Иммунология репродукции

Примечание	Очень хорошие, полные, объемные лекции. Обилие новых материалов, подробностей, научных терминов. Очень много того, чего нет в учебниках. Короче, всем рекомендую :) Кстати, открыть можно не только Лексиконом. Подойдет любой текстовый редактор, поддерживающ
	Загрузить архив:
	Файл: 039-0076.zip (44kb [zip], Скачиваний: 136) скачать

+ СМ. ИС- слизистые -- половая система

   ОСОБЕННОСТИ ис У ДЕТЕЙ - СМ. файл ИС-онтогенез

   + см. ИС -- периферические органы -- слизистых ──760 МПС

   Иммуномодулирующее действие ХГ (УСБ.- 1998.  - Вып.1.-

С.69-85)

.

L[+]

ш0.7

   Янв. 1999г.

                          ЛЕКЦИЯ N 5в.

                   "2ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ0"

   4Пубертатный период - период полового созревания. /386/

   4Гестация - беременность.

   4Гестоз - токсикоз.

   Репродуктивная система как мужчин, так и женщин, составляет

иммунологически динамическое окружение,где развивается иммун-

ный ответ(ИО).  Как лимфоидные клетки половой системы,  так и

медиаторы модулируют репродуктивную функцию.

   _3Половые гормоны. (ПГ)

   _ПГ .──76_0 ИС

   ПГ контролируют синтез белков,иммунорегуляциюи  воспали-

тельные процессы. /2475к/

   О важной роли ПГ в ИС свидетельствуют следующие факты:

   1. _Диморфизм. в иммунном ответе (ИО) мужчин и женщин, очевид-

но,обусловлен половыми стероидными гормонами. /2476к/ ИО жен-

щин развивается более интенсивно, чем у мужчин. /2479к/

   2. ПГ и гонадэктомия вызывают выраженныеизмененияреакций

клеточного игуморального _иммунитета.,а также восстанавливают

некоторые нарушенные иммунные функции. /2479к/

   - ПГ подавляют проявление _клеточных. иммунных реакций,  повы-

шают чувствительностькхимической индукции опухолей,в т.ч.

лейкозов вэкспериментальных моделях.Гонадоэктомия и адрена-

лэктомия стимулируют созревание Т-лимфоцитов и появление всы-

воротке животных соответствующих стимулирующих факторов, замед-

ляют возрастную атрофию тимуса и даже вызывают его гипертрофию.

/2476к/

   - Эстрогены подавляют развитие клеточных реакций (отторжение

аллотрансплантатов, устойчивость к опухолям и паразитам и ответ

Т-клеток намитогены).  /2476к/

   4-- Эстрадиол усиливает активность ЕКК, однако после 30-днев-

4ноговведения активность ЕКК снижается,что связано со значи-

4тельной аплазией костного мозга./2477к/

   4-- Установлено наличие обратной корреляции между уровнем ак-

4тивности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови прибе-

4ременности по мере ее прогрессирования. /2480к/ - (повтор)

   - Влияние  гонадоэктомии и адреналэктомии на _гуморальный. от-

вет не однозначно.В ряде моделей они стимулируют,в других -

подавляют его. /2476к/

   - ПГ ответственны за более высокий уровень_ИО.(синтез  АТ)

против E.coli,вирусов кори, краснухи, гепатита В и бруцелл, а

также за ряд клеточных ответов in vitro (лизис  клеток-мишеней,

индуцированная митогеном пролиферация лимфоцитов). /2475к/

   3. В процессе _беременности. существенноизменяютсяиммунные

реакции. (См. ниже)

   4. В органах и тканях,ответственных за ИО, выявлены _рецеп-

_торы для ПГ.. /2479к/

   - В тимической ткани идентифицированы рецепторы для стероид-

ных гормонов (эстрогенов, андрогена, прогестерона). Кроме того,

тимус участвует в метаболизме ПГ. /2479к/

   - Рецепторы  длянекоторыхПГ  выявленынаТ-лимфоцитах.

/2479к/ Рецепторы для прогестерона на ЕКК. /2481к/

   - Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют имму-

носупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/

   - Рецепторы для ПГ обнаружены также на эпителиальных клетках

бурсы Фабрициуса, но не на В-лимфоцитах. /2479к/

   4- Даназол(синтетический"гормон")повышает синтез С1-In,

4факторов СК у больных гемофилией. /2475к/0

   _ИС .──76_0 ПС

   С другой  стороны,ИС также оказывает регулирующее воздейс-

твие на репродуктивную систему. У мышей и у крыс после удаления

тимуса наблюдаются изменения в яичниках. /2479к/

                          2Мужчины

   Семенники (забарьерный орган) имеют несовершенный лимфоидный

аппарат. /6914/91/

   Сперматогенные клетки в норме постоянно в течение жизнина-

ходятся внутри мужского репродуктивного тракта,не вызывая им-

мунного ответа, хотя на этих клетках находятся несколько высоко

иммуногенных аутоАГ./2438к/В  сыворотке человека обнаружены

нативные Ig M,которые реагируют со специфическимимолекулами

головки сперматозоидов человека.(АТ, реагирующие со спермаль-

ными белками,не выявляются в сыворотке больных СПИД или паци-

ентов с высоким риском СПИД.) /2492к/86/

   _Иммунорегулирующая роль семенников

-Клетки Лейдига и Сертолия оказывают влияние на ИКК

   -- Эти  клетки вырабатывают пептидные факторы,  включая про-

тектин, группу тестикулярных иммуносупрессивных факторов  высо-

кой М.и тестикулярный фактор,подобный ИЛ-1-альфа. Последний

вырабатывается клетками Сертолия и находится под контролем  ги-

пофиза. Егосинтез начинается одновременно с началом спермато-

генеза и играет роль фактораростасперматогоний.Протектин,

образование котороготакженаходится  под контролем гипофиза,

может участвоватьвмеханизмах  продолжительногопереживания

трансплантата в семенниках. /2504к/90/

   -- Сертоливыеклетки вырабатывают иммунорегуляторные факто-

ры, которые предохраняют сперматозоиды от атаки на них иммунной

системы. /2499к/88/

--

   1Состав.

   _Семенная плазма.- сложная,  многокомпонентная биологическая

жидкость, содержащая ферменты,углеводы, Zn-содержащие вещест-

ва, иммунодепрессивные факторы./7994/84/ Основная биологичес-

кая роль семенной жидкости заключается в подавлении  ответана

антигены спермы. /2469к/90/

   - В семенной жидкости здоровых мужчин содержится большее ко-

личество _лейкоцитов.,чем у женщин в половом тракте. Среди лим-

фоцитов преобладают клетки с фенотипомТ8+(супрессорно-цито-

токсические клетки), что, вероятно, препятствует развитию ауто-

иммунных реакций к сперме. /2501к/ Семенная жидкость ингибирует

АТ-ЗКЦ и ЕКК. /2469к/90/

   - Семенная жидкость (семенная плазма) обладает _иммуносупрес-

_сивной активностью. (ингибирует активность ЕКК,  АТ-ЗКЦ,БТЛ на

ФГА, первичный и вторичный ИО). /2439к/ Предварительная инкуба-

ция лимфоцитов с семенной жидкостьюсопровождаетсявыраженным

снижением антибактериальнойактивности в отношении сальмонелл.

/2514к/

   - Семенная жидкость  подавляетпролиферативнуюактивность

Т-лимфоцитов, снижая экспрессию рецепторов для ИЛ-2, ингибирует

цитотоксический ответ Т-клеток к вирусам, митогенную активность

В-лимфоцитов, ИО. /2469к/90/

   - Влияние на фагоцитоз (либо ингибирующее,либо не влияет).

/2469к/90/

   - Семенная жидкость стимулирует продукцию ИЛ-1. /2469к/90/

   1АГ.

   У мужчин имеется особый H-Y антиген (АГ поверхностисомати-

ческих клеток, содержащих Y-хромосому). АГ выявляется в реакции

отторжения трансплантата или серологически.(В онтогенезе этот

АГ появляется на стадии 8-клеточного эмбриона.) Этому АГ припи-

сывают свойства маскуляризующей субстанции,  обеспечивающей ре-

гуляторный контроль   дифференцировкимужских  половыхжелез.

Предполагается, что дефекты экспрессии Н-Y АГмогутсопровож-

даться нарушениемдифференцировки семенников и вторичных поло-

вых мужских признаков. /2478к/83/

   Плазматическая мембрана сперматозоида представляет собой мо-

заику антигенных доменов. /7988/90/

   Сперма не  экспрессирует HLA АГ,  антигенность ее достаточно

высокая. /7984/86/ В семенной плазма и на поверхности спермато-

зоидов показаны следующие АГ:АВО, MNSs,Rh-Hr, P HLA. В сперме

человекаобнаружено  около 30 антигенов (некоторые из них уни-

кальны для сперматозоидов). /2924/83/

   1АТ.

   В норме  отсутствие АТ против сперматозоидов у мужчин и жен-

щин обусловленоактивнымимеханизмами  подавленияИОпротив

сперматозоидов и существованием барьера между циркулирующими АТ

крови и сперматозоидами в половыхорганахчеловека.  Активный

механизм подавления ИО имеется на всем пути продвижения сперма-

тозоидов в половых путях мужчины и,по-видимому, связан с при-

сутствием большого количества Т-клеток,среди которых преобла-

дают CD8+,способные активно супрессировать пролиферациюнор-

мальных лимфоцитов периферической крови человека.

   Активаторы Тs - альфа- и бета-ИФ и особенно PgE420присутс-

твуют вбольшом  количествев секретах мужских половых путей.

(Pg E420 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитовпериферичес-

кой крови.)Сами сперматозоиды способны активировать Т-супрес-

соры и могут модулировать ИО, например, активируя С3, подавлять

продукцию АТ ПК-ми.

   1ИС.

   Семенная плазмаспособна взаимодействовать со многими клет-

ками ИС,включая Т- и В-лимфоциты, ЕКК, макрофаги. Плазма, как

правило, угнетает функции всех этих клеток, даже в очень низких

концентрациях. Семенная плазма подавляет синтез АТ к  БСА,ЭБ,

усиливает рост трансплантированной опухоли./7994/84/

   Семенная жидкостьобладает  иммуносупрессорнойактивностью

неспецифического характера (подавляет  пролиферативныереакции

Т-лимфоцитов за счет снижения количества рецепторов к ИЛ-2, ин-

гибирует Т-киллеры,снижает ответВ-лимфоцитов  намитогены,

снижает первичный и вторичный гуморальный ИО.

   Плазма семеннойжидкости  ингибируетin vitro функции В- и

Т-клеток, причем иммунодепрессивный эффект не является спермос-

пецифическим иобеспечиваеттолерантность к другим АГ (бакте-

риям, альбумину)./7973/84/

   Иммуносупрессивное действие в _присутствии семенной жидкости.:

   - при распознавании АГ /7994/84/

   - антипролиферативное действие, /7994/84/

   - подавление синтеза АТ и комплемента /7994/84/

   - угнетается комплементарная активность. /9031/84/

   - подавление фагоцитарной активности макрофагов /7994/84/

   - снижение синтеза монокинов /7994/84/

   - подавление противовирусного и антибактериальногоответов.

Возможно, этиявления связаны с развитием СПИДа у мужчин-гомо-

сексуалистов. /7994/84/

   --- ингибиция или отсутствие эффекта на фагоцитоз

   --- повышение продукции ИЛ-1 моноцитами

   --- снижение активности ЕКК (О-лимфоцитов)

   --- снижение активности АТ-ЗКЦ (К-лимфоцитов)

   --- снижение антибактериальной активности (в отношении саль-

монелл) лимфоцитов.

   1Иммуномодуляторы.

   _Природа факторов:

- Pg (Pg E420,присутствующий в большомколичествев  секретах

мужских половых путей, активирует Т-супрессоры);

- белок с FcR,/7994/84/

- полиамины,/7994/84/

- белок, сходный с белком А беременности /7994/84/,

- Zn-содержащие пептидные комплексы,

- трансглютаминаза, /7994/84/

- утероглобулин, /7994/84/

- опиаты и другие.

- Pg,/7994/84/

- лактоферрин,/7994/84/

- бета-2-микроглобулин /7994/84/,

- ИФ.

   Основная роль семенной жидкости заключается в подавлении им-

мунного ответа на антигены спермы.Сертолиевые клетки семенни-

ков вырабатывают иммуно-регуляторные факторы, которые _предохра-

_няют сперматозоиды от атаки на них ИС:.

   - протектин,

   - тестикулярный фактор (=фактор роста сперматогоний), подоб-

ный ИЛ-17ф0; фактор регулируется гипофизом;

   - группа высокомолекулярных иммуносупрессорных факторов тес-

тикул.

.

                            2Женщины

               (иммунные реакции с точки зрения

                 взаимоотношений "мать-плод")

                        ОПЛОДОТВОРЕНИЕ

   Аллоантигенный характероплодотворения──760плод= аллот-

рансплантат. /2481к/

   _После преиммунизации матери аллоантигенами отца увеличивает-

_ся вес плацентыиплода  (отсутствиеопасностидля  плода).

/2481к/89/

(Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосвобож-

дающий гормон,который по своим физиологическим, биохимическим

и иммунологическим характеристикам в значительной степени отли-

чается от других известных факторов, ассоциированных с беремен-

ностью. Его появление в любое время, за исключением беременнос-

ти, указывает на патологию и,прежде всего, со стороны зароды-

шевых клеток.РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые часы

оплодотворения, что можетбытьиспользовано  длямониторинга

жизнеспособности яйцеклетки in vivo.РФБ является своеобразным

мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией.В последую-

щем РФБприсоединяется к лимфоцитам,что сопровождается осво-

бождением растворимых супрессорных субстанций,  которые, в свою

очередь, оказываютмодулирующий эффект на иммунную систему ма-

тери./7983/84/ - ПОВТОР)

                             МАТКА

   Матка -  особый орган,где сохраняется "аллогенный" зародыш

на протяжении всего периода его развития,не происходит иммун-

ной элиминациисперматозоидов и наряду с этим слабо происходит

инфицирование органа патогенными микробами. /7991/86/

   Шейка матки выполняет 2 важные функции:

   1) борьба с микробным загрязнением и

   2) создание условийдля  успешнойрепродуктивнойфункции.

/7984/86/

   В обоих случаях иммунные механизмы играют не последнюю роль.

Материнско-трофобластический иммунологический балансрегулиру-

ется науровне  аллогенныхвзаимоотношений между материнскими

клетками и внеэмбриональными тканями./2498к/89/ Зоны контакта

материнских и эмбриональных тканей инфильтрированы Т-лимфоцита-

ми с фенотипом хелперов CD4+)и  активированнымимакрофагами.

/2498к/89/

   Установлено, что лейкоцитарный инфильтрат вокруг желез эндо-

метрия состоит,восновном,  измакрофагови  Т-лимфоцитов.

HLA-DR+ клетки располагались в большом количестве вокруг желез,

причем большая их часть реагировала также с АГ тканевых  макро-

фагов Leu-M3.(...) Т.о., на ранних этапах беременности железы

эндометрия подвергаются определенным изменениям, свидетельству-

ющим оналичии  со стороны материнского организма активных им-

мунных процессов,которые частично находятся подгормональным

контролем. /9033/85/

   В спиральных артериях обнаружено присутствиеактивированных

компонентов комплемента - С1q, С3d, С4 и С9. /2498к/89/

                           ПЛАЦЕНТА

Фетоплацентарная интерфазаявляется аллоантигенной для мате-

ринского организма. /2490к/

   ───────────────── - материнский отдел

   ххххххххххххххххх - миометрий40 4│

   M M M M M M M M M - дренирующие вены4     0 4│

   4ххххххххххххххххх0 - децидуальная оболочка 4│0Промежуточные

                     - слой фибрина          │ткани

   VVVVVVVVVVVVVVVVV - трофобласт с фибрино- │

                       идным слоем (гиалуро- │

                       новой и сиаловой к-ми)│

                      ворсинки, артерии и   │

                       вены плода4 0           4│

   4ооооооооооооооооо0 - хорион4               0 4│

   ШШШШШШШШШШШШШШШШШ - амнион4               0 4│

   ───────────────── - отдел плода

   1Состав.

   Мононуклеарных клетокв плаценте 10560/1г ткани.Клетки при-

надлежат плоду.Ткани плаценты синтезируют из всех белков сыво-

ротки только трансферрин.(IgG  вплацентене  образуется.)

/2508к/

   _Клетки плаценты:

   трофобласты      │

   лимфоциты - 74%, │

   моноциты - 16%,│клетки плода (Е-РОК-65%,25% Тх;ЕС-РОК-8%)

   гранулоциты - 8% │ /2496к/

   Среди клеток Е-РОК (Т-лимфоцитов) - 74%,

   Тх - 25%,

   клеток с FcR - 8%,

   _ЕКК - 4-20.% (Leu-+, Leu-11+ /2496к/, CD3-).

   Инфильтрация зоны контакта большими гранулярными лифоцитами,

обладающими активностью _нормальных киллеров.,  но не оказывающих

цитолитического действия на трофобласт. Согласно гипотезе"имму-

нотропизма" распознавание микроворсин трофобласта большими гра-

нулярными лимфоцитами приводит к высвобождению цитокинов,  вли-

яющих на рост и дифференцировку трофобласта. /7986/89/ Выделяют

2 субпопуляции ЕКК материнского происхождения, которые подавля-

ютсяHLA  А,В,С-аллотипамиодногоилидругогоматеринского

HLA-гаплотипа. /2538к/96/

   ЕКК подавляют пролиферацию хориокарциномной клеточной линии.

_КлонCD3-8-. продуцирует ИФ-гамма,ГМ-КСФ,  ФНО-альфа,ИЛ-10.

_Клон CD3-8+. более эффективны в продукции ИЛ-6. (ТФР-бета не вы-

явлен.Децидуальные ЕКК продуцируют более высокий уровень всех

цитокинов, чем клоны ЕКК крови. Поскольку уровень данных медиа-

торов (и ТФР-бета) _высок в 1 триместре. беременности,предпола-

гается их роль в _регуляции роста плаценты.. /2532к/92/

   На везикулах плаценты обнаружены ферритин,трансферрин и Ig

G. Функции не ясны. /18Э152-82/

   В матке  идетдифференцировкаклеток:  образуется наружный

слой клеток - трофобласт ("трофэ" - питаю) и внутренний -кле-

точная масса,изкоторой будет развиваться зародыш.На этой

стадии трофобласт начинает выделять определенные ферменты,  за-

тем гормоны, белки (эмбриональные).

   1Физиология0.

   Системы кровообращения организмаматери  иплодаполностью

разделены и обмен происходит через трофобласт. /1572к/83/

   Плод через пупочные артерии и вену соединяетсясплацентой.

Омываетсяамниотической  жидкостью.Плацента главным образом с

помощью трофобласта,эпителиальной ткани плодного происхождения

образует сплошной единый барьер между тканями организма матери и

плода. Трофобласт примыкает к децидуальной ткани на значительной

площади - до 15 м520 у 20-недельного плода человека. /1572к/83/

                          ТРОФОБЛАСТ

   2Трофобласт0 резистентен к иммунологическомуотторжению(при

пересадке не отторгается).

    Трофобласты широкодиссеминированыв  материнских тканях.

Некоторые субпопуляции трофобластов мигрируют к спиральнымар-

териям матки и внедряются в материнские эндотелиальные и мышеч-

ные клетки сосудистойстенки.(Трофобласты,  расположенныев

анатомически различныхзонах,различаются по фенотипическим и

функциональным признакам.) /2498к/89/

                 _Механизмы защиты трофобласта.

                (иммунные и неиммунные факторы)

   4С зоной контакта ворсин синцитиотрофобластасматеринскими

4клетками связаны важные процессы, способствующие выживанию пло-

4да, такие как

   3Тканевый и клеточный уровень

   - Синцитиотрофобласт - поразительно _устойчивая ткань.

     -- Трофобласт действует как физический барьер /2489к/,

     -- не лизируется в гипотонических средах /1572к/,

     -- не распадается при умеренных температурных шоках, замо-

        раживании и оттаивании. /1572к/83/

     -- Трофобласт_резистентенк комплементарному лизису. /?/.

        Клетки трофобласта ингибируюткомплементарнуюактива-

        _цию../2528/96/ 4В плаценте выявлены компоненты С1q, С4,

        4С5, С6, С9. На клетках трофобласта не выявлено рецепто-

        4ров для С3 и С4. /2320/80/0

     -- Трофобласт_резистентенк  иммунномулизису.(АГ-ЗКЦ,

        АТ-ЗКЦ). /9026/84/ 4Анергия к эфферентному действию сен-

        4сибилизированных клеток. /1572к/83/

        --- Вероятно, клетки трофобласта могут регулировать ак-

тивность ЕКК, К-лимфоцитов (осуществляющий АТ-ЗКЦ),

и Тк, а также защищать себя от цитотоксических АТ с

помощью антикомплементарных факторов,выявленных в

плацентарных супернатантах. /2490к/

        --- Клетки трофобласта несут насебе  _высокийотрица-

_тельный заряд.,поэтому контакт с лимфоцитами мало-

вероятен;

        --- За счет сиаловых кислот. Отщепление сиаловых кислот

нейраминидазой отменяет толерантность трофобласта к

ИС.

        --- Трофобласт рекрутирует локальные супрессорные клет-

ки. /2489к/

        --- АГ трофобласта не являются полиморфными инепод-

вергаются атаке киллерных клеток. /2528к/96/

   3Субклеточный уровень

   - Трофобласт относительно _слабо антигенен..

     -- Отсутствие выраженности АГ гистосовместимости наклет-

        ках  синцитио-и цитотрофобласта./1573к/84/ Показано

        _отсутствие экспрессии. HLA нормальной тканьютрофоблас-

        та: _HLA I (A,B,C), HLA II (D/DR).. /7987/86/

        4Клетки синцитиотрофобластанегативны  поАГ   HLA   I

        4(А,В,С)/- ?/ и содержат стабильно низкие уровни соот-

        4ветствующих мРНК.Клетки ворсинчатого и хорионического

        4цитотрофобласта в 1 триместре беременности являются не-

        4гативными по HLA I и резистентны к воздействию интерфе-

        4рона. Однако в этих клетках обнаруживается в значитель-

        4ном количестве специфическая мРНК и вкультуреклеток

        4invitro  экспрессируются HLA I.АГ обнаруживаются на

        4мигрирующих клетках цитотрофобласта.Хорионический ци-

        4тотрофобластне  экспрессирует материнских и отцовских

       4аллотипических детерминант HLA. /2513к/89/0

        Хорионическийцитотрофобластспособен синтезировать и

        экспрессировать _новые или измененные АГ HLA.,что явля-

        ется  эффективнымиммунологическимбарьером между ма-

      терью и плодом./2513к/

        --- На поверхности клеток трофобласта при_сутствуют

_HLA-C и HLA-G (представитель HLA Iкласса.,ноне

полиморфный).HLA-C молекулы с низким уровнем экс-

прессии бета-2- микроглобулина  иприсутствуютв

форме   тяжелых   цепей   на   поверхности  клетки.

/2430к/96/

_5HLA G. молекулы экспрессируются на экстраворсинчатом

5трофобласте,клетках фетального происхождения, ко-

5торые инвазируют материнскую ткань плаценты. Счита-

5ется, что молекулы0 HLA G трофобласта могут защищать

эмбрион,ткани  которого экспрессируют HLA A,B и C

молекулы отца,от действия материнских ЕКК в деци-

дуальной оболочке. 4Предполагается, что HLA G, как и

4представители ГКГ I класса,способны связывать це-

4лыйспектр  эндогенныхпептидов,но в отличие от

4других молекул I класса обладаютменьшейстепенью

4полиморфизма./2538к/96/ АГ HLA I класса в различ-

4ной степени экспрессируются всеми клеткамитрофоб-

4ласта,начиная  с предимплантационной бластоцисты.

4/9086/ Экспрессия клетками трофобласта модулирован-

4ныхантигенов  HLA-I класса с более низким молеку-

4лярным весом и некоторыми изменениями структуры мо-

4лекулы, /7986/89/0

        --- АГ _HLA II. класса отсутствуют на клетках трофобласта

на  всех стадиях беременности.  /9028/87/ Некоторые

трофобласты (эндоваскулярные) экспрессируютHLA4II0.

/2498к/89/

     -- _АГ замаскированы мукопротеинами и сиаловымикислотами..

        /1573к/84/

     -- Предполагается, что АГ _могут маскировать фибриноид, АТ.,

        ИК.  /1573к/84/Трофобласт окружен слоем фибриноидного

        материала, состоящего из гиалуроновой и сиаловой кисло-

        ты толщиной 0,1-2 мкм. Он состоит из мукополисахаридов.

        /1572к/ Сиаломуцин,покрывающий трофобласт, может быть

        разрушен нейраминидазой. /285/

           _5Фибриноидный слой. (гиалуроновые и сиаловые  кислоты)

        5следует отличать от слоя фибрина (слоя Nitabuch), кото-

        5рый находится между трофобластом и децидуальной тканью.

        5Этот слой появляется лишь на 10 неделе, к тому же он не

        5сплошной,и, вероятно, не играет большой роли в защите

        5плода   против  реакцииотторженияаллотрансплантата.

        5/285/0

           4Вещества этогорода были обнаружены также в межкле-

        4точном матриксе соединительнойтканизащечного  мешка

        4хомяка;возможно,  они ответственны за иммунологически

        4привилегированные условия длятрансплантатов,переса-

        4женных в защечный мешок. /1572к/83/0

   - Регуляция экспрессии плацентарных аллоАГ (и, соответствен-

     но, регуляция антигенности и иммуногенности).

   4Некоторые изтрофобластных  АГ иммуногенны для матери.Два

4пути усиления ИО к трофобластным АГ:

   41. иммунологический. Наличие слабого антиплацентарного ИО не

4является патологией.

   42. связан с мембранными процессами, приводящими к коагуляции

4фибрина и последующему фибринолизу.Процесс коагуляции регули-

4рует ирецептортромбомодулинаэндотелия,  чувствительныйк

4ИЛ-1, ФНО, эндотоксину. /9034/89/

   - На  трофобласте имеются _Fc-рецепторы.,взаимодействующие с

блокирующими АТ и ИК.В плаценте меньшее количество FcR, чем в

трофобласте.

   3Биохимический уровень

   - _Трофобласты продуцируют

     -- альфа-фетопротеин,

     -- прогестерон,

     -- стероиды и

     -- простагландины,

     препятствующие пролиферации Т-лимфоцитов.

    По-видимому, для иммунного разрушения плода требуется нару-

шение более чем одного из компонентов трофобластической защиты.

Нарушение барьернойфункциитрофобласта по неиммунологическим

причинам в сочетании с отсутствием супрессии  открываетдоступ

эффекторных клетоки  такжеможетприводить  к гибели плода.

/2489к/

    Т.о., трофобласти  отсутствие сенсибилизации материнского

организма обеспечивают многоуровневый  механизмзащитыплода.

/2489к/

.

                МАТЬ (В ПРОЦЕССЕ БЕРЕМЕННОСТИ)

                         /7987/86.../

                             2ПЛОД

   Явление иммунологического парадокса -неотторжение  генети-

чески чужеродного плода.

   3АГ2 плода

   Чужеродность плода дляматеринского  организмаобусловлена

геномом отца.Плод - это физиологический аллотрансплантат, ко-

торый подчиняется законам трансплантационного иммунитета.

   Материнский организмнепосредственноконтактирует  лишьс

тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим боль-

шое значениеприобретает  экспрессияАГотца на этих тканях и

природа материнского иммунного ответа против них. /2488к/

   Можно предположить,что в кровоток материпоступает  около

100.000 антигенных субстанций трофобластической  ткани,являю-

щихсяпотенциальными толерогенами ──760 синтез т.н.  блокирующих

АТ,которые защищают пограничную зону плаценты -синцитио-и

цитотрофобластот  разрушения эффекторными лимфоцитами матери.

/1573к/84/

   - Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфо-

цитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количест-

во наследуемых отцовских HLA-антигенов на 30-90% меньше, чем на

лимфоцитах отца.4Инкубация отцовских лимфоцитовссывороткой

4материили новорожденного (но не постороннего донора) приводит

4к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. /1573к/84/0

   - В ткани плода экспрессируются _HLA4I0 класса. -  "ассоциирован-

ныес беременностью" антигены I класса./2465к/ Клетки трофоб-

ласта находятся в кровотоке матери,давая информацию об HLA ──76

АТ.АТ выявляются у 20% 1-рожащих женщин и у 70-80% многорожав-

ших.

   - В разных тканях плода и различных опухолейобнаруживается

_раковоэмбриональный АГ. (РЭ-АГ). РЭ-АГ является гликопротеином с

М. 200 кД.АГ обнаруживается в сыворотке крови у женщин с ран-

нихсроков беременности 4и больных раком ЖКТ,молочной железы,

4легких,а также у больных с циррозом,хроническим и  язвенным

4колитом. /2502к/86/0

   _1HLA-АГ

   Известно, чторазличие  по HLA АГ приводит к рождению более

жизнеспособного потомства. /2487к/

   АГ HLA-системы определяются на клетках и тканяхразвивающе-

гося эмбриона,начиная с 10-12 недели беременности,их слабая

выраженность отмечается в преимплантационной бластоцисте.

   При _сходстве. партнеров по АГ HLA появляются спонтанные абор-

ты.

   _1ИО.

   Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми,но

и индуцирует развитие материнского ИО. Клетки трофобласта нахо-

дятся не только в плаценте,но и в кровотоке матери, давая ин-

формацию об АГ системы HLA. /2472к/88/ Материнская ИС активиру-

ется клетками трофобласта и плода, проходящими через плацентар-

ный барьер, который не является абсолютно непроницаемым.

   Обладая АВО, HLA, Rh, органов - и тканеспецифическими АГ от-

цовскогопроисхождения эмбрион является потенциальным индукто-

ром для развития выраженного ИО материнского организма в случае

проникновения их в кровеносное русло матери. /1573к/84/

   4Клетки трофобласта и плода, проходящие  черезплацентарный

4барьера, активируют ИС женщин. На аллоАГ трофобласта вырабатыва-

4ются блокирующие антитела.

   Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми,но

и индуцировать развитие материнского ИО ──760 механизмы ИО,нап-

равленные на отторжение плода (1) и защиту плода (2).

   ИО во  времябеременностинельзя полностью отождествлять с

классической реакцией отторжения трансплантата.  Аллореактивные

_ЦТЛ. (цитотоксические Т-лимфоциты) встречаются редко и в неболь-

шом количестве. /2488к/

   _1Основными механизмами защиты плода считаются

   - супрессорные клетки эндометрия и

   - иммуносорбционные свойства плаценты. /2489к/

    Плод защищается от иммунной системы (ИС) матери путемраз-

нообразных механизмов, которые развертываются на уровне плацен-

ты.

   1) Основную  роль в защите плода играют трофобласт и плацента,

индуцирующих АГ-специфические Т-супрессоры (Тs). В кровотоке ма-

тери увеличено количество Тs,сниженосодержание  Тх,функция

последнихподавлена,  /2472к/ Плацента _рекрутирует супрессорные

_клетки. в децидуальную оболочку. /9026/84/

    4Гипериммунизация до оплодотворения приводит к выраженному ИО

4клеточного типа на аллоАГ отца.Проходящие через плаценту цито-

4токсические Т-лимфоциты(ЦТЛ)приобретают  решающеезначение.

4/2490к/Главную роль при беременности играет не материнский от-

4вет на МНС АГ отца,а механизмы локальной неспецифическойсуп-

4рессиии возможная роль инвазивного трофобласта в генерации им-

4муносупрессивного сигнала.0

   В кровотоке матери снижено количествоЕКК  особенновIII

триместре./2472к/ Выявлена отрицательная корреляция между ак-

тивностью ЕКК у матери и весомплодапри  рождении. /2472к/

   Отмечена супрессия макрофагов. /2472к/

   2) В культуральной жидкости клеток плаценты и трофобласта че-

ловека накапливается _супрессивные факторы.,подавляющие иммунные

реакции (Тк и др.) и ЕКК.

   - Экстракт плаценты преимущественно _ингибирует ИО. (фракция с

М. 40 кД); фракция с М. 80кД - стимулирует ИО. /2435к/

   - Плацента продуцирует _факторы,блокирующие  СКЛ.,действие

которыхнаправлено  противплода и АГ отца.(Блокирующие СКЛ

факторы имеются в материнской сыворотке, но не в сыворотке пло-

да.Клетки из ЛУ, дренирующих матку, плохо или совсем не отве-

чают вСКЛ  независимоотисточника  стимулирующихклеток.)

/9026/84/

   - Трофобласт плаценты мыши _угнетает формирование ЦТЛ. в усло-

виях in vivo и in vitro./7976/85/ В плаценте имеетсясупрес-

сивный фактор, подавляющий

     -- пролиферацию и цитотоксическуюактивность  _ЕККиТк.,

     -- _подавляющий экспрессию рецепторов. к ИЛ-2,трансферрину

        и HLA-DR-АГ. /2467к/

        --- Клетки трофобласта продуцируют факторы, блокирующие

ответ на ИЛ-2.Плацентарные лимфоциты невыделяют

ИЛ-2 или вырабатывают лишь его незначительное коли-

чество.

Повышается количество фактора роста, в т.ч. ИЛ-1.

   - Ткани зародыша продуцируют _альфа-ИФ. (противовирусная,  им-

муносупрессивная и антипролиферативная активность)

   - Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для про-

гестерона вприсутствии гормона секретируют белок с М.34кД -

_прогестерон-зависимый блокирующий фактор. (ПЗБФ). /2534к/ Успеш-

ному исходу беременности способствует ПЗБФ и ИЛ-10.  У женщин с

риском преждевременных родов уровень ПЗБФ снижен и повышен уро-

вень ИЛ-12. /2534к/95/

   4- хемотаксические факторы 0──764 лейкоциты продуцируют ИЛ, ксф,

4ФР 0──764 стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты.

   3) _Облегчающие антитела. /АТ/. Антиидиотипические АТ.

   2АТ в плаценте0 ("Плацента - губка для антител")

   Плацента являетсяиммуносорбентомантифетальных  MHC   АТ.

Предполагается, чтоматеринскоеиммунное  распознавание АГ-ых

детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери  иплода

приводит киндукции  синтеза интерлейкинов или фактора роста с

последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это в

свою очередь улучшает общее функционирование плаценты и создает

условия для более благоприятного развития плода.  Почемумате-

ринское _аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода., ос-

тается открытым. /2487к/

   _Блокирующие АТ. присутствуют в сыворотке лишь части женщин 5и у

5несколькихлиний мышей0.Кроме того,  эти АТ по своим качествам

отличаются от АТ, индуцируемых при экспериментальной аллоиммуни-

зации. /2488к/4Часть иммуноглобулинов матери относятся к блоки-

4рующим АТ. Они снимают возможность сенсибилизирующего влияния АГ

4отцовского происхождения. /2375к/0

   - АТ к HLA.  Сорбционная способность плаценты, вероятно, ог-

раничена, всвязи  с чем иногда анти-HLA АТ обнаруживаются и в

крови. /9021/85/ _У лимфоцитов матери развивается выраженнаяре-

_акция на лимфоциты неродственных новорожденных,а ответ на сти-

_муляцию лимфоцитами собственного плода снижен. /1573к/84/.

   - Материнские АТ против АГ трофобласта не связаны ни с одним

из известных АГ комплекса HLA. /9026/84/ Наличие антиплацентар-

ного ИО слабой выраженности не является патологией.

   _АутоАТ к плацентарным АГ перекрестно регулируют скожей.──76

отложение С3 ──760 пемфигоид (_пузырчатка) беременности..

   4) Гормоны и цитомедины.

   1- Гормоны

   -- Плацента  с раннего периода беременности начинает продуци-

ровать иммуномодулирующие факторы, в частности, _прогестерон.. На-

именьшая концентрация этого гормона в сыворотке матери, в 10 раз

его уровень выше в пуповинной вене и максимальная в  тканипла-

центы. Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и ал-

лоантигены,а также способен продлевать время выживаниятранс-

плантата. /1573к/84/

   -- Гонадотропинчеловека обладает способностью индуцировать

образование Тs в культуре лимфоцитов человека, подавляющих син-

тез АТно  нереакциюлимфоцитов  на вирус-пораженные клетки

/ВПК/, т.е. клеточный иммунитет). /2511к/81/

   -- ИЛ-ны и белки,образовавшиеся врезультате  процессинга

проопиомеланокортина, влияют на гаметогенез и продукцию стерои-

дов яичниками и яичками. /2505к/

   4- Все гормоны беременности влияют на иммунную систему матери

4(эстрадиол и пр.).

   1- Цитокины

   Цитокины (в т.ч.лимфокины), действуя на репродуктивные тка-

ни, играют центральную роль в поддержании беременности. Цитокины

способствуют развитию нормальной беременности и рождению  живого

потомства. /2505к/

   5-- В плаценте нарушается функция ИЛ-2. Плацентарные лимфоци-

5ты _не вырабатывают ИЛ-2. или  вырабатываютлишьнезначительные

5количества ИЛ-2 в ответ на различные сигналы. /2466к/

   -- Хемотаксическиефакторы,  происходящиеиз зародышевых и

материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению

лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлейки-

ны _(ИЛ), КСФ, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие

_трофэктодермы и плаценты.. /2505к/

   -- В плаценте отмечается продукция значительногоколичества

_фактора,стимулирующего. колонии и ИЛ-1, способных активировать

рост различных клеток, включая и _клетки плаценты..

   -- Ткани зародыша продуцируют _альфа-ИФ-ны. (интерфероны),  ко-

торые, обладая антилютеолитической, противовирусной, иммуносуп-

рессивнойи антипролиферативной активностью,действуют как на

ткани матки, так и на ткани плода. /2505/89/

   -- Иммуносупрессивные факторы

   --- gp (гликопротеин) с М. 90 кД (gp 90)

   --- gp 200

   1Реакция плода на АГ матери

   Физиологическая иммуносупрессиябеременных  (ИД беременных)

определяет повышенную чувствительность женщин  кинфекциям(в

поздние сроки).

   В пупочном  канатике находятся лимфоциты плода,  разрушающие

лимфоциты матери. /2472к/88/

   1АТ

   Уровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше,чем у матери и

этот запаслишь постепенно тратится к 3-му месяцу постнатальной

жизни, когда у ребенка начинает синтезироваться  собственныйIg

G. /2508r/86/

.

                             МАТЬ

                       1ИО матери на плод

   1АТ.

   Уровень Ig G и A у женщин вовторой  половинебеременности

резко снижен,чтоможет быть обусловлено переносом Ig G через

плаценту плоду,а такжеизменением  регуляторныхмеханизмов.

/1586/

   Трофобластные АГ вызывают продукцию АТ (в т.ч.к  HLA;АГ,

перекрестные с лимфоцитами) у женщин ──760 ИК.Клетки синцитиот-

рофобласта негативны по АГ АВС,DR ──760 Т-клеточный ИО не  пой-

дет. HLA-I экспрессируются разными клетками трофобласта (их ко-

личество повышается под действием ИФ).  HLA-IIотсутствуютна

всех стадиях беременности.

   4В 5  из9элюатов  плаценты реагировали с лимфоцитами отца

4(нецитотоксические АТ против лимфоцитов). В кровь новорожденных

4не поступают.

   АТ

   АТ, индуцированные к АГ отца составляют

   - 20% у первородящий,

   - 50%  - у многорожавших (по данным ELISA - у 70-80%), с ко-

торыми связывают формированиечастичнойтолерантности.Этому

служатиммунные  комплексы /ИК/ из антител матери и АГ трофоб-

ласта. /2472к/

   В плаценте происходит адсорбция АТ к АГ плода. (2.53.456)

   АТ матери направлены противАГ  детерминантплазматической

мембраны внешнего слоя плаценты,синцитиотрофобласта. Максимум

АТ определяется в 1 триместре первой беременности,при 2 бере-

менностиуровень их снижается и при последующих становится ми-

нимальным. Уровень АТ в виде ИК остается постоянным на протяже-

нии всей беременности. Предполагается, что иммунное распознава-

ние происходит, в основном, при первой беременности, что приво-

дит к генерации определенных форм иммуносупрессии. При последу-

ющих беременностях включаются супрессорные  клетки-памяти.ИК,

по мнению автора,могут играть ведущую роль в защите развиваю-

щегося плода против ИО матери на АГ фетоплацентарного  комплек-

са. /7982/85/

   Распознавание матери аллоАГ трофобласта приводит к выработке

т.н. блокирующих антител. /7986/89/

   _Состояние ИС матери при беременности

   - Снижается клеточно-опосредованный 2ИО0./7990/85/ Сыворотка

беременных женщинподавляетвыработку  ИЛ-2,угнетает   СКЛ.

/9032/84/

   - Клетки трофобласта и экстракт клеток обладал сильным имму-

носупрессивным действием. /2464к/

   - Лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стиму-

ляцию в присутствии аутоплазмы и плазмы ребенка;  плазма матери

ингибировала ответаутологичныхлимфоцитов  кряду антигенов

(кандида, стрептокиназа, стрептодорназа);

   - У беременных мышей наблюдается инволюция и атрофия 2тимус0а,

сопровождающаяся снижением числа кортикальных (стероид-чувстви-

тельных) тимоцитов, в то время как количество медуллярных (сте-

роид-резистентных) тимоцитов не изменяется. /7990/85/

   - Содержание  2лейкоцитов0неменяется,  _лимфоцитов - падало

(особенно в3  триместре),что способствует лучшему выживанию

плода. /7978/85/ В 3 триместре снижается общее число 2Т-лимфоци0-

2тов0 /7972/87/4Прибеременности  наблюдаетсяснижение   числа

4В-лимфоцитов /2463к/Умногорожавших женщин в период беремен-

4ности, родов и послеродовом периоде относительное количество Т-

4и В-лимфоцитов достоверно ниже, чем у малоржавших. /2540к/88/

   4- в 3 триместре повышается количество циркулирующихлейкоци-

4тов и лимфоцитов /7972/87/0

   - На лимфоцитах матери снижается (вплоть до полного исчезно-

вения) экспрессия HLA-антигенов. /1573к/84/

   - повышается число_Т-супрессоров.,выделяются  супрессорные

факторы.У  женщин в фолликулярной и других жидкостях полового

тракта преимущественнообнаруживаютсялимфоциты  сфенотипом

Т8+. В снижении иммунологической реактивности матери имеет зна-

чение не только высокий уровень Тs,нои  падениеактивности

системы комплемента. /2375к/

   - не меняется число _Т-хелперов.,но снижается функциональная

активность хелперов;при повышенном содержании Т-хелперов раз-

вивается бесплодие;

   -- сыворотка матери обладает свойством неспецифически подав-

лять функцию Т-лимфоцитов,их реакцию на неспецифические мито-

гены, аллоАГ /2472к/;

   - отношение  Тх/Тsповышаетсядо4(в  норме2).   -???

/1574к/97/ В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотно-

шение Т4+/Т8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т.е 0,3.

   4Соотношение Тх к Тs у беременных женщин во 2 триместре 2,5, к

4концубеременности,  особенно перед родами хелперная активность

4резко возрастает (при гестозе - стимулируются Тs).  /2375к/ (Для

4сравнения у небеременных женщин того же возраста - 2,3. /2375к/)

   - Для    клеток    плаценты    характерна    низкая   Л-ЗКЦ,

АТ-ЗКЦ,(АГ-ЗКЦ - в норме). /2496к/86/

   - не меняется число 2В-лимфоцитов0 /7972/87/;

     4При беременности наблюдается снижениечислаВ-лимфоцитов

4/2463к/

   - Содержание Ig A иG  снижается,аIg  M-повышается.

/1574к/97, 2463к/

   - синтезируются гормональные медиаторы, блокирующие АТ.

   - У женщин появляются аутоАТ к Т-клеткам (анти-HLA-DR плода).

   4-- В сыворотке матерей отсутствуют АТ против лимфоцитов пери-

4ферической крови отца,однако находятсяв  20-50%исследуемых

4проб в сыворотке новорожденных и элюатах плаценты. Предполагает-

4ся, что отсутствие АТ в материнских сыворотках может быть связа-

4но с их адсорбцией и накоплением в плаценте (плацента как "губка

4для АТ"). /2500к/88/

   - 4Наличие ЦИК в течение беременности изменяется: повышение в

4первом триместре и снижение к концу беременности.  /2375к/ 0Уро-

вень _ИК. повышен как у здоровых беременных,так и беременныхс

гестозом. /2526к/93/

   - При   нормальной   беременности_активностьЕКК  снижена..

/2482к/ 4В угнетении активности участвуют моноциты.  /2482к/0 Уг-

нетениеактивности  ЕКК прогрессирует по мере развития береме-

ности.На 6-10 сутки после родов активность ЕКК восстанавлива-

ется. /2480к/ Плазма и сыворотка беременных женщин снижает  ак-

тивностьЕКК  на40%./7975/82/

   - Уровень ЕКК-активности лимфоцитов пуповинной крови(ново-

рожденных) оказался существенно сниженным. /2480к/ Плазма пупо-

винной крови с ЕКК-активностью, близкой к нулю, стимулирует ЕКК

небеременных доноров. /2480к/ Установлено наличие обратной кор-

реляции между уровнем активности ЕКК и концентрацией эстрадиола

вплазме  кровипри беременности по мере ее прогрессирования.

/2480к/

   - 4ЕКК в первой половине беременности снижены (на ранних сро-

4ках не снижены, к 3 месяцу падают), во второй - повышены (др. -

4сниженыособенно в 3 триместре /2468к/)./7975/82/ Количество

4О-лимфоцитов увеличивается в 2 раза. /1574к/97/ На фоне повыше-

4ния количества ЕКК киллерная активность снижена. /1573к/84/0

   4- в  3триместрене  меняетсячислоЕКК  иК-лимфоцитов

4(АТ-ЗКЦ) /7972/87/;

   - Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повы-

шается помере развития беременности и увеличивается в зависи-

мости от числа родов.

───────────────────────────────────────────────────────────────

              │    О-лимфоциты        │   Т-лимфоциты

───────────────────────────────────────────────────────────────

   5 роды              35%                     48%

   6 роды                                      42%

7 роды              52%                     36%

───────────────────────────────────────────────────────────────

   - Отмечается супрессия2 макрофагов0;

   - снижение бактерицидной функции макрофагов. /7974/84-мыши/

   - не меняется уровень АТ-ЗКЦ /.../,

   - ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность;

   - уровень С3 повышается (при гестозах - снижается).

   - иммуносупрессорные свойства хориогонадотропина (ХГТ)объ-

ясняется примесями, а не самим 2гормон0ом. Но последние результа-

ты экспериментов указывают на то,что высокоочищенные и реком-

бинантные препараты ХГТ обладают иммуносупрессорной активностью

в реакции ГЗТ. /7989/84/

   - Половые стероидные гормоны, эстрогены, андрогены и прогес-

терон оказывают регуляторное влияние на гуморальные и клеточные

иммунные ответы.Уровеньэтих гормонов в периферической крови

зависит от функций ИС. /7990/85/

   - умеренное повышение 7ф0ИЛ-1 и 7ф0ФНО. /1574к/97/

   1Регуляторные факторы.0 (1Регуляция ИО0)

   - 7ф0-Фетопротеин угнетает экспрессию Ia антигеновмакрофага-

ми. /7993/84/

   - Из мочи беременных женщин выделен ГП gp85 симмунодепрес-

сивной активностью - уромодулин.

   - ИЛ-1-альфа  увеличивается более чем в 2-3 раза (при гесто-

зах снижается) /Белокриницкая Т.Е.,Витковский Ю.А.,1996/,

   - концентрация ФНО повышается в 6 раз /2375к/,

   - повышенный уровень ИЛ-4, МЛ-10 /2537к/,

   - снижена концентрация ИЛ-2 /2537к/.

   - концентрация ИЛ-8 резко снижается. /2375к/

   - С  увеличениемсрока беременности генерация иммуносупрес-

сивных факторов (ИСФ) возрастает (не зависит от числа  беремен-

ностей). Начиная с 20 недели до момента родов оставалась посто-

янной. Активность торможение БТЛ на ФГО) опосредована 2  факто-

рами - с М.200 и 150 кД.  ИСФ выявлялись в сыворотке мужчин и

небеременных не рожавших женщин, нов неактивной форме. /2485к/

   - (Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосво-

бождающий гормон, который по своим физиологическим, биохимичес-

ким и иммунологическим характеристикам в  значительнойстепени

отличается от других известных факторов,  ассоциированных с бе-

ременностью.Его появление в любое время, за исключением бере-

менности,указывает на патологию и,прежде всего,  со стороны

зародышевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые

часы оплодотворения, что может быть использовано для мониторин-

га жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобраз-

ным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В после-

дующем РФБ присоединяется к лимфоцитам,что сопровождается ос-

вобождениемрастворимых  супрессорных субстанций,  которые,в

свою очередь, оказывают модулирующий эффект на иммунную систему

матери. /7983/84/ - ПОВТОР)

   - В сыворотке матери имеютсяфакторы,  подавляющиефункцию

Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены.

   - Стероидные  гормоныугнетают   рециркуляцию   лимфоцитов.

/2474к/82/

   - Введение эстрадиоламышам-реципиентамлимфоидных  клеток

приводило примернок2-кратному  увеличению формирования АОК.

17-бета-эстрадиол связывается с CD 8+ клетками цитоплазматичес-

ким высокоаффинным рецептором.Через 1 часкомплексэстради-

ол-рецептор переносится в ядро.

   - Прогестерон не влиял на ИО. Оба гормона не оказывали влия-

ния на формирование специфических Тs. /2473к/

   Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов и кортикостеро-

идов /1573к/84/.

   Эстрогены (высокиеконцентрации  при беременности) вызывают

инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов,  стимули-

руют фагоцитарнуюактивностьмакрофагов,  повышает резистент-

ность к инфекции. /1573к/84/

                       1ИО матери на вакцины

   В медицинскойпрактике  при иммунизации беременных женщин до

сих пор не установлено достаточно четко,когда можно вакциниро-

вать икакими  вакцинами.В случае применения инактивированных

вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия  невелик.

Степень рискаприприменении живых вирусных вакцин многократно

возрастает. Проблема осложняется еще и тем, что подчас на ранних

сроках беременности сама женщина незнает о беременности. В любом

случае, при проведениивакцинациинеобходимо  исключитьриск

повреждения будущего ребенка. Необходимо придерживаться правила

- вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь в  слу-

чае крайней необходимости. /2509к/

.

                      3Совместимость по АГ

   Известно, что чем больше эмбрион отличается от матери,кото-

рая его носит,тем больше у него шансов выжить(условно).АТ,

образующиеся на чужеродные АГ, связываются с "чужеродными" клет-

ками и предохраняютихот  клеточныхкомпонентовиммунитета.

/289/

   Несовместимость по системе АВО, Rh, HLA. В 2/3 случаев гемо-

литическаяболезнь появляется вследствие резус-несовместимости

и только в 1/3 вследствие несовместимости по А или В-факторам.

   _Степень совместимости по Rh. (резус-конфликт)2.

   Конфликт развиваетсяпри  беременностирезус-положительным

плодом у резус-отрицательной женщины.  Резус-фактор (фактор D)

находится в эритроцитах плода;проникновение крови плода через

плаценту вызывает выработку у матери антител, направленных про-

тив резус-фактора эритроцитов плода. Достаточно очень небольшо-

го количества крови плода (около 1 мл), чтобы вызвать иммуниза-

цию матери. Полные АТ обладают способностью склеивать эритроци-

ты с Rh5+0, относятся к Ig M, не проникают через плаценту, непол-

ные (часть Ig G) - проникают в организм плода и  вызываютпов-

реждениежизненно-важных органов (кроветворная ткань,печень,

головной мозг). /284/

   При резус- несовместимости крови матери и плода только у од-

ногоиз  200новорожденных развивается гемолитическая болезнь

(гемолитическая анемия),сущность которой заключается в основ-

ном в АТ-опосредованном разрушении эритроцитов плода.

   Гемолитическая болезнь возникает в случае рождения детейот

второй или последующих беременностей, так как иммунизация мате-

ри с каждой беременностью нарастает.Припервой  беременности

иммунизация не настолько велика, чтобы развилась гемолитическая

болезнь у ребенка.

   АТ у матери вырабатывается не так много, чтобы повредить ре-

бенку, но недостаточно,чтобы связать вновь поступающие в кро-

воток матери эритроциты и предотвратить дальнейшую  иммунизацию

(негативный момент). Поэтому введение небольшого количества ан-

ти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка уменьшает риск

сенсибилизации.

   4Rh - резус фактор.

   4Есть 6 основных разновидностей АГ - С,D, У, с,d,е.

   4Наиболее важными являются факторы Rho(D),rh'(c),rh''(E).

4Наибольшыми антигенными свойствамиобладаютантигены  Rho(D).

4Rh+ эритроцитами считаются форменные элементы с АГ D. М. АГ D -

429-32 кД.Антигенные свойства АГ Dобусловлены  фосфолипидами

4(АГ Dсходен  с протеолипидами - гидрофобными белками с низкой

4М.). /2458к/Он не гомогенен,а представляет собой мозаику ком-

4понентов. При отсутствии части мозаики фенотип обозначается как

4"частичный D" ("ч-D" или "ч-Du").  Люди с частичной "ч-Du"  при

4иммунизации способны вырабатывать АТ к АГ D.

   4Резус-отрицательная кровь не должна содержать ни одиниз3

4сильных АГ (D,C,E).FU rh'(c) cодержатся в крови в 1% случаев,

4rh''(E) - в 0,26%случаев.10% людей не способны вырабатывать

4анти-Rh-АТ.

   _Степень совместимости по HLA. /7971/87/

   HLA-антигены присутствуютна фетальных лимфоцитах и хорионе.

/2510к/

   4Целью работы/7971/87/ было установление распределения сов-

4местимости матери и плода при нормальной беременности у челове-

4ка,по сравнению со случайным распределением и определить сте-

4пень влияния на основные характеристики беременности.Установ-

4лено преобладание несовместимости матери и плода в 90%случаев

4по 2 или 3 локусам и только в 10%различия существовали по од-

4ному локусу или отсутствовали вообще (2%). Распределение не за-

4висело от количества беременностей. Делается вывод, что сама по

4себесовместимость  по HLA АГ не оказывает выраженного влияния

4на исход беременности и не предрасполагает к  спонтаннымабор-

4там.

   Осложнение беременностичаще  развиваетсяпри идентичности

супругов по АГ HLA. /2375к/ (У женщин с повторной гибелью плода

неясной этиологии /0,5-1%/ повышена частота общих АГ HLA мужа и

жены. /2512к/)

   Существуют механизмы значительного снижения антигенностиот-

цовских АГ HLA.

   Антигенные различияматери  и плода,детерминированные от-

цовским гаплотипом,являются мощным стимулятором антителогене-

за.

   АТ к HLA отца появляются после беременностей:

   1 беременность──760 у 1% женщин;

   5 беременность ──760 у 25%женщин.

   У Многорожавших женщин в 20-30%случаев выявляются АТ кАГ

HLAотца,  неоказывающие повреждающего действия на фетальные

ткани или состояние плода.Плацента обладает способностьюаб-

сорбировать материнские лимфоцитотоксические АТ. /2510к/87/

   Иммунное распознаваниеаллоАГ плода материнскими Т-клетками

сопровождается активацией ИКК и они начинают вырабатывать  лим-

фокины, способствующие клеточному росту плаценты. /2375к/

   Повышенная совместимость матери и отца по АГ HLA коррелирует

с высокой частотой привычных абортов,одним из терапевтический

мероприятий при которых является трансфузия лейкоцитов. /2510к/

   Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфоцитоток-

синов ──760 повышение количества спонтанных абортов и

   4- не коррелирует

     4-- с полом ребенка

     4-- с массой ребенка

     4-- с массой плаценты

     4-- с уровнем АФП (альфа-фетопротеина). /7971/87/

   _Степень совместимости по АВО..

   Несовместимость по системе АВО может быть вовлечена вэтио-

логию бесплодия у людей. /2507к/85/

   Более легкие формы гемолитическойболезни  наблюдаютсяпри

несовместимости матери и ребенка по группам крови системы АВО.

   Например, мать О группы крови (I),плод - А, В, или АВ. Ог-

ромное количество противогрупповых АТ (альфа и бета),  по-види-

мому, связываются с поступающими в организма матери эритроцита-

ми,разрушают  их,но в плаценту в силу 2- или 10-валентности

(Ig G и Ig M) проникнуть не могут (плацента пропускает лишь не-

полные АТ).

.

                      ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ

   Ключевую роль в патогенезе _осложнений гестации. играетимму-

нореактивность материнского организма на фетоплацентарный комп-

лекс. /2584к/

Иммунный ответ

─────────────────────┐

здоровых небеременных│ИО здоровых   / невынашивание - > ИО

                     └────────────<

                      беременных    перенашивание - < ИО

Иммунология - связь с биологчическимвременем

   Гестоз - повышение флуктуаций- ?

.

        2Проблема невынашивания (абортивности)0 2зародыша

   Невынашивание беременности - это уникальный, интегрированный

ответ женского организма на любое выраженное  неблагополучиев

состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих

других факторов.Частота невынашивания составляет15-20%,из

них более 70% прерываний беременности происходит в I триместре.

/2584к/

   Спонтанные аборты встречаются в 2 случаях на 400 пар.

   _Аутоиммунная абортивная болезнь. (АИАБ) - отдельная нозологи-

ческая форма аутоиммунных заболеваний.Основной признак АИАБ -

ассоциация повторных выкидышей, часто на поздних сроках, и цир-

кулирующего волчаночного антикоагулянта (с присутствием или от-

сутствием других клинико-серологических маркеров  аутоиммуните-

та). /2484к/87/

   3Причины биохимического уровня

   Аборт происходит

   - При  неспособности беременной женщины продуцировать _блоки-

_рующие факторы../1573к/84/ Низкий уровень блокирующих факторов

(уровень блокирующих факторов в сыворотке определяли по ее спо-

собности ингибировать пролиферативную реакцию  вкультуреСКЛ

супружеских пар.) Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами му-

жа. /9029/86/

   - Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют имму-

носупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/ - повтор

   - Невынашиваниебеременности сопровождается высокой иммуно-

реактивностью материнского организма на фетоплацентарный  комп-

лекс,при  этомповышаетсячисло CD4+,  натуральных киллеров

(CD16+), увеличение соотношения Тх/Тs, Ig M, Ig A,C-РБ и сниже-

ние альфа-2-макроглобулина.Активация эффекторного звена имму-

нитета материнского организма приводит к  повреждениюфетопла-

центарного комплекса с последующим его отторжением. /2584к/

   3Причины субклеточного уровня (R, АГ)

   Аборт происходит

   - при антифосфолипидном синдроме (АФС) 1- см. ниже

   - при наличии хромосомных аномалий,

   - несовместимости по группам крови (АВО),

   - неадекватной экспрессии на плаценте АГ HLA4I0 класса. /2489к/

   - При  дефектахлокальнойзащиты и,  если иммунная реакция

направлена против не МНС АГ, иммунизация может приводить к пре-

обладаниюмеханизмов  отторжения и досрочному прерыванию бере-

менности. /7981/85/

   5- несовместимости по главным или слабым антигенамгистосов-

5местимости, наследуемых зародышем от отца, /7985/90/

   - Гомозиготность супружеских пар по HLA увеличивает риск не-

вынашивания беременности. /2584к/

   - Аборт происходит при полной идентичности АГ гистосовмести-

мостимужаи жены (12.53.689-88) или недостаточной иммуноген-

ности HLA-гаплотипа отца. Спонтанные выкидыши чаще имеют место,

когда родители относительно совместимы по антигенам HLA локусов

А,В и особенно Д. ──760 слабо стимулируется развитие трофобласта.

/2895/82,7986/89/ Введение клеток с высоким содержанием анти-

генов гистосовместимости используется для лечения. /2895/

   - К невынашиванию беременности предрасположены женщины с HLA

A1, A3,А9,  А29,В5,В7,  В12,DR3, DR7; фенотипами А1,9,

А3,9,А9,23,  В5,12,В7,52,DR1,7,   гаплотипом   А9,В5,DR2,

А3,В7,DR1. /2584к/

   - У  рядасемейныхпар  спривычными абортами наблюдается

врожденный дефект клеточногораспознавания,характеризующийся

полным или частичным _отсутствием аллогенного ответа на лимфоци-

_ты мужа..Серологическое обследование женщин с привычными абор-

тами   не   всегда   выявляло   _увеличениечастоты  совпадения

_HLA.-A,B,C,и DR-АГ у мужа и жены. Реактивность в СКЛ не корре-

лировала с наличием общих HLA АГ, даже DR. Ответ лимфоцитов же-

ны на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания  былв2-3

раза ниже,чем на лимфоциты донора, особенно при использовании

аутологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже). /7980/84/

   - Беременностьпрерывается  чащеурр беременных женщин Р

плодом (_система Рр антигенов.),  чем у женщин О группы, беремен-

ных А плодом (АВО). Возможно, это связано с тем, что рр являет-

ся антигеном эритроцитов,содержащих нейраминовую кислоту, ко-

тораяпредотвращает гемолиз.РР-устойчивость к гемолизу АТ-ми

при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. (11.53.501-85)

   3Причины клеточного уровня

   У женщин с привычным невынашиванием беременности снижено аб-

солютное число Т-лимфоцитов. /2535/96/

   Аборт происходит

   - при снижении количества Тs в крови;

   - при отсутствии Тs в децидуальной оболочке.Лимфоциты-суп-

рессоры появляются в эндометрии после овуляции и их  наличиев

дуцидуальной оболочке сопровождает нормальную беременность.  Тs

отсутствуют при спонтанных абортах. /9030/85/

   4-0 _При появлении /?/ молекул ICAM-1.насинцитиотрофобластах

плацентарных ворсинок.──760 _Адгезия моноцитов.. /2527к/ ──760 Син-

тез провоспалительных соединений /?/.  4Моноциты интенсивно свя-

4зываются с культивируемыми синцитиотрофобластами ; процесс уси-

4ливается после обработки клеток провоспалительными  цитокинами.

4Адгезия опосредована экспрессией ICAM-1.  /2527к/97/ В процессе

4воспаления на клетках синцитиотрофобласта повышается экспрессия

4адгезивных молекул ICAM-1, способствующих адгезии моноцитов ма-

4теринского происхождения. /2527к/0 Возможно, эти изменения могут

играть роль в развитии спонтанного аборта./2527к/ _АТ к ICAM-1

или к их лиганду LFA-1 подавляют адгезию моноцитов к синцитиот-

рофобласту на>80%./2527к/ Лимфокины/монокины в эксперименте

нарушают развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации.

   - Пролиферативнаяактивность лимфоцитов выше у женщин с уг-

розой самопроизвольного выкидыша. Добавление в культуру ИФ-аль-

фа-2 предупреждалоповышение активности лимфоцитов.Полагают,

что в лечении беременных с угрозой  самопроизвольноговыкидыша

можно применять иммуносупрессивные агенты. /2531к/

   3Причины тканевого/органного0 3уровня

   Аборт происходит

   - при дефектах органов.

   3Причины организменного уровня

   Аборт происходит

   - в  результатепримененияряда  лекарственных препаратов,

/7985/90/

   - после гибели зародыша в матке (in utero); /7985/90/

   - при нарушение иммунотолерантности у матери.

   _3Диагностика

   Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прог-

нозировать поизменению показателей общего количества Т-лимфо-

цитов, Тх и Тs. /2529к/95/ Благоприятными показателями являются

повышение общего числа Т-лимфоцитов /2529к/95/ и Тs.

   _3Лечение

   - Может быть основанона  разработкеМАТ,действующих  на

уровне децидуальных тканей. /2494к/86/

   - Иммунотерапия клетками супруга /2536к/95/ = иммунизация-

подкожная подсадкавзвеси лимфоцитов мужа или постороннего до-

нора.

   - Тималин (5 мг/сут, в/мыш., 8-10 суток) ──760 нормализация

уровня Тs. /2533к/97/

                _2Антифосфолипидный синдром.0 (АФС)

         (Синдром ПФА - противофосфолипидных антител)

   АФС характеризуетсяпродукцией  аутоантителкотрицатель-

но-заряженным фосфолипидам. /7255/95/

   1История0.

   Продукция антифосфолипидного антикоагулянта ассоциируется со

своеобразным лабораторным симптомокомплексом, получившим назва-

ние "антифосфолипидный синдром",  впервые описанный при СКВ,а

затем и некоторых других,преимущественно аутоиммунных заболе-

ваниях. /7138/90/

   1Этиология0.

   Антифосфолипидный синдром(АФС)  возникает

   - первично с признаками органопатологии без системного пора-

жения соединительной ткани и

   - вторично  как осложнение системной красной волчанки (СКВ),

СКВ-подобных заболеваниях и некоторых других аутоиммунных забо-

леваниях. /7255/95/

   1) первичный антифосфолипидный синдром. /7998/89/

      - тромбозы,

      - кровоточивость с иммунной тромбоцитопенией

      - повторные спонтанные аборты /7999/.

   2) СКВ и болезни соединительной ткани.

      Волчаночный антикоагулянт выявлен у 30% больных с диффуз-

ными болезнями соединительной ткани. /9046/91/

   Патогенез1.

                 Патогенез нарушений гемостаза

       при циркуляции антифосфолипидных антител /1717к/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Компоненты│         Патогенное действие          │Лабораторные

гемостаза │      антифосфолипидных антител       │проявления

───────────────────────────────────────────────────────────────

Сосудисто-│Взаимодействие с мембраной тромбоцитов│Тромбоцито-

тромбоци- │──760 повышение адгезии к ЭК ──760 подав- │пения

тарный    │ление выработкипростациклина ──760 АТ │

Коагуляци-│Торможение образования протромбинового│Повышение

онный     │комплекса (фактора V+X+Ca+ФЛ), блокада│протромбино-

гемостаз│действия на протромбин                │вого времени

          │Повышение способности тромбина катали-│

          │зировать образование свертка крови    │

Противо-│Снижение синтеза эндотелием тромбомо- │

свертываю-│дулина ──760 снижение активности белка С│

щая систе-│Подавление активности АТ-III.         │Снижение АТ-

ма        │                                      │III

Фибриноли-│Ингибиция образования прекалликреина. │Замедление

тическая│Нарушение клиренса фибрина (активная│лизиса эугло-

система   │фаза фактора ХII + калликреин + ВМК). │булинов

          │Снижение выделения активатора плазми- │

          │ногена.                               │

───────────────────────────────────────────────────────────────

   2Виды АТ к ФЛ0 и пр.2:

   - Кардиолипин(Под  воздействиемАТ против кардиолипину ЭК

секретируют ФАТ;антиФЛ-АТ к ФЛ ЭК приводят к снижению синтеза

простациклина, к ФЛ тромбоцитов - к активации тромбоцитов, уве-

личению синтеза ТХ А2 и высвобождению АДФ ──760 АТ /2296к/)

   - волчаночный антикоагулянт (ВА) /8005/87/ или какрекомен-

дуется называть антикоагулянты типа волчаночного (поскольку они

описаны не только при СКВ,но и при других патологических сос-

тояниях).   /8000/  ЭтогетерогенныеАТ  (IgGили  IgM).

/8000/87,8003/89// Волчаночные антикоагулянты представляют  со-

бой гетерогенную группу ингибиторов,оказывающих различные эф-

фекты на результаты коагулологических тестов. /8001/89/

   - АТ к фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатид-

ной кислоте,сфингомиелину (при тромбоцитопеническойпурпуре)

/8006/87/

   5В крови женщин с осложненной беременностью обнаруженыАТк

5ФС, ФИ,ФЭ, сфингомиелину, ФХ. Предполагают, что подъем уровня

5АТ связан с повышением их анаболизма, депортацией микровосринок

5синцитиотрофобласта и секрецией ФЛ-ых везикул плацентой. /2296к/

   - др.

   - Часто ВА ассоциируется с другими аутоантителами (антиядер-

ными, анти-ДНК,антитромбоцитарными,анти-резус-факторнымии

др. /7968-39,57/В мембранах митохондрий,эпс и их фрагментах

встречаются минорные липидные компоненты (лизокардиолипины, ли-

зофосфатидилсерины, лизофосфатидилэтаноламины,  лизофосфатидные

кислоты). /8008/82/

[- АТ к ЛП обнаруженыу  90%больныхишемической  болезнью

сердца и у 50% здоровых лиц (аутоАТ к апо-В). ИК ЛП-АТ обладает

цитотоксичностью, повреждает эндотелиальный покров артерий, об-

ладает исключительновысокой атерогенностью;превращает после

Fc-зависимого фагоцитоза макрофаг в пенистую клетку. /8007/91/]

   Предполагают, что АФА, реагируя с фосфолипидными детерминан-

тами мембран тромбоцитов,эндотелиальных клеток, мозговой тка-

ни, компонентов коагуляционного каскада,участвует в возникаю-

щих нарушениях в свертывающей системе крови, поражениях нервной

системы и некоторых сосудистых расстройствах. /7138/90/

   5+ см. литературу по ФАТ

   В отличие от высокоспецифичных АТ к ФАТантиФХ-ые  антитела

не обладают высокой специфичностью и способны взаимодействовать

с другими ФЛ-ми /2296к/ (лизо-ФХ, сфингомиелином=ФЛ-?).

   1Роль комплемента0.

   Кардиолипиновые липосомы могут независимо от антител активи-

ровать КПК (С1), так же как ДНК и митохондрии. /8004/87/

   1Факторы свертывания крови0.

   Волчаночный антикоагулянтингибирует  факторы Х,IX,XI и

XII, тормозит полимеризацию фибрина. /3615/82/

   ВА ──760 недостаток плазменного фактора, стимулирующего синтез

ПЦ. /3609-9/

    3Клинические признаки1 /3609/3:

   - Склонность к тромбозам, тромбоэмболиям. /7998/89/, рециди-

вы тромбозов (венул,артериол,периферических,церебральных,

висцеральныхсосудов).  /3609/86/ (Идиопатические тромбозы или

тромбоэмболии вен, тромбоэмболическая легочная гипертензия, за-

купорка крупных сосудов, включая инфаркты миокарда или тромбозы

периферических сосудов, сопровождающиеся гангреной. /8002/88/)

   - Тромбоцитопения.(Парадокс: тромбоз встречается с большей

частотой,чем геморрагии. /3615/82/) АТ к тромбоцитам угнетали

агрегацию тромбоцитов. /198/79=РЖБХ-79-1Ц975/

   - Повторяющиеся аборты = привычные спонтанные аборты(анти-

тела кфосфолипидам  плаценты/3609/).Внутриутробная смерть

плода. /8003/89/ У женщин,имеющих антифосфолипидные антитела,

отмечались повторные выкидыши и отсутствие живых новорожденных.

   - Снижение фибринолитической активности /3609-20,52/иак-

тивности тромбомодулина /3609/,

   - Легочная гипертензия

   - Поражение клапанного аппарата сердца (в большинстве случа-

ев митрального) по типу недостаточности.

- Неврологические нарушения  (эпилепсия,хорея,/3609/86/,

migraine); /3609/

   - Поражения кожи (язвы, некрозы, ...)

   - дискутируется   роль   ингибитора   синтезапростациклина

/3609/. У больных с Ig G-ВА освобождение ПЦ снижено.  /3614/81/

- положительная проба Кумбса. ... /3609/

   3Лабораторная диагностика:

   - наличие  антител к фосфолипидам /3609/ ──760 эффект антикоа-

гулянта (блокада образования протромбиназы). /3609/86/

   - АТ  типаволчаночного увеличивают время рекальцификации в

присутствии различных видов фосфолипидов. /8000/87/

   - удлинение протромбинового времени /3615/82/,

   - удлинение  активированного(каолином) частичного тромбоп-

ластинового времени. /8001/89/

   - снижение уровня белка S, снижение белка С /7999/

   4Фибринолитическая активность снижается. /3615/82/ Тормозится

4Хагеман-зависимый фибринолиз (Табл.1) /определение каолин-за-

4висимого фибринолиза по Ogston /3615-11/. /3615/82/

                                            4Таблица 1.

4───────────────────────────────────────────────────────────────

           4Плазма                    │Время лизиса (мин.)

4───────────────────────────────────────────────────────────────

4Нормальный уровень                          7-14 минут

4Врожденный дефицит прекалликреина           более 120 минут

4Врожденный дефицит фактора ХII              более 120 минут

4Больные СКВ25,

                                            475,

                                            415 минут

4───────────────────────────────────────────────────────────────

4Снижается уровень активатора плазминогена  эндотелиальныхкле-

4ток. /3615/82/

   Фактор XIII /2622к/99/

   - сшивает молекулы фибрина,

   - пришивает к  нимальфа-2-ингибиторплазмина,  что делает

тромб устойчивым к лизису.

   - катализируетобразование  пептидныхсвязей между беолками

межклеточного матрикса - фибронектином,коллагеном, тромбоспон-

дином.

   -играет ключевую роль в образовании соединительной тканипри

формировании плаценты,

   - играет важную роль в заживлении ран,

   - принимает участие в формировании плаценты

   - 100% мужчины с дефицитом фактора XIIIf стерильны, а женщины

не спсообны вынашивать детей.

   Женская матка является органом с наивысшим содержанием факто-

ра XIIIа,которе значительно (в 4-5 раз) увеличивается во время

беременности. /2622к/99/

   Одной из причин дефицита фактора является наличие у них ауто-

АТ к фактору. Высокий титр АТ сожет оказывать существенное нега-

тивное влияние на процесс плацентации, а следовательно, вызывать

самопроизвольныйвыкидыш  или   перинатальную   гибель   плода.

/2622к/99/

   В сыворотке  кровиуженщин с невынашиванием беременности и

перинатальной гибелью плода в анамнезе высокая частота встречае-

мости аутоАТ к фактору XIII В сыворотке 40% пациенток обнаружены

АТ класса Ig G, которые могут проходить через плацентарный барь-

ер и,следовательно, оказывать негативное слияние на фактор XI-

IIа, не только материнский, но и плода. /2622к/99/

.

                    2Проблема перенашивания

   Частота перенашиваниясоставляет в среднем 8%.В структуре

перинатальной заболеваемости и смертности  перенашиваниебере-

менности занимает одно из первых мест. /2584к/

   Предполагается, что нарушение равновесия в соотношении реак-

циитрансплацентарного иммунитета и иммунологической толерант-

ности может привести к перенашиванию. /2463к/89/

   Перенашивание беременностисопровождается нарушениями имму-

норегуляторных процессов в системе мать-плацента-плод, при этом

отмечается _снижение. Т-"активных",  "нулевых"-,  теофиллинрезис-

тентных лимфоцитов,нарастаниеВ-  итеофиллинчувствительных

лимфоцитов, снижение соотношения Тх/Тs,повышение уровня Ig M,

Ig G и острофазных белков - альфа-1-антитрипсина,  альфа-2-мак-

роглобулина, церулоплазмина,следствием чего является продлен-

ная иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к

длительной задержке плода в утробе матери. /2584к/

   У женщин с перенашиванием беременности отмечается

   - увеличение содержания всех видов лимфоцитов,

   - снижение концентрации Ig A и повышение уровня Ig G ирез-

кое возрастание уровня Ig M.

   - Отмечается снижение содержания БОФ (церулоплазмина, орозо-

мукоида, альфа-2-макроглобулина,   С3-компонента   комплемента,

альфа-1-антитрипсина), а также антиреактантов - преальбуминаи

трансферрина. /2463к/

   - К перенашиванию беременности предрасположены женщины с HLA

A2,A11,  В8, В40, В52, DR6; фенотипами А2,10,  А2,11,В8,13,

В40,52,гаплотипом А11, В40,DR6.

.

                      2Проблема бесплодия

   Бесплодие и гибель плода могут иметь в основе иммунологичес-

кие причины.

   Иммунологическое изучение нормальной беременности, также как

повторных спонтанных абортов,служит показателем того, что оп-

ределенный ИО связан с успешной репродуктивной функцией  илис

ее нарушением. /7987/86/

   В США  среди3миллионов  бесплодных браков в 20%случаев

бесплодие не связано с органическими нарушениями половой  сферы

супругов. Только у 2-5% бесплодных женщин выявляются АТ к спер-

ме, хотя предполагают,что иммунологическое бесплодие встреча-

ется в 10-20%(18%=1572) случаев./7988/90/ Титры АТ более 1:16

коррелируют с бесплодием. /1572к/83/

   _1У мужчин.

    (Семенники - забарьерный орган.)

   1- АТ к сперматозоидам0.Антиспермальные АТ могут вмешиваться

на уровне гамет,зиготы,имплантации,  бластоцисты ираннего

постимплантационного развития. /2470к/

   5- Уровень ИЛ-11 повышается у лиц мужскогополас  урогени-

5тальной инфекцией (ДНК-полимеразная диагностика).

   У 80%  мужчин при бесплодном браке выявляются аутоАТ к спер-

ме; повышается количество факторов,тормозящих миграцию лейко-

цитов. /.../ В последнеевремявыявлено  свыше30антигенов

только в семенной жидкости,способных вызывать образование ан-

тител. /1560к/

   Выработка аутоАТ запускается в ответ на повреждениесперма-

тозоидов в результате инфекции, травмы или вазэктомии. Вазекто-

мия (иссечение всего семявыносящего протока) не всегда, а толь-

ков 50%  случаев обусловливает появление аутоАТ к сперме.Их

выработка ассоциирована с фенотипом HLA A28, B-22. /7988/90/

   Во многих случаях АТ к АГ спермы вступали в перекрестную ре-

акцию с углеводнымигруппамистенки  Salmonellaparatyphiи

дрожжей. /1572к/83/

   1- Повышение хелперных факторов0.Увеличение пропорции Т-хел-

перов (Т4+) в семенной жидкости.

   1- Роль цитокинов0.

   1-0-1 Отсутствие cупрессорных факторов0.

   Бесплодие может быть связано с отсутствием супрессорных фак-

торов в семенной жидкости мужчин, которые в норме экспрессию АГ

на сперматозидахитормозят ИО.  АТ женщины могут блокировать

подвижность частиц мембраны и нарушатьпроцессыприлипания  и

слияния с яйцеклеткой. /7988/90/

   -- Местная секреция активированными клетками гамма-ИФиФНО

может приводить к снижению подвижности сперматозоидов и процес-

са их пенетрации. /2501к/89/

   _1У женщин0.

   1- АТ к сперматозоидам.

   У женщин  механизмы иммунного бесплодия менее ясны.Оно может

быть обусловлено тем, что после полового акта большое количест-

во сперматозоидов,оставаясь в половом тракте,фагоцитируется

макрофагами, которые презентируют спермальные АГ лимфоцитам  и

индуцируют ИО. Заболевания половой сферы способствуют выработке

антиспермальных антител. /7988/90/ АТ к сперматозоидам выявлены

у 40% женщин среди бесплодных пар. 20% - у мужчин.

   Появление у женщин АТ к сперматозоидам может быть связанос

уменьшением количественногосостава или активности Т-супрессо-

ров в половых органах мужчин и женщин, наличием в семенной жид-

кости факторов, активирующих Тх женщин (бактерий, вирусов, АТ).

/2515к/88/

   23% образцов цервикальной слизи могут вмешиваться науровне

гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего постимпланта-

ционного периода.

   Агглютинины исчезаютчерез  2-6месяцевпосле прекращения

контакта со спермой и90%женщин  даннойгруппыбеременеют.

/1572к/ Частота сперматореагирующих АТ встречается у 73%  прос-

титуток. /1572к/

   АТ сосредоточены в основном в экстракте слизи шейки матки (у

50% бесплодных женщин). /1572к/

   1- Повышение хелперных факторов.

   Увеличение пропорции Т-хелперов (Т4+) в биоптатеэндометрия

(в процессе беременности).В норме Тх/Тs=1,6/5,0 ──760 патологи-

ческое состояние эндометрия. /2501к/89/

   - 1Повышенный фагоцитоз сперматозоидов0. /9024/83/

   Перитонеальные макрофагичеловека  способныфагоцитировать

нормальную сперму.Высказано предположение, что макрофаги, на-

ходящиеся в маточных (яйцеводных) трубах (овидуктальные  макро-

фаги)способны препятствовать оплодотворению путем фагоцитиро-

вания спермы in vivo. /7977/83/

   1- Роль цитокинов0.

   -- Моно/лимфокины в эксперименте нарушают развитие зародыша,

начиная со стадии преимплантации. /2501к/

    1- _Соотношение АГ.

   В общем  можно считать нежелательным резкое отличие от опре-

деленной несовместимости супругов как в сторону повышения,так

и снижения./1573к/84/  Некоторые виды патологической беремен-

ности могут быть связаны с недостаточной антигенной стимуляцией

матери трансплантационными антигенами плода. /2895/82/

   Нет ясных  доказательств о связи несовместимости супругов по

антигенам АВО и бесплодием. /1572к/

   На сперматозоидах есть АГ HLA и H-Y /1572к/ Повышение часто-

ты общих АГ HLA у мужа и жены (лечение-трансфузия  лейкоци-

тов).

   3Диагностика

    - Авторы  считают более разумным определять _антиспермальные

_АТ в шеечной слизи., чем в сыворотке крови. Рестимуляция шейки с

повторнойпрезентацией  АГдаетболее выраженный локальный и

системный ответ,при этом иммунологическая память на системном

уровне значительно выше. Несмотря на то, что сперма не экспрес-

сирует HLA АГ, антигенность ее достаточно высокая. /7984/86/ 4АТ

4цервикальнойслизи  отражают активацию системного ИО на разные

4АГ, при этом происходит трансудация сывороточных АТ (в основном

4Ig G) и синтез их in situ.Стимуляция шейки АГ приводит к раз-

4витию локального секреторного Ig A ответа,  зачастую без однов-

4ременного системного ответа. /7984/86/0

   - ...

   3Лечение2.

   - У 40%  женщин беременность наступает после лечения стерои-

дами.

   - Иммунизацияотцовскими лимфоцитами ──760 возможность индук-

ции беременности (корреляция не всегда)./7979/85/

   - Делались попытки солюбилизировать спермальные АГ. /1572к/

   4Иммуносупрессивные препараты мало эффективны при лечении им-

4мунного бесплодия, более обнадеживающие результаты дают различ-

4ные способы освобождения спермы от аутоАТ к HLA A28 и B22(от-

4ветственны за выработку АТ к сперме). /7988/90/

   Иммунизация женщинне  приводитк существенному увеличению

титров АТ к сперме. /7992/86/

   - Для успешной имплантации эмбриона необходимо наличие имму-

носупрессивных факторов.(Посколькуневсе эмбрионы обладают

способностью их продуцировать,происходитгибель  эмбрионов.)

/2497к/86/

.

              2Проблема гестоза (ОПГ0/EPH/2-гестоза)

       ("токсикозов", "нефропатия" - устаревшие  термины)

   _5ЕРН-гестоз. - одно из самых грозных осложнений гестации, час-

5тота которого колеблется от 6 до 17%.  ЕРН-гестозы занимают 2-3

5место с структуре материнской летальности; перинатальная смерт-

5ность при них составляет от 10 до 30%. /2584к/

   1Теории гестоза

   _- иммунологическая

   - активация ПОЛ (повышенное ПОЛ, снижение антиоксидантов /по-

рочный круг/ ──760 первичная плацентарная недостаточность)

   - нейро-обменно-эндокриннаятеория  (эндокринныенарушения,

стрессы),

   - др.

   4- При болезни Виллебранта очень тяжелая форма гестозов.(40%

4девочек с ювенильным кровотечением за счет болезни Виллебранта.)

   _Причинагестозов. (иммунологическая этиология)

   - Иммунологическая толерантность

   - При ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа ма-

теринского организма на аллоантигены плода, при этом отмечается

снижение числа Т- и В-лимфоцитов, увеличение О-лимфоцитов, сни-

жение соотношенияТх/Тsза  счет повышения числа супрессорных

клеток. Повышение Ig M, нарастание БОФ (С-РБ, альфа-2-макрогло-

булина, альфа-1-антитрипсина)свидетельствуют о наличии воспа-

лительных деструктивных изменениях в жизненно важных органахс

развитием полиорганной недостаточности. /2584к/

     -- ...

   - ИД,

   - Происхождение гестоза - не в усилении, а в ослаблении рас-

познавания материаллоантигенов плода.Гестоз - ареактивность

матери. /2375к/

   - Недостаточнаясупрессия  ИО матери на АГ плода ──760 хрони-

ческая реакцияотторжения──760ишемия   маточно-плацентарного

комплекса. /2375к/

   - Антифосфолипидный синдром /АФС/ ответственен за невынашива-

ние в 70-90%случаев. Синдром задержки развития плода при повы-

шении уровня АТ к ФЛ (фосфолипидам). При тяжелых гестозах всегда

отмечается АФС. ──760 Тромбозы.

   - К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA A3,A10,В5,

В7, В27, DR2, DR3; фенотипами А1,10, А3,10, В5,15, В5,17, В7,8,

DR2,3, гаплотипами А3,В5,DR2, А10,В7,DR1. /2584к/

     -- У беременных с поздним токсикозом большая встречаемость

совместимости по HLA D антигенам (II класса). /2539к/

   _Патогенез гестоза

   2ОПГ0 - классическая триада (эдема,протеинурия, гипертензия),

характерная для позднего гестоза.В последнее время преобладает

либо моно-, либо биссимптомное течение.

   5 ведущих патогенетических звеньев:

   - формирование хронической (фето)плацентарной недостаточности

/ХФПН/

   - развитие  генерализованногоангиоспазма (нарушение проста-

циклин-тромбоксанового равновесия,   дисфункция   эндотелиальных

клеток /ЭК/ и пр.)

   - отсутствие должного (на 30-35%) прироста объема циркулирую-

щей крови /ОЦК/

   - нарушение микроциркуляции (сладж-синдром и пр.)

   - развитие ТГС.

   _Механизмы

   - При гестозе материнскийорганизм  утрачиваетспособность

распознавать чужеродныеАГплода  и продуцировать блокирующие

АТ. В результате этого антигенные структуры плаценты отцовского

происхожденияостаются открытыми для иммунологического распоз-

навания иинициации  реакцийтрансплантационногоиммунитета.

/2375к/

   - Нарушение функции плацентарного барьера, увеличение транс-

порта лимфоцитов может вызвать повреждение плода,а у матери -

стимуляцию продукции антилимфоцитарных (антилейкоцитарных)  ан-

тител и АТ-ЗКЦ. /2375к/

   - Нарушение маточно-плацентарного кровообращения обусловлено

повреждающим действием на плаценту ИК-ов (клеточных и гумораль-

ных цитотоксических реакций),способствующих нарушению функции

плаценты как иммунного барьера. /2375к/

   3Состояние ИС.

   При гестозах между матерью и плодом возникает иммунологичес-

кий конфликт,связанный с гиперреакцией беременных на фетопла-

центарный комплекс.

   _Доказательства. /2375к/:

   - увеличение числа сенсибилизированных лимфоцитов,

   - повышение количества Тх,

   - снижение Тs

   - активация ЕКК

   - снижение блокирующего ипоявление  усиливающегодействия

аутосыворотки

   - снижение ответа лимфоцитов матери на аллоантигенные клетки

в СКЛ,

   - слабая продукция АТ,HLA,  лимфокинов (ИО значительно ос-

лаблен)

   - дефицит блокирующих субстанций Ig G,

   - дефицит трофобластического бета-2-гликопротеида.

   При гестозах плод должен быть отторгнут,однако в большинс-

тве случаев этого не происходит.

   ИС

   - Повышается концентрация Ig A и М и снижается - Ig G по ме-

ре прогрессирования заболевания. /1574к/97/

   - либо  гиперреактивность   ИО,   либо   иммунотолерантность

/2375к/;

   - увеличение Т- и В-лимфоцитов,другие авторы - колебания в

зависимости от степени гестоза (при легкойстепенигестоза  -

повышение, при тяжелой - снижение) /2375к/;

   5- Тх доминируют над Тs; если параллельная лимфопения, то это

5неблагоприятный признакдля беременности;Тs могут быть резко

5сниженными./2375к/0 5Тх снижаются, Тs увеличиваются (Данные Ме-

5сяцевой).0 Пригестозахсоотношение  ТхкТs  снижается до 1

(вместо 4 при нормальной беременности):количество Тх снижает-

ся, Тs - увеличивается. /1574к/97/

   - Количество О-лимфоцитов увеличивается не в 2 раза(какв

норме), а в 3 раза; растет число Та-лимфоцитов. /1574к/97/

   - Снижается уровень ИЛ-2. /2375к/

   - Увеличение  концентрацииIgM при легкой степени гестоза

(усиленное поступление АГ ворганизмбеременной,  активизация

аутоиммунных процессов). /2375к/

   Резкое нарастание Ig M,особенно при тяжелой степени гесто-

за, можетбыть связано с выработкой антиорганных "цитолитичес-

ких" АТ и деструктивными процессами в органах и тканях. /2375к/

Прогрессивноеувеличение Ig M является неблагоприятным призна-

ком течения гестоза. /2375к/

   - ЦИК при гестозе легкой степени увеличиваются,при тяжелой

- снижаются, что свидетельствует о напряженности процессов изо-

сенсибилизации матери.Снижение их обусловлено повышенным осе-

данием ЦИК на ЭК сосудистой стенки в тканях и плаценте. /2375к/

   - Образованиеповышенных  концентраций ЦИК и отложение их в

сосудах плаценты,почек ведет к альтерации тканевых элементов,

активации кининов,повышении ТХ А2 (агрегант тромбоцитов), ги-

перкоагуляции,отложению фибрина, что вызывает ишемию плаценты

и других органов. Ишемия плаценты способствует повышению прони-

цаемости плацентарного барьера и возрастающему  воздействиюна

плод иммунных факторов,что приводит к фетоплацентарной недос-

таточности и гипотрофии плода./2375к/ Наличие у плода антиор-

ганныхАТ предполагает их участие в генезе повреждающего дейс-

твия. /2375к/

   - Образующиеся АТ вследствие имеющегося АГ-ого сходства меж-

ду тканью мембранной плаценты и основной мембраны печени, почек

и других органов и тканей могут действовать из-за перекрестного

реагирования (аутоАТ). /2375к/

   - У всех женщин нарастают АТ к сосудистой стенке (нарастание

титра АТ предшествует клиническим проявлениям гестоза). /2375к/

   - Уровень ИЛ-1-альфа увеличивается в 3,5раза  (уздоровых

беременых - в 2 раза), ИЛ-1-бета - в 20 раз. /2375к-Месяцева/

   - Значительно усилена продукция ИЛ-2 и гамма-ИФ. /2537к/96/

   - Снижен синтез ИЛ-10. /2537к/

   - Концентрация ИЛ-8 повышается в 2,5 раза. Резкое увеличение

ИЛ-8 приводиткистощению фагоцитарной активности (Витковский

Ю.А.). /2375к/

   5- При инфицировании плода воколоплодных  водахповышается

5уровень ИЛ-6 (маркер уреаплазменной инфекции). ИЛ-6 на стафило-

5кокк и стрептококк не реагирует.

   - КонцентрацияФНО-альфа  увеличивается на 1/3 по сравнению

со здоровыми беременными (у здоровых беременных  -в6  раз).

/2375к/

   1Соотношение АГ0.

   - Поздние токсикозы сочетаются с повышенной совместимостью по

HLA-А, В-сублокусов и D-локусу. Имеются серьезные основания счи-

тать близкую совместимостьпоHLA-D-локусу  нежелательнойпри

развитии физиологической беременности. /1573к/84/

   _Признаки гестоза

   - липидемия

   - в сыворотке крови увеличивается концентрация бета-глобули-

на (пропорционально степени поражения)

   - диспротеинемия (нарастание альфа-2-МГ, альфа-1-антитрипси-

на, белков зоны беременности,СРБ).5Часть данных белков может

5попадать в организм плода (альфа-1-антитрипсин).0

   - нарушение функции печени,

   - истощение тромбоцитов,

   - падение  антитромбина-III(прямопропорционально тяжести

гестоза),

   - активация свертывания (с последующей коагулопатией потреб-

ления -?)и угнетение фибринолиза (хронический ДВС-синдром:

повышается концентрация фибриногена, количество тромбоцитов па-

дает, резковозрастает содержание ПДФ=продукты деградации фиб-

рина),

   - угнетается  синтези повышается расход гепарина (снижение

его количества в крови).

   - Белки С и S (антикоагулянты) - биологические маркеры хоро-

шего течения беременности. Лечение (курантил, гепарин, свежеза-

мороженнаяплазма).  контроль - уровень эффективных антикоагу-

лянтов. Предлагается лечение тимогеном.

   Повышается концентрация

   - альфа-2-макроглобулина,│

   - орозомукоида,          │иммуносупрессивных белков-? /1574к/97/

   - альфа-1-антитрипсина   │

   - церулоплазмина

   - увеличиваетсяконцентрация 7ф0ИЛ-1 и 7b0ИЛ-1 (в 100 раз;при

тяжелом гестозе уровень 7b0ИЛ-1 падает), ИЛ-8, 7ф0ФНО.

   Снижается содержание

   - преальбумина на 25%,

   - уровень  С3падаетпропорциональнотяжести  заболевания

/1574к/97/

   1Лечение

   - Иммуномодуляторы.Случаи гестоза при беременностях от того

же супруга снижаются при лечении иммунодепрессантами. /2375к/

   - Антиоксиданты

   - Малые  дозыаспирина(торможение  синтезатромбоксана А2

тромбоцитами)

   - Прерывание беременности (основной путь)

.

        2Иммунологические методы регуляции фертильности

                    (иммунная контрацепция)

   - Контрацептивные 1вакцины

   -- Иммунизация против одного или нескольких _половых гормонов

(рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона,сам ЛГ, ФСГ, гонад-

ные стероиды).Успешная регуляция фертильностисопровождается

явленияминедостатка половых гормонов.Нейтрализация гормонов

обусловливает гиперактивациюстимулирующегогормона  иможет

привести к гипертрофии железы. /1572к/

   -- синтетическийпептид,  представляющийС-концевой регион

бета-СЕ гормона _хориогонадотропин.а человека. /2493к/86/ Иммуни-

зация ХГЧ дает хороший эффект. Основная проблема - индивидуаль-

ная вариабельность иммунного ответа. /1572к/

   -- Иммунизация лактатдегидрогеназой (ЛДГ-х) спермы, отличаю-

щейся от ЛДГ других частей тела человека; этот белок кодируется

Y-хромосомой (у женщин этого белка не должно быть).  ДанныеАТ

былиобнаружены в сыворотке некоторых больных бесплодием.Не-

достаток - создаются низкие титры АТ,недостаточные для полной

стерилизации. /1572к/

   - Иммунизация _АГ-ми яйцеклетки. или антигенами блестящей обо-

лочки, окружающей яйцеклетку. АТ к ним предупреждают прикрепле-

ние сперматозоида. /1572к/

   -- _Иммунизация цельной плацентой. вызывает повреждение почек.

/1572к/

   -- Иммунизация_АГ-ми  сперматозоидов. (успешные эксперименты

на животных).

   -- Инъекции животным экстрактов семенников или очищенных ан-

тигенов вызывает аутоиммунный асперматогенный орхит. Инъекция в

семенники БЦЖ также может привести к асперматогенезу. /1572к/

   1- Антитела

   -- _МАТ. (моноклональные АТ),специфически обратимо реагирую-

щие с _антигенами спермы и трофобласта.. /2494к/86/

   -- _АТ  кzonapellucida. (ZP) могут быть использованы в ка-

честве контрацептивногосредства.У  женщинснеобъясненным

бесплодием в высоком проценте случаев наблюдается синтез аутоАТ

к данным АГ.Более того, проникновение сперматозоидов через ZP

резкоингибируется в присутствии сыворотки с такими аутоАТ-ми.

МАТ к АГ ZP также блокируют проникновение сперматозоидов в  яй-

цеклетку. /2495к/85/

.

ДОБАВИТЬ

                       2ПЛАЦЕНТА0 (Л4 М.А.)

   Плацента интересовала людейс  тогомомента,как  человек

осознал себя. Загадочность эого органа настолько возбуждала во-

ображение, что в Древнем Египте плаценту  обожествлялиидаже

рисовали на своих знаменах.

   - Первые  научныеисследованияэтого органа были проведены

Аристотелем (360 г.до н.э.),который предложил термин "хори-

он",означающий  "покрытый ворсом".

   - Гиппократ обозначил связь между плодом и материанскимор-

ганизмомкак  "котиледон" - "присасывающая подушка".

   - В 1559г. Реальдус Колумбус назвал весь плодово-материнский

орган "плацентой" или дословно "плоский пирог с начинкой".

   - В настоящее время возникла _плацентология. - самостоятельная

область знаний,которая объединяет акушеров, морфологов, имму-

нологов,генетиков, физиологов; а с 1980г. создано международ-

ноенаучное  обществоплацентологов,выпускающих свой науный

журнал "Плацента".

                      2Морфология плаценты

   Плацента как орган при доношенной беременностиимеетформу

диска, диаметром от 12 до 20 см, в среднем 18 см, толщиной до 4

см массой 400-600г и содержит до 150-200 мл материнской  крови.

Морфологически вплацентевыделяют  две составные _структурные

_части.:

   1. фетальная или плодовая часть, которая формируется из вет-

вистого хориона и

   2. материнская,которую  образует базальная пластинка эндо-

метрия,содержащая спиральные артерии.Эти артерии и  создают

циркуляцию материнской крови вокруг ворсинок хориона.

                       2Развитие плаценты

   _В развитии плаценты условно выделяют 3 основных периода.:

   - имплантацию,

   - плацентацию,

   - фетализацию.

   Первые два периода протекаютв  течениепервоготриместра

гестации - 12 недель.

   _Первый период - 2имплантация.0 зародыша на  стадиибластоцисты

происходит на 6-7 сутки после оплодотворения. Эндометрий, в ко-

торый внедряется зародышевый пузырек,находится всекреторной

фазе менструального цикла.Наружный клеточный слой бластоцисты

усиленно пролиферирует (митоз), разрастается и формирует эпите-

лиальные трофобластическиеклетки,способные лизировать ткань

эндометрия. Вся масса клеток трофобласта разделяется  морфолог-

чиески на два листка.

   - Слой Ланхганса - внутренний, состоящий из крупных, цилинд-

рических мононуклеарных клеток, которому дали название _цитотро-

_фобласта.;

   - Наружный листок, имеющий надклеточное строение и представ-

ляющий симпласт.Этотлисток так и назвали - _симпластотрофоб-

_ласт. или эндомитоз с нарастанием количества ядер и  неделящейся

цитоплазмы.

   В наружном листке не происходит типичного митоза, а происхо-

дит эндомитоз с нарастанием количества ядер и  неделящейсяци-

топлазмы.

   Масса цитоплазмы нарастает,в ней происходит сложная диффе-

ренцировка, накапливаютсяферменты для различных синтетических

процессов. Общее количество химических реакций,которые совер-

шаются в синцитии трофобласта,можно сравнить лишь с гепатоци-

том взрослого организма. В дальнейшем обновление и рост трофоб-

ласта будет происходить только за счет цитотрофобласта.

   ВИЛЛОГЕНЕЗ. К10 суткам разрастающийся наружный листок тро-

фобласта начинает формировать выросты,которымдали  название

первичных ворсин. С этого момента начинается процесс виллогене-

за (villi-ворс) - образование и разрастание ворсин.  Т.о.пер-

вичныеворсины  состояттолько из эпителия трофобласта.К 14

суткам в состав первичных ворсинврастаетэкстраэмбриональная

мезодерма и такая ворсинка называется уже вторичной.  Мезодерма

формирует первичную соединительную ткань внутри ворсины.  На 21

сутки начинается васкуляризация ворсин:внутри кажлдой ворсины

появляются кровеносные сосуды и с этого момента ворсины называ-

ются третичными.

   Единой точки  зрениянаангиогенез в ворсинах хориона нет.

Наиболее вероятны две точки зрения. 1. Врастание сосудов из пу-

почного канатика - это взгляд разделяют большинство отечествен-

ных исследователей. 2. Собственный ангиогенез из тканей хориона

(1986г., Брусиловский с соавт., зарубежные исследователи).

   Таким образом,за 7-21 сутки произошлообразование  ворсин

хориона.

   Наряду с виллогенезом в эти же сроки начинаются измененияв

материнской части - в базальной пластинке эндометрия. Эта плас-

тинка вокруг каждой третичной ворсинысоздаетпространство  -

лакуну, вкоторой  выделяютстенки- боковые перегородки или

септы и дно - лакуны. В полость лакуны изливается кровь из раз-

рушенных спиральных артерий эндометрия.Лакуна получает назва-

ние - гемохориальное пространство.С момента их вскрытияспи-

ральные артерии приобретают второе название - утероплацентарных

артерий (УПА).Участок устья вскрывшихся артерий изменяет свое

строение. К этому моменту усиленно разрастающийся наружный лис-

ток трофобласта с поверхности ворсин начинает переходить на по-

верхность дна лакун и перегородок - септ.Поэтому пласт синци-

тиотрофобластмигрирует в среднюю и наружную оболочку этих ар-

терий,т.е.  вся стенка артерии в области  устьяпредставлена

синцитиотрофобластом. После такой перестройки стенки сосуда ар-

терии уже никогда не спадаются и зияют.

   С этого времени появляется постоянный кровоток вокруг ворсин

в гемохориальном пространстве лакуны и именно с  этогомомента

происходит_2плацентация.0,так как собственно термин плацентация

обозначает установление непрерывного кровообращения в гемохори-

альных пространствах плаценты.Скорость циркуляции в гемохори-

альных пространствах очень высока - вся кровь в них обновляется

от1до 3-4 раз за 1 минуту.Следовательно,второй период в

развитии плаценты - плацентация - приводит к установлению  пло-

дово-плацентарногои маточно-плацентарного кровообращения.Он

заканчивается к концу 1 триместра - к 12 неделе.

   Таким образом,по современномупредставлению,материнская

кровь изливаетсяв пространство,со всех сторон отграниченное

синцитиотрофобластом, который наползает на септы,дно лакуни

замещает все ткани стенок спиральных артерий и вен,  проходящих

в толще базальной пластинки.Ни артерия,ни вена  никогдане

спадаются. Слоюсинцитиотрофобласта,покрывающему материнскую

часть, дали название - периферический трофобласт.

   _Третий этап развития плаценты - 2фетализация.0.Во втором три-

местре гестации происходит 3 основных процесса:

   1) завершается разрастание ворсин,

   2) устанавливается дефинитивный кровотокфето-утеро-плацен-

тарной циркуляции, и

   3) происходит дифференцировкаи  пролиферациядецидуальных

клеток в базальной пластинке эндометрия.

   Но основной  изтрехпроцессов  - это активное разрастание

ворсин, накопление их массы, а потому увеличение фетальной час-

ти плаценты.Поэтому весь период называется - фетализация пла-

центы.

   Каждая ворсинка на этом этапе неоднократно дихотомически де-

лится, что способствует прогрессивному увеличению массы ворсин.

Это процессдлительный  и продолжается с 12-ой по 28-ю неделю.

Новообразование ворсин прекращается только в начале 30  недели,

когда образуютсяутратившие способность к делению запрограмми-

рованные конечные или терминальные ворсины.Если взять за ана-

логию ворсинчатогохорионаогромное  дерево,то терминальные

ворсины на ней - листья,которые уже никогда не будут ветвить-

ся.

   Выделяют 3 типа ворсин:

   1. стволовые,

   2. промежуточные,

   3. терминальные.Терминальные  ворсины составляют 70%всех

ворсин и являются основным звеном для диффузии  веществ,очень

частоих  называют резорбирующими ворсинками.

   К этому времени общая функционирующая всасывательная поверх-

ностьвсех ворсинок составляет до 6 м520 и 15 м520.  Основная наг-

рузка при резорбции падает на пласт синцитиотрофобласта, поэто-

муон максимально дифференцируется для осуществляния активного

транспорта веществ из гемохориального пространства. На апикаль-

нойповерхности  мембранасинцитиотрофобласта формирует очень

длинные (до 1 мкм) и в огромном количестве микроворсинки, кото-

рыесоздают щеточную каемку над всем пластом.Длина микровор-

синки в синцитиотрофобласте даже больше, чем в кишечнике. Кроме

того, микроворсинки покрыты слоем гликопротеидов.

   В это же время окончательно формируются дольки плаценты.Есть

2 точки дрения на структуру дольки.

   1. Классическая. Долька - это котиледон, ограниченный септа-

ми базальной пластинки, которые срастаются с основанием стволо-

вой ворсинки. Ткаих котиледонов до 200 штук. Это старое класси-

ческое представление о дольке плаценты.

   2. Современное. Долька - это плацентон или плацентарная цир-

кулярная единица (ЦПЕ),трофика которойпроисходит  изодной

спиральнойутероплацентарной артерии.Таких долек-плацентонов

до 60 штук (по количеству артерий).

   К третьему триместру завершается формирование всехструктур

плаценты и она начинает функционировать как зрелый орган. В это

времяосновное  значениеимеетсложившихся  _гемоплацентарный

_барьер..В систему барьера входят следующие структуры: 1 - тро-

фобласт, 2- соединительная ткань ворсин, 3 - стенка кровеносно-

го капилляра ворсин.

   Первая часть барьера - трофобласт, подразделен на:

   - наружный слой синцитиотрофобласт,

   - внутренний слой - цитотрофобласт, клетки которого выполня-

ют камбиальную роль для всего трофобласта.Это слой цитотрофо-

бласта называетсяслоем Ланхганса и лежит на хорошо выраженной

базальной мембране.

   Вторая часть - соединительная ткань стромы ворсинки.Содер-

жит огромное количество ГАГ (глюкозоаминогликанов),  регулирую-

щих диффузию веществ по этой ткани.Особенность этой прослойки

соединительной тканизаключаетсяв  том,что в ней находятся

клетки Кащенко-Гофбауэра.Это свободные макрофаги, имеющие ог-

ромное значение для неспецифического иммунитета, и фагоцитирую-

щие белки матери.

   Третий компонент-  эндотелийкапилляров ворсин отличается

низкой дифференцировкой. Эндотелий лежит местами на прерывистой

базальной мембране.

                       2Функции плаценты

   Функции плаценты многообразны,среди них выделяют основные:

трофическую, дыхательную, выделительную, защитную, эндокринную.

   1. В развитии _2трофической функции.0 плаценты человека выделяют

2 стадии:

   - гистотрофную или диффузную,когда питание зародыша проис-

ходитиз  окружающихтканей (она длится с 1 до 4 недель,или

1-28 день);

   - гемотрофную- из плазмы крови.Обе стадии отражают этапы

эволюции плаценты в животном мире и человека.

   В связи с характером трофики выделяют 4 типа плаценты:

   а) _Эпителио-хориальный. (развиваетсяулошадей,  верблюдов,

свиней, дельфиновикитов)  - это гистиотрофный тип плаценты,

когда диффузия веществ идет через эпителийслизистойматки  в

ворсинку хориона.

   б) _Десмохориальный. (коровы,овцы) - _гистиотрофный тип.пла-

центы, когдапитательные  вещества поступают через разрушенный

эпителий из соединительной ткани эндометрия в ворсины хориона.

   Характерной особенностью1  и2 типа плаценты является то,

что через хорион проходят питательные вещества в форме  мономе-

ров - аминокислоты,гексозы, пентозы, нейтральные жиры, глице-

рин. Синтез изэтих  мономеров-нутриентов  эмбриоспецифических

органических сложных веществ (белков,углеводов,жиров,  т.е.

полимеров) происходит только в печени эмбриона и не зависитот

хориона, всвязи  с чем после рождения такие животные способны

сразу же питаться самостоятельно разнообразной пищей помимо мо-

лока матери.

   в) _Эндотелиохориальный тип. плаценты(этопсовые,  кошачьи,

тюлени,моржи). Диффузия питательных веществ идет через клетки

эндотелия кровеносных сосудов эндометрия при разрушении  эпите-

лия и соединительной ткани эндометрия.

   г) _Гемохориальный. (приматы,человек,а также грызуны,еж,

крот, выхухоль).

   В плацентах 3 и 4 типа в хорионе расщепляютсядомономеров

органические вещества, затем синтезируются эмбриоспецифические:

белки, жиры, углеводы, т.е. эмбрион получает готовые белки, жи-

ры, углеводы из хориона, которые быстро использует для построе-

ния своего организма. Особое значение при этом выполняет эпите-

лий ворсин хориона, и главное звено в трофике - синцитиотрофоб-

ласт, в котором находятся ферменты для 60 биохимических реакций

синтеза.

   Эмбриологи и акушеры часто говорят,что плацента - это "пе-

чень" эмбриона.Собственно пищеварительная функция печени эмб-

риона развивается очень медленно. В основном, она состоит в об-

разовании белков плазмы крови. К моменту рождения в печени пло-

да накапливается в 2-3 раза больше,чем у взрослого, гликогена

и 90%всего накопленного гликогена расходуется на энергетичес-

кое обеспечение в первые 2-3 часа после рождения ребенка, когда

прекращается плацентарное снабжение глюкозой плода.  Недоношен-

ные дети имеют недостаточные запасыглюкозы,что  снижаетих

жизнестойкость в первые сутки.

   2. _2Дыхательная функция.0плаценты.

   Аэрогематический барьерплаценты  в5-10 раз толще,чем в

легком, поэтому газообмен происходитмедленнее.Но  вIII-ем

триместре общаятолщинаслоев  трофобласта резко уменьшается,

истончается, а на отдельных участках трофобласт даже совсем ис-

чезает изамещается  тончайшейоксифильной неклеточной массой

фибриноида. Фибриноид по своейлокализацииполуает  несколько

названий:

   - на поверхности ворсин - ЛАНХГАНСА;

   - на хориальной пластинке - НИТТАБУХА;

   - на базальной пластике - РОРА.

   Плод не испытывает затруднений в оксигенации быстро растущих

органов, несмотряна то,что аэрогематический барьер плаценты

толще, чем в легком в связи с увеличением способности эритроци-

та полностью отдавать кислрод гемоглобином.Это связано с тем,

что проницаемость мембраны эритроцита приконтактес  отрица-

тельно заряженным слоем гликопротеидов синцития в 7-10 тыс. раз

увеличивается в кислород беспрепятственно проходит в синцитиот-

рофобласт.

   3. _2Эндокринная функция.0 плаценты.

   Плацента -  этоминиатюрнаякопия  гипоталамо-гипофизарной

продукции гормонов, так как способна продуцировать комплекс би-

ологически активных веществ всех 3 типов:  рилизинги, тропины и

эффекторы. Крометого,в  последниегоды открыты полипептиды

плаценты, регулирующие межклеточные коммуникации внутри плацен-

ты междуматеринской  иплодной ее частями.Этой группе дали

название - цитокины.

   Биологически активные вещества,которые секретируют плацен-

та, оказывает влияние как на развивающийся плод, так и на мате-

ринский организм. В настоящее время считают, что во время бере-

менности складывается сложный эндокринный комплекс,  регулирую-

щий гестацию.

   После имплантации со слизистой матки в организме матери соз-

дается мощныйпоток афферентной вегетативной испульсации в ги-

поталамус. Гипоталамус,как нейротрансмиттер, переключает про-

дукцию гонадотропинов гипофизом с циклического двухфазного рит-

ма на тонический тип с выработкой толькоодноголютеотропного

гормона. Лютропинстимулирует секрецию прогестерона желтым те-

лом яичника до 20 недели беременности,аво  второйполовине

прогестерон начинает выделять плацента.

   Наиболее важными гормонами плацентыявляются  хорионический

гонадотропин и плацентарный лактоген, а с 20-й недели - прогес-

терон.

   - Хорионическийгонадотропин  (ХГТ) начинает выделяться с 8

недели гестации,а наивысший пик происходит к 20 неделе, затем

это количество выделяемого гормона сохраняется до родов.

   ХГТ запускает продукцию гормонов собственно в организме пло-

да ирегулирует оптимальное функционирование эндокринных орга-

нов в материнском организме.По механизму действия ХГТблизок

лютеотропину гипофиза.

   - Плацентарный лактоген (ПЛ) появляется в крови плода уже на

6 неделе.Он синтезируется во все возрастающихколичествах  -

общее его количество за сутки возрастает до 0,5г до 5 грамов!

   Гормон из  плацентыпоступаеткакв кровь плода,так и в

кровь матери. По механизму действия ПЛ соответствует соматотро-

пину имаммотропину  гипофиза.Поэтому в организме плода этот

гормон стимулирует метаболические процессы, вызывая общий рост.

При егонедостаточности развивается гипотрофия плода и перина-

тальная смертность.

   Плацентарный лактоген имеет маммотропное влияние на молочную

железу как матери,так и развивающегося плода,и мальчиков, и

девочек. Избытокэтогогормона  приводит к выделению грудного

молока новорожденным - т.н. молоко "ведьмы".

   К моменту  рожденияконцентрациявсех  гормонов плаценты и

плода резко увеличивается,подготавливая организм плода к кри-

тическому периодупереходаиз внутриутробного существования к

жизни во внешнем мире.После рождения происходит снижение про-

дукции гормонов у ребенка,но в норме этот дефицит компенсиру-

ется женским грудным молоком, содержащим все необходимые гормо-

ны.

   Особенно великароль в женском молоке пролактина.В случае

искусственного вскармливания у ребенка возникают отдаленные эн-

докринныепоследствия  ввиде гипогонадизма (недоразвития го-

над). По данным ВОЗ более 50%женщин, страдающих бесплодием, в

раннем детстве получали искусственное вскармливание.  Кроме то-

го,пролактин способствует развитию дофаминергическойсистемы

головного мозга ребенка.

   4. _2Защитная функция.0 плаценты.

   Организмы матери и плода представляют две различныегенети-

ческие системы,нов  норме иммунологического конфликта между

ними не происходит, так как в ходе эволюции складывается мощный

защитный механизмплаценты.

   Выделяют 2 типа защитных реакций плаценты:

   - неспецифический иммунитет,

   - специфическая иммунологическая защита.

   _Неспецифическая защита. реализуется двумя способами:

   1. нейтрализация токсических веществ ферментами трофобласта;

при этомпротеолитическиеферменты способны расщеплять белки,

но никогда не разрушают иммуноглобулины матери.

   2. В  стромеворсинхориона находятся особые клетки КАЩЕН-

КО-ГОФБАУЭРА. Это макрофаги,осуществляющие активный фагоцитоз

чужеродных белков,прошедших через эпителий трофобласта. Очень

часто клетки Кащенко называют "второй эшелон защиты" плаценты.

   _Специфический иммунитет. создается тремя способами:

   1. Иммуномаскирующий эффект плаценты заключается в том,что

на всех поверхностях,ограничивающих гемохориальное пространс-

тво (это поверхности всех ворсин хориона, а также дно и боковые

стенки лакунбазальной  пластинки)покрыты тончайшим слоем до

4-8 нм гликопротеидов.Слой гликопротеидов имеет отрицательный

заряд, отрицательнозаряженытакже  и лимфоциты крови матери.

Поэтому слой гликопротеидов отталкивает лимфоциты от поверхнос-

ти ворсин, мешая их миграции внутрь плодной части.

   2. Ингибирование активности лимфоцитов матери гормонами пла-

центы, таккак  ихорионический гонадотропин,и плацентарный

лактоген, и прогестерон обладают супрессорным действием на лим-

фоциты.

   3. Синтез специфических цитокинов как эпителиемтрофобаста,

так и децидуальными клетками. К настоящему времени установлено,

что трофобласт продуцирует ФНО (фактор некроза  опухолей),ин-

терлейкины (ИЛ-16 ИЛ-2,ИЛ-6).Особое значение вреди этих ве-

ществ имеет ИЛ-1, который координирует взаимосвязь между иммун-

ной и нейроэндокринной системой плода и матери.

   4. Ранний фактор беременности-  РФБ-иммуносупрессорный

гормон, не имеющий аналогов по биохимическому строению с други-

ми гормонами человеческого организма и появляющийся только  при

беременности - в первые же сутки после оплодотворения.

   Кроме того, регуляторные факторы:

   - фетопротеин(угнетает  экспрессиюIа-подобныхантигенов

макрофагами /Ia-белки мышей/),

   - гликопротеид - уромодулин (имеет иммунодепрессивное дейс-

твие),

   Децидуальные клетки также способны продуцировать цитокины:

   - ИЛ-8,

   - лимфоцит-трансформирующий фактор,

   - колониестимулирующий фактор (КСФ),

   - ингибитор бласттрансформации лимфоцитов.

   В настоящее  времядецидуальныеклетки рассматриваются как

неоднородная группа клеток.В ней выделяют несколько различных

видов клеток.

   - Макрофаги - активно продуцирующие индукторыиингибиторы

пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

   - Секреторные клетки, вырабатывающие гормоны плаценты.

   И, наконец, очень важный механизм защиты плода от атакующего

воздействия лимфоцитов матери заключается в отсутствии  напо-

верхности синцитиотрофобластаантигеновсистемы HLA,  поэтому

связывания Т-лимфоцитов трофобластом не происходит и не  разви-

вается цитотоксический иммунный ответ.Кроме того,трофобласт

не содержит эритроцитарных антигенов систем АВО и Rh.

   Таким образом, иммунологический барьер плаценты, сложившийся

в ходе эволюции,способен защитить плод от всего чужеродного и

инфильтрации лимфоцитами. Но через гемоплацентарный барьер про-

ходят без нейтрализации такие токсические вещества,  какалко-

горь, никотин,морфий, многие лекарства (например, сульфанила-

миды), вирусы гриппа и СПИДа,токсоплазмодии.Поэтому до  30%

эмбрионов погибают из-за несовершенства защитного барьера.

   Ткани плаценты из всех сывороточных белков могутсинтезиро-

вать только один - трансферрин (Ig G в плаценте не синтезирует-

ся). Уровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше,чем у мате-

ри, и этот запас лишь постепенно тратится к 3-му месяцу постна-

тальной жизни,когда у ребенка начинает синтезироватьсясобс-

твенный Ig G. /2798к/86/