   Сущность метода заключается в измерении времени жизнеспособ-

ности парамеций (инфузорий) -"парамецийного времени" в присутс-

твии токсического фактора, находящегося в биологической жидкос-

ти. В качестве контроля определяют время выживаемости инфузорий

в присутствииплазмы или сыворотки крови здоровых людей.0,01

мл исследуемой биологической жидкости и столько же взвеси,  со-

держащей от8  до10 парамеций,тщательно перемешивают и под

увеличением объектива в 25 раз определяют времяполнойгибели

парамеций.Образец исследуют3раза и расчитывают средние дан-

ные. С целью повышения точности способа используют 11-15 суточ-

ную культурупарамеций.  времяжизнеспособности парамеций при

добавлении к их культуре биологической жидкости здоровых  людей

составляет 25-30минут(106,137,47-ЛИИ - лейкоцитарный индекс

интоксикации)

      2Определение содержания МСМ в сыворотке крови, лимфе

                           (молекулы средней массы)

   Принцип методаоснован на осаждении белков исследуемой жид-

кости 10%р-ром ТХУ с последующим центрифугированием при3000

об/мин в течении20 мин. и определением поглощения супернатанта,

в 10 раз разведенного дистиллированной водой,  (при длине волны

280 нм)против воды.  Сдержание МСМ выражают в условных едини-

цах, соответствующих величине оптической плотности разведенного

супернатанта. Внорме  количество МСМ составляет 0,260,280 ус-

ловных единиц (24, 102)