Все об антигенах


Примечание	Примечания: Очень хорошие, полные, объемные лекции. Обилие новых материалов, подробностей, научных терминов. Очень много того, чего нет в учебниках. Короче, всем рекомендую :) Кстати, открыть можно не только Лексиконом. Подойдет любой текстовый редактор,
	Загрузить архив:
	Файл: 039-0069.zip (33kb [zip], Скачиваний: 108) скачать

L[+]

ш0.8

фев. 2000г.

2"АНТИГЕНЫ"

Чужеродные для данного организма соединения,способные выз-

вать иммунный ответ, получили наименование антигенов.

Антиген в дословном переводе означает "противорот".Это не

противоположность гена (термин неудачный).

_1Антигены - это вещества., которые при парентеральном введении

1в организм позвоночных вызывают иммунную реакцию (развитие гу-

1морального или клеточного иммунного ответа - ИО), а также взаи-

1модействуют с продуктами этой реакции - антителами или3 1Т-килле-

1рами0.

(Как мужчину нельзя назвать мужем, пока у него нет жены, так

иАГ нельзя назвать АГ-ом,пока на него не получена антисыво-

ротка.)

В процессе эволюции наблюдается, с одной стороны, совершенс-

твование функциональной полноценности белка,а с другой, - ин-

дивидуализация, обеспечивающая отличие от белков других видов.

2Антигенные детерминанты 0- участки антигена,которые взаимо-

действуют с антителами.

Например, некийбелок человекаотличается от аналогичного

белка обезьяны по одной аминокислоте,т.е. имеет одну антиген-

ную детерминанту и запустит один вид ИО. Будучи введенным в ор-

ганизм свиньи различия большие (допустим,по 5 участкам) - бу-

дет 5разных типов антител;при введении в организм курицы -

еще больше; в организм крокодила - меньше, т.к. у пресмыкающих-

ся слабый ИО.Т.е. есть некий максимум получения различных ан-

тител.

2Валентность0 определяется количеством и качествомантигенных

детерминант (участков антигена, которые взаимодействуют с анти-

телами).

Рис.

Количество антигенныхдетерминант зависит от структуры моле-

кулы и от ее размера.

Например, на молекуле тиреотропина (М.680кД) более 40детер-

минант, на молекуле яичного альбумина (М. 42кД) ми-

нимум 5 детерминант,на молекуле дифтерийного ток-

сина (М. 70кД) - минимум 8 детерминант.

Расстояние между антигенными детерминантамидолжно бытьне

менее 10 нм.

2Суперантигены0 представляютсобой особую группу АГ-ов,спо-

собных вызывать активацию групп клонов Т-лимфоцитов (и В-лимфо-

цитов) в дозах,на несколько порядков меньших, чем эффективные

концентрации известных митогенов. /2637к/

От митогенов суперАГотличаютсязависимостью от вспомога-

тельных клеток, так как распознаются Т-клетками лишь в ассоциа-

ции с Ia-молекулами, а также способностью индуцировать пролифе-

рацию только клонов Т-лимфоцитов,которые экспрессируют Т-кле-

точныйрецептор, содержащийпродукты определенных V-бета-се-

мейств (V7b0 TCP).Если обычные АГ индуцируют пролиферацию 0,01%

пула Т-лимфоцитов, суперАГ - 20%. /2637к/

В силу этих свойств суперАГ в настоящее время рассматривают-

ся как этиологические факторы различных заболеваний, сопровож-

дающихся поликлональной активацией или делецией (апоптозом) ог-

раниченного репертуара (рестрицированными Vбета-генами) регуля-

торных Т-клеток. /2621к/99/

В настоящее время известны многие Т-клеточные суперантигены.

(См. табл.)

4СуперАГ могут быть

4- экзогенного и

4- эндогенного (эндогенные ретровирусы,длинные терминальные

4повторы,минорные транстлантационные АГ,интегрированные

4участки, псевдоАГ и др.) происхождения. /2621к/99/

_Негативные последствия

В зависимости от того,какой тип представляетсобойV-бе-

та-цепь, последствиямогутиметь различный исход:

- аутоиммунные болезни

4(экспансия супрессированных в норме аутореактивныхТ-кле-

4ток)

5- чрезмерная активация Тх,

- иммунодефициты (активация Тs),

- онкогенез. /2460к/

- Суперантигены могут способствоватьмассовойактивации

Т-лимфоцитов к продукции цитокинов, которые в определенных

- 2 -

ситуациях _могут приводить к шоку.. /2460к/95/

СуперАГ могутспособствовать одновременному синтезу цитоки-

нов.

- Может значительно повыситься уровень _ИЛ-4, ИЛ-6. и снизить-

ся уровень ИЛ-2. /2621к/99, 2742к/

- Действие энтеротоксинов сопровождается усиленнымсинтезом

гамма-ИФ и ИЛ-2, а также экспрессией рецепторов к этим ци-

токинам на Т-клетках. Высокие концентрации _ИЛ-2. опосредуют

такие симптомы,как _лихорадочное состояние, тошноту, рво-

_ту, понос.. /2856к/96/

- АГ Мycoplasmaarthritidis (МАМ),экзотоксин Pseudomonas

aeruginosa (РЕ) вызывают повышенный синтез _ИЛ-1..

- Некоторые онкогенные вирусы,суперАГ NP вируса бешенства

индуцируют _делециюопределенных клоновТ-лимфоцитов.(с

экспрессией ТСР N-бета 2, -6, -7, -8,3 и 14). /2856к/

- "Мышиный" токсин чумнойпалочки индуцирует_пролиферацию

тимоцитов, во много раз превосходящую действие ФГА (=фито-

гемагглютинина). /2856к/

4Активация Т-клеток суперАГ-ми отличается от активации обычны-

4ми антигенами тем, что после их процессинга в АПК они связывают-

4ся сбета-цепью Т-клеточного рецептора, разнообразие которого

4ограничено 50 вариантами у человека и20вариантами умышей.

4Последнее позволяет им активировать различные Т-клеточные клоны.

4Т-лимфоциты в ответ на суперантигены могут быть активированы ли-

4бо к продукции ИЛ-2,гамма-ИФ,ФНО (Тх1), либо к синтезу ИЛ-1

4/?/ и ИЛ-10 (Тх2),а в ряде ситуаций вызывать с помощью включе-

4нияапоптоза гибельТ-клеток,имеющих одинаковуюбета-цепь

4Т-клеточного рецептора. /2460к/

1Структура суперантигенов

5СуперАГ имеютвысокую гомологиюаминокислотных последова-

5тельностейс такназываемымимолекулярными шаперонамиили

5стресс-белкамимлекопитающих.Молекулярные шапероны являются

5важными факторами антигенной презентации, укладки de novo син-

5тезированныхбелков, внутриклеточного транспорта и сортировки

5белковых компонентов,синтез которых многократно увеличивается

5при стресс-реакциях соматических клеток. Один из этих белков -

5инвариантная цепь,функциолниурющая в АПК, имеет большую гомо-

5логиюантигенной последовательности с указанными выше суперан-

5тигенами. /2621к/99/

Иммунологическими свойствами всех суперАГ являются:

41) их способностьсвязыватьсяс молекулами HLA II класса

4прямо на поверхности клетокбезпредварительногопроцессинга

4суперАГ в АПК;

42) способность суперАГ стимулироватьвзаимодействиеАПКс

4Т-клетками, антигенраспознающиерецепторыкоторых кодируются

4определенными аллелями V-бета генов (независимо отконкретной

4АГраспознающей специфичностиальфа-бета-гетеродимерного рецеп-

4тора Т-клеток);

43) суперАГ стимулируют пролиферацию 30-40% репертуара Т-кле-

4ток, вызывают делецию обширных популяций клеток, тогда как дру-

4гие АГ стимулируют активацию лишь 1% Т-клеток;

44) суперАГ стимулируют синтез и продукциюпровоспалительных

4цитокинов макрофагами и гранулоцитами. /2621к/99/

4Активация Т-клетоксуперАГ-ми происходитчерез связывание

4одинаковых бета-цепей Т-клеточного рецептора (аллельное разно-

4образие их ограничено 50 вариантами у человека) и сопровождает-

4ся продукцией ИЛ-2, гамма-ИФ, ФНО-альфа (Тh1) либо ИЛ-4 и ИЛ-10

4(Th2), а в ряде случаев индуцируется апоптоз. /2621к/99/

ПРИРОДА АНТИГЕНОВ

Химические классы антигенов /7330/87/

──────────────────┬───────────────────────────────────────────

Природа антигенов │ Примеры

и не антигенов │

──────────────────┴───────────────────────────────────────────

2Суперантигены0 (активируют 20% Т-лимфоцитов)2:

- Микробного - некоторые АГ стрептококков /2621к/99/,

происхождения - суперАГ микоплазм /2460к/,

- Мycoplasmaarthritidis (=МАМ ──760

хронический артрит у грызунов) /2742к/

- онкогенных вирусов,

- нуклеопротеин вирусов бешенства

- ВИЧ /2460к/95/

- АГ ряда ретровирусов. /2621к/99/

- 3 -

-- токсины - стафилококковый экзотоксин В. /2333к/96/

микробов - "мышиный токсин" чумной палочки. /2637к/

- экзотоксин Pseudomonas aeruginosa (=РЕ)

/2856к/

- эндо- и экзотоксины некоторых кишечных

энтеробактерий (Y.enterocolitica,

Klebsiella pneumoniae)

──────────────────────────────────────────────────────────────

2Антигены0 (с достаточно жесткой структурой;

обычно поливалентные с 10-20 и более эпитопами;

активируют 0,01% Т-лимфоцитов)2:

Белковые комплексы:

- Нуклеопротеиды Волчаночный эритрематозный фактор

- Гликопротеиды Антигены группы кровисистемы АВН

(=ГП,=gp)

- липопротеиды (ЛП) Компоненты клеточной мембраны

Белки (преимущественно с М. более 10 Кд):

Сывороточные белки, ферменты, микробные

токсины; наиболее иммуногенными являются

гамма-глобулины /6599/94/.

Гормоны (инсулин), поли-L-лизин, капсулы

бактерий (сибиреязвенных бацилл)

4Исключение: ряд белков с М. менее 10 кД

4(инсулин с М.3,8 кД)

Полисахариды (ПС) Капсулы бактерий

из разных моносахаров

ЛПС Компонент клеточной стенки Г- микробов

Органические Динитрофенол, фенилорзонат (особенно с

веществаароматическими кольцами)

Синтетические

соединения Поли-7a0-аминокислоты и др.

──────────────────────────────────────────────────────────────

2Гаптены0 - низкомолекулярные вещества,которые будучи

связаннымис соответствующим носителем,

способны вызвать иммунный ответ. Например,

- лекарственные

вещества,

- органические Олигосахариды,липиды, НК (ДНК,РНК)

вещества пептиды, состоящие из 7-15 аминокислот

- неорганические бром, иод,

соединения

- Металлы Никель

──────────────────────────────────────────────────────────────

Слабые антигены - коллаген (+ его продукт - желатин)

- протамины

2Не являются АГ:

- Гомополимеры - Декстран (М. 100 кД)

углеводов - маннаны

- леваны

- Белки:- Гомополимеры белков

- Белки, состоящие из правовращающихся (Д)

аминокислот

- короткие пептиды (с М. менее 10кД),

- Липиды, не обла-

дающие жесткой

структурой

- Низкомолекулярные - неорганические соли, аминокислоты,

соединения моносахариды

──────────────────────────────────────────────────────────────

Примечание: чемболее сложнуюпространственнуюструктуру

имеет биомолекула, тем выше ее антигенные свойс-

тва. /2854к/99/

2СТРУКТУРА АНТИГЕНОВ

Антигенные детерминанты белка образуютнекие _петлеобразные

подвижные структуры. /6159/92 от./

0 0_ 2эпитоп 0-участок антигена,взаимодействующий с антителом

V5--0 2паратоп0 - участок АТ,взаимодействующийс антигенной

│ детерминантой.

Объем антигенных детерминант составляетпримерно 2-3нм530,

протяженность -2-4 нм.Полипептидная цепь такой длины соот-

- 4 -

ветствует 7-15 аминокислотным остаткам,углеводная цепь - при-

мерно 6 моносахаридным остаткам.

Эпитоп гибок, что позволяет "подогнать" конфигурацию конфор-

мационного эпитопа к структуре активного центра антител. Таким

образом в процессе ИО _растет аффинность АТ..

4Взаимодействие АГ и АТ (сайтов эпитопа и паратопа)

41. электростатическими силами

42. гидрофобными связями

43. водородными связи

44. силамиВан-дер-Ваальса0 4(основанныенавзаимодействии

4электронных облаков).0

2СВОЙСТВА АНТИГЕНОВ

2Антигенность0 - способность вызывать иммунную реакцию(зави-

сит от свойств антигена и Ir-генов.Наиболее

антигенными принято считать те, которые нахо-

дятся за физиологическими барьерами. /2300к/

- 2Толерогенность0 - свойство угнетать иммунный ответ. /2300к/

Индуцируется привведении высоких доз белков

и ПС.

- 2Иммуногенность0 - способностьвызывать ИО- синтез АТ или

формирование специфических Тк./1823/ Если у

АГ разнообразные детерминанты, то внутри молекулы устанав-

ливается определенная иерархия детерминант (явление_имму.-

_нодоминантности.), т.е.в спектре образующихся АТ преобла-

дают АТ к данной детерминанте. /2800к/

Имуногенность зависит от следующих факторов.

1) _Степень чужеродности. вещества (чем большефилогенетичес-

кое различие между донором и реципиентом, тем сильнее им-

мунный ответ);(сходство в строениичужеродногоАГс

собственными циркулирующими в организме веществами делает

АГ слабым иммуногеном);

2) _Молекулярная масса. (М.>8-10 кД). С повышением полимер-

ности белков повышается их иммуногенность (доопределен-

ного предела);т.е.ИС реагирует на определенную длину

молекулы.

3) _Структура антигена..

- Клеточные АГ сильнее, чем гуморальные.

- Заряд - >

- Наличие "ароматическихколец" (тир,фен).Например,

психотропные препараты ──760 быстрое "привыкание" ──760 от-

сутствие эффекта ──760 аллергический компонент. Лицам без

ИД лекарственныепрепаратыс сильнымиантигенными

свойствами применять не следует.

- Соотношения степени гидрофобности-гидрофильности.

- Жесткость(нерастворимыеболее иммуногенны)."Жест-

кость" молекулам придают углеводные компоненты.

4) Иммунореактивность организма.Людям с ИД можно назначить

иммуногенные лекарственные препараты.

5) Доза введения /7571/86/:

-- малые дозы вызывают слабый ИО,но с большей аффинностью АТ

-- средние дозы - нормальный ИО (1 мг)

-- большие дозы могут вызвать иммунотолерантность

6) Способ введения - иммунизации (вакцинация ипр. садъ-

ювантами или без них)

-- в/мыш.,

-- в/кож.(АГ накапливается в ЛУ) 1(Внутрикожнохуже,чем

1в/мыш. /2112к/)0

-- п/кож. (медленно рассасывается),

-- в/бр. (во избежание ИК-ых осложнений),

-- внутрь ЛУ,

-- в/в (при этом АГ быстрее всего накапливается впечени

и селезенке);

-- интраназально,

-- интрабронхиально, интратрахиально, интрапульмонарно;

3Адъюванты0 (adjuvantis- вспомогательный) - компонент им-

мунизируемого препарата, необходимый для более длительно-

го сохраненияворганизме в месте введения (например,

алюминиевые квасцы),усиления иммуногенности АГ(напри-

мер, полиионы). Кроме того, адъюванты могут стимулировать

фагоцитоз и митогенную активность лимфоцитов.

Адъювант может быть с иммуностимулятором (БЦЖ, тималином,

- 5 -

ЛПС и др.);тогда он называется 1полным0.(См. тему "Био-

технология. Биопрепараты")

2Аллергенность0 - это способность индуцироватьповышенную

чувствительность у предрасположенныхлиц и

вызывать у них аллергическуюреакциюпосле

сенсибилизации. /2300к/

2Специфичность0 определяется взаимодействием антигена только с

комплементарными ему антителами или рецептора-

ми лимфоцитов определенного клона.

- 3Сингенные 2АГ0 - генетическиидентичные (у однояйццевых

близнецов);

- 3Аллоантигены0 - АГ1,0характерные для1 0одного вида1 (видоспе-

1цифические, аллогенные)0, например, АГ главно-

го комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Характерны для 1белковых0 антигенов.

-- Тканевые (общие для определенного вида тканей).

-- Органные (общие для определенного органа).

-- Клеточные(общие для определенного вида клеток) - см. CD

-- АГ органелл (общие для определенного вида органелл).

4Выявлен белок комплекса Гольджи,специфичный для гры-

4зунов /2454к/0

-- АГ отдельных молекул

-- 3Изоантигены0 - групповые(АВН,HLA ...)Например,

пневмококкиделятся на4группы по АГ,

эритроциты человека на 4 группы посистеме

АВН,на3 группы по системе Келл-Келлано,

на 2 группы по резус-фактору (R+,R-); анти-

гены HLA.

- 3Гетероантигены0 - антигены, общие для разных видов животных,

микроорганизмов, растений;

По природе являются обычно 1липидами и полиса-

1харидами0. (Например, АГ Форсмана)

2АГ Форсмана0 - это гетерогенные АГ (не видоспецифические).

Подобны АГ группы крови А.Являются обычно

липоидами и ПС-ми.Встречается всоставегликолипидов

клеточной мембраны и ГП различных жидкостей (гаптен - це-

рамидпентагексоид - 83-7.53.53). Обнаружен у многих видов

животных и растений.

4Если кролика проиммунизировать почками морской свинки, то

4АТ связываются с АГ других органов морской свинки,эрит-

4роцитов козы, тканями лошади, кошки, собаки, лисицы, тиг-

4ра,льва, мыши,черепахи,некоторых видов птиц (кур и

4др.), бактерий (сальмонелл), рыб, растений.

Форсман-негативными являются человек,обезьяна, кролики,

крысы, утки.

АГ Форсманатермостабильны (при кипячении).Получают из

клеток после обработки этанолом (растворяются в спирту).

- 3Ксеноантигены 0- чужеродные (АГ иных видов)

2ВИДЫ АНТИГЕНОВ

Антигены можно разделить на виды по нескольким критериям.

1) 2гуморальные0 (внеклеточные)

2) 2клеточные0 (мембранные,ядерные, цитоплазматические). На

ядерных клетках порядка7000 тысячмолекул

НLA (на клетку).

3) 2стромальные0 - антигены коллагеновых,эластических и дру-

гих волокон.

II.

1. 2Тимусзависимые0(Т-зависимые),вызывающие ИО с участием

Т-лимфоцитов (хелперов) и стимулирующие синтез 1Ig M и G0;

Т-зависимыми антигенами активируютсяВ420-лимфоциты.

- клеточные (аллогенные,ксеногенные),

- вирусные,

- глобулярные белки,полипептидные молекулы);

2. 2Тимуснезависимые0 (не требующие участия Т-хелперов),

стимулирующие синтез 1только Ig M0.

Т-независимыми антигенами активируютсяВ410-лимфоциты.

Примеры.

- Полисахариды (ПС пневмококка III типа), конъюгаты поли-

сахаридов с бактериями),

- ЛПС,

- 6 -

- АГ чумных бактерий,

- различные полимеры - декстран,леван, повинилпиролли-

дон; флагеллин, агрегаты белков регулярного строения

- и др.;

5а) TI-1 (от T-cell-independent response):

5- конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила(ТНФ)

5с ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков;

5На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты,и требуют лим-

5фокинов (ИЛ-2,4-?). /7074/

5б) ТI-2:

5- конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном,

5- пневмококковый полисахарид типа III.

5На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты,и требуют медиа-

5торов АПК (ИЛ-1).Антигены ТI-2 являются плохими иммуно-

5генами у детей до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых

5клеток-?). /7074/

III.

1) 2линейные0, экспрессирующиеся функционально или онтогенети-

ческиупорядоченно (Mac-1,2,3;CLA...);Боль-

шинство АГ.

2) 2"скачущие"0,экспрессирующиеся на совершенно разныхтка-

нях,распределенных неоднородно,часто меняю-

щихся вовремя миграцииклеток(АГ Форсма-

на,ТСА,Ia-белок -?...).

IV.

1) 2постоянно присутствующие0 (АВН,HLA I,Rh,Kk ...)

2) 2временно присутствующие 0(HLA II, эмбриональные, патологи-

ческие, беременности, АГ периода лактации)

21) ЭКЗОГЕННЫЕ0 (см. ниже)

22) ЭНДОГЕННЫЕ(0аутологичные;аутоантигены2)0- собственные

компоненты (АГ), вызывающие активацию ИО.

а) "Патологические" аутоАГ

- холодовые

- продукты повреждения тканей

-- лучевые

-- ожоговые

- Белки теплового шока.

_5Чапероны. - белки, относящиеся к семейству белков теп-

5лового шока. Встречаются при различных ин-

5фекционных заболеваний.Вызывают образованиесоот-

5ветствующих антител (аутоАТ). /2556к/94/0

- 4Акустический шум вызывает выход АГ в кровь (сердечных

4и др.) 0──764 повышение проницаемости мембран; повышение

4числа0 4колоний Е.с.в посевах ЛУ, селезенки, печени.

б) Нормальные (естественные) - нормальные компонентыорга-

низма, которые взаимодействуют с /постоянно

синтезирующимися/ регуляторными антителами.

- Групповые АГ крови /А,В/ и антигрупповые антитела.

- 3Неоантигены0,появляющиеся при конформационных перест-

ройках молекул (антигенныедетерминанты

активных центров проферментов, МАК комплемента и пр.)

──760 АТ к активным факторам свертывания.

- АГ забарьерных органов (АГ хрусталикаглаза,нервной

ткани и др.)

АутоАГ, в норме не стимулирующиеИС, могутвызывать

_1аутоиммунные заболевания.0.Например,

--- повышенная экспрессия фосфатидилсерина на наружном

листке ЦПМ (антифосфолипидный синдром);

--- АГ забарьерных органов;

--- инфекционное заболевание,вызванное штаммоммик-

рорганизмов, имеющих АГ, перекрестные с антигенами

человека.

- 3Стадиоспецифические2 0антигены (эмбриональные, регенератор-

ные, "старческие", появляющиеся в

процессе лактации, беременности, "секс"-антигены (иммуни-

зация самоккожейсингенных самцов),филогенетические:

[антигенныесвойства тканей повторяются в ходе развития

потомков; в опыте Кричевского показано, чтоантигенные

- 7 -

различия головастика и тритона меньше,ччем взрослях ля-

гушек и тритона].

4В процессе регенерации печени происходит изменение ее ан-

4тигенных свойств. Противотканевые АТ стимулируют пролифе-

4ративныепроцессы. (19S-АТопределяют феномен усиления

4при трансплантации органов, 7S антитела - угнетение.)0

- 3Дифференцировочные0антигены [HLA - это не дифференциро-

вочные, а общие антигены.] - 1Cм. ниже.

ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ

Д1ифференцировочные0 антигены (АГ,характерные для отдельного

вида тканей, клеток, органелл и пр.).

- тканей/органов (изоАГ, например, групп крови)

- опухолевые (белковые или ГП) - Т, Тn

- пищевые АГ (большинство АГ гидролизуется пищеварительными

ферментами и теряет свою антигенность).

- неоАГ (при активации ферментов)

Дифференцировочные антигеныпо номенклатуре ВОЗ дается наз-

вание СD - кластерыдифференцировки- ипорядковыепомера.

СD-антигены являются заякоренными трансмембранными белками.

Ряд поверхностных молекул лимфоцитов,которые тоже являются

дифференцировочными антигенами, не включают в список CD антиге-

нов (антиген-распознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов, мембран-

ные иммуноглобулины В-лимфоцитов). /7181/95/

ЧЕЛОВЕКА - ОКТ (Orthо Diagnostics system /Ine-?/,США)-МАТ.

СD (cell differentiation) /7388/

_СD (Сluster of Differentiation)..Каждый АГха-

рактеризуетсякластером антител и ему припи-

сывается СD-номер. /1575к/90/

5Т, Leu (Leu2 - Тк; Leu3,Leu8 - Тх;Leu7 - ЕКК)-?

5МЫШИ -Lyt (1- Тх;1,3-Тs), Leu

5Т2, Т3 - рецептор для антигена, Т4 - Тх, Т5, Т6, Т7, Т8 -Тs.

Основные дифференцирвочные антигены

(Номенклатура антигенов СD от 1993г.)

───────────────────────────────────────────────────────────────

АГ,МАТ │ Распределение │ Функции

───────────────────────────────────────────────────────────────

CD1a,1b,1c Тимоциты, клетки Гомологичны HLA I класса

gp49,45,43 Лангерганса (=ДК),(3 варианта 7a0-цепи)

=7a0-цепь часть В-лимфоцитовМаркер ранней фазы созревания.

7b0-цепь 7b02-микроглобулин

(=Т6; МАТ - ОКТ6,NA134)

_CD2.gp50 _Т-клетки., ЕКК, _Рецептор для ЭБ (эритроцитов

с/с Ig _тимоциты., _барана.)

большинство Т-лимфоцитов (LFA-2)

тромбоцитов, Принимает участие в неспециф-ой

на моноцитах /?/ активации ранних тимоцитов(до

появления антигенных рецепторов)

(=Т11,ЕR, МАТ - ОКТ-11,Leu5)

_CD3.20кД Т-клеткиЧасть рецепторного комплекса для

с/с Ig-? зрелые, антигенов. (=Т3;МАТ - ОКТ3, Leu4)

кл.Пуркинье _(СD3+,CD56-) -маркер Т-лимфоцитов

Состоит из 3 цепей:

7п0 - ГП 25-29 кД

7в8 -0 гидрофобный белок, 19кД

8ю0 - ГП 20кД

[Др.- 7a0-51 кД; 7b0 - 43;7п0 - 55кД)]

_CD4. 59 кД _Т-хелперы., Взаимодействие с HLA II класса,

с/с Ig моноциты, ВИЧ-рецептор (=Т4;

5Др.:0 3% В-лимфоцитов МАТ - ОКТ4,Leu-3а)

5- gp670 (2/3 периферических (Гены относятся к суперсемейству

Т-лимфоцитов) генов иммуноглобулинов)

5Др. - присутствует

5на всех зрелых клет-

5ках.

CD5gp67 Т-,часть В-клеток ?(=Т1;МАТ - ОКТ1,Leu 1)

CD6gp100 - " -,тимоциты ?

(gp120) Присутствует на всех

зрелых Т-клетках и

на опред.части пери-

ферических В-лимф-ов

_CD7.gp40 Т-клетки,тимоциты Рецептор для Ig М (Fc7ь0R)

Первый антиген протимоцитов

(Критерий диагностики острых

- 8 -

Т-клеточных лейкозов);

(МАТ-WT1,3А1)

_CD8. 32/22 _Т-киллеры., Взаимодействие с HLA I класса

с/с Ig _Т-супрессоры. (рецептор HLA I);(=Т8; МАТ-ОКТ8,

Leu-2а)

(на 1/3 перифери- Гены внеклеточных 2 доменов

ческих лимфоцитов) гомологичны генам доменов Ig.

CD9 gp 24 Моноциты,пре-В-клетки?

тромбоциты

CD10100 Пре-В-клетки,грану- Нейтральная эндопептидаза.

лоциты, лимфоидныеАнтиген, выявляемый при острой

предшественники лимфоцитарной лейкемии

(=СALLA; МАТ - J5)

CD11а 180 Лейкоциты 7a0-цепь LFA-1 (молекулы адгезии)

CD11b 155 Мф,ЕКК,миелоидные CR3-рецептор (для С3bi), Мо-1,

клетки, Т-subset7 a0М-цепь интегрина СD 11b/18,

_моноциты.,гранулоциты ICAM-1 (=ОКМ1; МАТ - Мас-1)

CD11с 150 Тканевые макрофаги, СR4,7a0Х-цепь интегрина СD 11с/18

дендритные клетки,(МАТ - 3,9, КВ23)

гранулоциты, ЕКК,

часть В-лимфоцитов

СD13150 Моноциты,гранулоциты Аминопептидаза N

В присутствииМАТ к АГ проис-

ходит активация клеток

CD14 - " -,ЭК(МАТ - Мо-2, UCHM1)

_CD16. 50-65 Гранулоциты, _ЕКК., Fc7п0R типа 3 (с низкой аффин-

Т-subset,макрофагиностью)

большие грануляр.лф (МАТ - Leu11)

СВw17 Гранулоциты, моно-Лактозилцкрамид

циты, тробоциты

CD18 95 Лейкоциты 7b0-субъединица (цепь) интегринов

CD11а,b,с/CD18 = ICAM

_CD19. 95 _В-лимфоциты. sIg M-ассоциированная молекула

_(маркер В-лимфоцитов)

(=Вр95,В4; МАТ - В4,Leu-12)

_CD20. 35 _В-лимфоциты. Антитела к CD20 вызывают про-

лиферацию клеток

(=Bp31,B1;МАТ-B1,Leu-16)

_CD2.2 Зрелые В-клетки, Поверхностный Ig - ?

цитоплазма незрелых (=Bp135; МАТ - ТО15,RFB4)

В-клеток

_CD21.140 -"- СR2 (рецептор для С3d),рецептор

длявируса Эпштейна-Барра

CD237ф045 Активированные _Fc7e0R. II (низкоаффинный рецептор)

В-клетки

CD237и045 В-клетки,моноциты, -

эозинофилы,Т-subset

СD24 41/38 В-клетки, КостимуляцияТ-хелперов-?

гранулоциты

_CD25 .55 Активированные Т- и Низко-аффинный_ IL-2-рецептор

В-клетки,макрофаги(7b0-цепь)

CD29120 Многие типы клеток 7b0-1-цепь интегринов, GPIIa

CD30 Относится к семейству рецептора ФНО (маркер лимфо-

гранулематоза). Экспрессия СD30 повышена на Тх типа

2 (есть на всех 3 типах). Клетки, экспрессирующие

CD30, могут продуцировать гамма-ИФ. /2227к/96/

СВ31140 Тромбоциты,моноциты, GPIIa

гранулоциты,В-лимфо-

циты, (Т-лимфоциты)

_CD34. 105-120 Ранние предшествен- Рецептор L-селектина (СD62L).

ники гемопоэза _Маркер миелоидных и лимфоци.-

_тарных лейкозов.

CD35220 Гранулоциты,моноци- CR1 (рецептор для С3в)

ты,эритроциты,ДК,

ТК,В-лимфоциты

СD4040-50 В-лимфоциты, ДК АТ к АГ блокируют активацию и

пролиферацию В-лимфоцитов под

действием Тх

CD41 120/133 Клетки тромбоцитар- GPIIb/IIIa,GPIIb

ного ряда

CD44 200/220 Лейкоциты, Pgp-1,рецептор гиалуроновой

/180/190 эритроциты кислоты, HCAM

gp 80-95 головноймозг Рецептор хоминга /7293/

_CD45. 180-220 Лейкоциты Общий лейкоцитарный антиген

(Семейство родственных ГП на

- 9 -

лейкоцитах)

Клетки CD4+/СD45+ идентифици-

рованы как _индукторы супрессоров

CD46 Мембранный ингибитор C3 и С4

CD49a 210 Тромбоциты VLA-1, (7a01-цепь интегринов)

CD49b 160 Тромбоциты VLA-2, (7a02-цепь интегринов),GPIa

CD49c 125 Тромбоциты VLA-3, (7a03-цепь интегринов)

CD49d 150/ Моноциты,Т-лимфо- VLA-4, (7a04-цепь интегринов),

80/70 циты, тимоциты, рецептор для фибронектина,

В-лимфоциты, рецептор VCAM (CD 106)

клетки Лангерганса

_CD49е. 135/ Тромбоциты VLA-5, (7a05-цепь интегринов),

125 рецептор фибронектина

CD49f 120/25 Тромбоциты VLA-6, (7a06-цепь интегринов),

Т-лимфоциты рецептор ламинина, GPIc

CD50121 Лейкоциты ICAM-3

CD51/61 Тромбоциты Рецептор витронектина,7 b03-цепь

21-28 интегринов, GPIIIa

CD52 Лейкоциты

CD5490 Многие типы клетокICAM-1 (маркер рекрутирования

Т-клеток)

CD55 Лейкоциты ФУР (DAF) - фактор, ускоряющий

расщепление С3- и С5-конвертаз

комплемента

_CD 56 NK-клетки Маркер ЕКК (СD56+ CD3-; N-CAM)

CD58 40-65 LFA-3 Лейкоциты, лиганд CD2

CD59 C5b-8-связывающий белок

CD62E 115 Эндотелиальные Е-селектин,ELAM-1, рецептор

клетки CD15s

CD62L 75-80Предшественники L-селектин, LAM-1, LECAM-1

гемопоэза,лимфоциты,

моноциты,гранулоциты

CD62P 150 Активированные Р-селектин, PADGEM

тромбоциты, эндоте-

лиальные клетки

СD64 75 МоноцитыРецептор Fc7g0 IgG типа I (Fc7g0RI)

CD71 Пролиферирующие Рецептор трансферрина

gp90-95 клетки, моноциты,

gp43/39 эритроидные пред-

p69 шественники

СD72 ???

СВ73p69 Т- и В-клетки Экзо-5'-нуклеотидаза

CD74 В-лимфоциты, HLA II-ассоциированная инвари-

gp41/35/33 моноцитыантная цепь, LN2

CDw75- Зрелые В-лимфоциты, 7a0-2,6-сиалилтрансфраза, LN1

CD10260 Многие типы клетокICAM-2, рецептор CD 11a/18

CD106 Эндотелиальные VCAM-1, рецептор CD 49d/29

100/110 клетки

CD107a 110 Тромбоциты LAMP-1

CD107b 120 - " -LAMP-2

СDw116 75-85 Миелоидные пред- Рецептор ГМ-КСФ

шественники,моноци-

ты, макрофаги

_CDw119 . 90 ЕКК,Т-, В-лимфоциты Рецептор7 п0-интерферона

_CD120а . 55 Т- и В-лимфоциты Рецептор для ФНО-55 кД

_СD120b . 75 Т- и В-лимфоциты Рецептор для ФНО-75 кД

_CDw121a. 80 Т-лимфоциты Рецептор для IL-1 типа 1

(IL-1R1)

CDw121b 68 Т-лимфоциты,грану-Рецептор для IL-1 типа 2

лоциты,предшест- (IL-1R2)

венники гемопоэза

_СD122 .75 Активированные Рецептор IL-2-75кД (IL-2Rb)

лимфоциты,моноциты,

часть покоящихся

Т-лимфоцитов

CDw124 140 Лимфоциты,моноциты, Рецептор IL-4 (IL-4R)

предшественники

гемопоэза

СD126 80 Т-лимфоциты,активи- Рецептор IL-6 (IL-6R)

рованные В-лимфоциты,

моноциты,тромбоциты,

гранулоциты

CDw12775 Т- и В-лимфоциты, Рецептор IL-7 (IL-7R)

макрофаги

CDw128 58/67 Гранулоциты Рецептор IL-8 (IL-8R)

- 10 -

CDw130 130 Рецептор IL-6 (IL-6R)

gp1300 sig

───────────────────────────────────────────────────────────────

Примечание: LFA - лимфоцитарный функцио-ассоциированный АГ

ДК - дендритные клетки

КСФ - колониестимулирующий фактор

ФНО - фактор некроза опухолей

c/с Ig - cуперсемейство иммуноглобулинов

Например, CD4/CD8 = 2-2,5 = T4/T8 = OKT4/OKT8

5Thy, Leu, Lyt и пр. - названия разных фирм?

МАРКЕРЫ Т-ЛИМФОЦИТОВ - CD 3,4,8

(Тх - CD4; Тс - CD8; Тк - CD8)

МАРКЕРЫ В-ЛИМФОЦИТОВ - CD19, CD20, CD72,

SmIg, СD22 (СD22на зрелых и незрелых).

/1575к/90/

МАРКЕРЫ ЕКК - СD16, СD56.

ЕКК гетерогенны по своему поверхностному анти-

генному фенотипу.СD16 имеется награнулоци-

тах, моноцитах, ЕКК. АГ HNK-1 имеется на неко-

торых больших гранулярныхлимфоцитах ввиде

NKH-1. /1575к/90/

Дифференцировочные АНТИГЕНЫМАКРОФАГОВ -CD14,16,32,33,

63,64, HLA. /7181/95/

АГ ЭРИТРОЦИТОВ.У человека на эритроцитах имеются более 100

АГ, относящихся к 14 системам.АГ АВО,МN, Rh-Hr (+ у 85% лю-

дей),VNSs, K (Келл), Jk (Kugg) Lu (Лютеран), Iui, Le (Левис),

Yk5а0 (Йорк), Cs5a0 (Кост-Стерлинг), Kn5a0 (Нопс),McC5a0 (Мак Коy), Gy5a

(Грегори),Нy (Холли), Sc (Сцинна),Сo (Коултон),Yt (Кэрт-

райт), Wr (Райт), До (Домброк), Sd (Сид), Vel (Вил), Lan (Лэн),

Au (Оберже), Xg, Bg. /385/ Rh, Даффи, Lewis, Ii, P, Кел-Келано,

Miltenberger и др.(Всего более 70 центральных АГ). /263/

_АВО.. АГ АВО (Н) находятся на эритроцитах эпителиоцитах и ЭК.

/1993/ Один эритроцит несет 10570 молекул А, 5х10550 В-детерминант.

/261/АГ А и В являются мукополисахаридными АГ-ми с М.от 200

до 1000 кД.Это единственная системааллоАГ, противкоторой

постоянно присутствуют натуральные АТ (агглютинины). /284/ Де-

терминантной группой АГ А является альфа-N-ацетил-Д-галактоза-

минил-(1-3)-галактозой,АГВ - альфа-Д- галактозил (1-3)- га-

лактозой./259/ АГ АВО (Н) выделяются в слюну и другиежидкие

среды организма. /1993/

5Rh-АГ (См. лекуцию по иммунологии репродукции)

АГ ТРОМБОЦИТОВ - ?

АГ мозга - MRC OX-2, HLA (астроциты, макрофаги, лимфоциты),

VLA-гликопротеины, GM1 - ганглиозид, GA1 лимфоци-

тов имиелина мышей;GD3 - маркер активации или

злокачественного перерожденияастроглии;MAG-

ГП, связанный с миелином; SGGLs, гликопротеин Leu

7, gp 50m gp55, gp 65, Thy-1 и др.

───────────────────────────────────────────────────────────────

2MHC=ГКГ

(major histocompatibility complex;

главный комплекс гистосовместимости)

Понятие возникло в 40-е годы после устанволения генетических

законов совместимоститканейи обнаружения группы тесно сцеп-

ленных генов, различия по которым обусловливают наиболее резкую

несовместимость тканей при пересадках и наиболее выраженные ре-

акции отторжения.

4[MHC - изоантигены,которые при введении в аллогенный орга-

4низм, вызывают состояние невосприимчивости. (в эмбрион-?)]

АГ:

1. трансплантационные (преимущественно 1 класса)

2. определяют высоту иммунного ответа /ИО/ на те или иные АГ

(Ir-гены ИО=immune response), т.е. это центральный аппа-

рат функционирования иммунной системы (2 класса).

Эту группу АГ можно рассматривать как "суперАГ", так как она

способна хорошо контролироватьиндивидуальность, антигенность

клеточной поверхности, функцию комплемента, а также спсообность

"запускать" и энергично развивать ИО на чужеродные АГ. МНС яв-

ляется к тому же основной детерминантой предрасположенности или

устойчивости к болезням. /303/79/

- 11 -

ГКГ имеется у всех позвоночных и многихбеспозвоночныхжи-

вотных.

У разных животных он обозначается по-разному:

HLA -(человеческий лейкоцитарный антиген) - у человека;

Н-2 (Н-система) - у мышей (Н - histocompatibility - тканевая

совместимость);

Н-1 - у крысы[Ag B (H-1)];

B - у курицы;

DL-A - у собак;

GPL-A - у морской свинки;

СhLA - у шимпанзе;

RhL-A - у макак-резусов;

RL-A - у кроликов;

SL-A - у свиней;

Антигены, кодируемыеэтими генами, принадлежат к категории

аллоантигенов. /1790к/87/

Содержание антигенов в клетках разных органов неодинаково.

Практически каждаяткань содержит АГ гистосовместимости,в

первую очередь лимфоидные органы.

5Если условно принять содержание Н-2 ангигенов у мышей

5- в селезенке за 1,0 (МАКСИМУМ), то

5- в ЛУ их содержание составит 0,7,

5- в печени - 0,5,

5- в вилочковой железе - 0,3 (столько же в легких, кишечнике,

5надпочечниках),

5- в почках - 0,1

_5- почти нет антигенов гистосовместимости

5-- на эритроцитах, в

5-- сердце,

5-- мозге,

5-- семенниках,

5-- скелетной мускулатуре. /1790к/87/

5-- У человека молекул HLA мало в клетках головного мозга и

5жировой ткани. /6505/

У человека молекулы HLA на клетках появляютсяна6 неделе

беременности. /6505/

2HLA

(human leucocyte antigens, лейкоцитарные антигены человека)

4(имеются кроме лейкоцитов и на других клетках человека)

У человека 23 пары хромосом.АГ HLA кодируютсяв коротком

плече 6-ой хромосомы (у мышей - в 17-ой хромосоме), представле-

ны 4 классами полиморфных генов. Их более 90 5(внутриклеточные -

5Iи внеклеточные - II0- ?5).0Считается, что HLA-cистема может

вместить 10550-10560 генов. /2855к/99/

_I класс.включает локусы А, В, С;

_II класс. (D область) - сублокусы D, DR, DQ, DP;

_III класс. - полиморфные гены.

_IV класс. - гены, связь которых с HLA только предполагается.

4Короткое плечо 6 хромосомы

─х─────────────┬┬┬┬┬──────┤

Центромера HLA

4Классы

──┬──────────────────┬────────────┬────────┬──

II III I

4I класс

┬───┬─────┬─────────┬

В С А

4II класс (D-область)

┬───┬──────────┬───┬───┬

DP DQ DR

DN DO

4III класс

┬───┬────┬─────┬───┬───┬

C4bС4а ф.ВC2ФНО

- 12 -

III класс HLA

Гены:

- компонентов комплемента С2, С4,фактора В,

- ФНО,

- 21-гидроксилаза /6464/

4Гены такжеполиморфны. Вгаплоидном геноме имеется 2,а,

4возможно, даже 3 гена С4./6472/83/ Кодируемаяпоследователь-

4ность фактора В расщепляется на 11 экзонов; аминокислотные ос-

4татки, образующие активный участок,кодируются в3 различных

4экзонах, подобно другим сериновым протеазам. /6472/83/

Гены III класса HLA регулируют В-клеточную дифференцировку и

продукцию антител. /2855к/

Согласно данным XI Международного совещания по тканевому ти-

пированию

- в локуле А кодируется более 20 антигенов,

- в локусе В - более 50,

- в локусе С - 10,

- в локусе D:

-- DP - 6,

-- DQ - 9,

-- DR - 24. /2855к/99/

Не решен вопрос о происхождении HLA-Dw антигенов, выявляемых

с помощью гомозиготных клеток в реакции смешанной культуры лим-

фоцитов (МLC). Предполагается, что Dw-специфичности - результат

сложного взаимодействия генов HLA-D-региона. /2855к/99/

Есть основания считать,что сублокус Dнаходитсявт.н.

I-области, в которой расположены гены иммунного ответа, ответс-

твенные за его силу (Ir-гены;от "immune response").Умышей

продуктIr генаобозначается как Ia-белок,у человека - как

_Ia-подобный белок..

Разные антигенылокуса A и антигены локуса B обладают выра-

женной перекрестной реактивностью (кросс-реактивностью).

4В локусе А перекрестнореагирующими антигенами являются

4- А1-А3-А-11-А36,

4- А2-А28,

4- А19-А29-А30-А31-А32-А33,

4- А23-А24,

4- А25-А26-А34-А66;

4в локусе В:

4- В5-В35-В15-В51-В52-В53

4- В7-В13-В22-В27-В40-В73,

4- В8-В14-В59,

4- В12-В21-В49-В50. /2855к/

5НОМЕНКЛАТУРА HLA

───────┬───────────────┬─────────┬───────┬──────┬──────┬───────

HLA-A │ HLA-B │HLA-C│ HLA-D │HLA-DP│HLA-DQ│HLA-DR

───────┴───────────────┴─────────┼───────┴──────┴──────┴───────

А1 В5 В50(21) Сw1 │Dw1 DPw1 DQ1 DR1

А2 В7 В51(5)Сw2 │Dw2 DPw2 DQ2 DR2

А203 В703 В5102 Сw3 │Dw3 DPw3 DQ3 DR3

А210 В8 В5103 Сw4 │Dw4 DPw4 DQ4 DR4

А3 В12 В52(5)Сw5 │Dw5 DPw5 DQ5(1) DR5

А9 В13 В53 Сw6 │Dw6 DPw6 DQ6(1) DR6

А10 В14 В54(22) Сw7 │Dw7DQ7(3) DR7

А11 В15 В55(22) Сw8 │Dw8DQ8(3) DR8

А19 В16 В56(22) Сw9(w3)│Dw9DQ9(3) DR9

А23(9)В17 В57(17) Сw10(w3) │Dw10 DR10

А24(9)В18 В58(17) │Dw11(w7) DR11(5)

А2403 В21 В59 │Dw12 DR12(5)

А25(10) В22 В60(40) │Dw13 DR13(6)

А26(10) В27 В61(40) │Dw14 DR14(6)

А28 В35 В62(15) │Dw15 DR1403

А29(19) В37 В63(15) │Dw16 DR1404

А30(19) В38(16) В64(14) │Dw17(w7) DR15(2)

А31(19) В39(16) В65(14) │Dw18(w6) DR16(2)

А32(19) В3901 В67 │Dw19(w6) DR17(3)

А33(19) В3902 В70 │Dw20 DR18(3)

А34(10) В40 В71(70) │Dw21

А36 В4005 В72(70) │Dw22 DR51

А43 В41 В73 │Dw23 DR52

А66(10) В42 В75(15) │Dw24 DR53

- 13 -

А68(28) В44(12) В76(15) │Dw25

А69(28) В45(12) В77(15) │Dw26

А74(19) В46 В7801│

В47 │

В48 Bw4 │

В49(21) Вw6 │

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─┴─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

_Всего:

HLA-A - │ HLA-B │ HLA-C│ HLA-D │HLA-DP│HLA-DQ│HLA-DR

более 20│ - более 50 │- 10 │ - 26│- 6 │- 9 │- 24

────────┴──────────────┴─────────┴───────┴──────┴──────┴───────

5Примечание: Буква "w" обозначает вновь открываемые антигены,

5нуждающиесявподтверждении (после

5международнойунификации символ опус-

5кается).

Невыявленные, "пустые" аллели называют blank-аллелями. /2443к/

Антиген/blank -не установленнаясерологическиспецифичность

(определена молекулярным методом).

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

АГ HLA I класса │ АГ HLA II класса

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

5СТРУКТУРА ГЕНОВ

│

АГ полиморфны: │ АГ полиморфны:

В _3 локусах. (А,В,С) содержится │Район D - _4 локуса .(субрайона):

разное количество аллелей.-х│

А 1-74 (более 20) │DP 1-6 (6)

В 5-78 (более 50) │DQ 1-9 (3)

Сw 12-010(10) - знак "w"│ DR 1-53 (24)

сохранен для отличия от │

компонентов комплемента.│

/6479/ │

4E /?/ 0 │

4F /?/ 0 │

4G /?/ 0 │

───────────────────────────────┼───────────────────────────────

Кодируется более 30 генами │7a0-Цепь кодируется 13 генами,

│7b0-7 генами.

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

5Примечание: DZ/DO - точно не охарактеризованы

5SB - cтарое обозначение генов DP

5DS - cтарое обозначение генов DQ

5DC/МВ - названия ликвидированы

В дополнениек "классическим"А,В,С локусам к

первому классу относятся также гены E, F, G.

Аллель - одно из возможных состояний гена.

С помощью ПЦР(полимеразной цепной реакции) выявлены новые

_субтипы антигенов.. В HLA

- А2 установлено 12 _аллелей. (А0201-А0212),

- B27 - 7 аллелей,

- DP - более 50 аллелей,

- DQ - порядка 40 аллелей,

- DR - около 70 аллелей.

Отсюда четырехзначное обозначение антигенов.

Так как вовтором классе (D) возможен полиморфизм альфа- и

бета-генов, аллели обозначают с учетом цепи (А или В; два аль-

фа- и два бета-домена),несущей вариабельный участок, допустим

DRA1-0402 и DRB2-0402. /2855к/99/

_Биохимический уровень

Период полувыведения (Т41/20) примерно равен 10 часам.

В составе 90% белка и 10% углеводов. /284/

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

АГ HLA I класса │ АГ HLA II класса

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

5СТРУКТУРА АНТИГЕНОВ

Трансмембранные двуцепочные гликопротеины (gp)

1) Тяжелая цепь (М. 44 кД) │1) альфа-цепь (34 кД)

с 3 доменами - 7a410,7a420,7a430; │ с 2 доменами - 7a410 и 7a42

2) легкая цепь (12 кД) = │2) бета-цепь (28 кД),

бета-2-микроглобулин │ с 2 доменами - 7b410, 7b420.

- 14 -

4Домены HLA гомологичны доменам иммуноглобулинов

4(т.е. по-видимому, произошли от одного гена; отсюда

4можно предположить значимость HLA в гуморальном ИО)

7a43-Домен и 7b42-микроглобулин 0│4[АГ DR Т-лимфоцитов состоят из

4гомологичныдоменам Ig. 0│43 групп полипептидных цепей

│4с М. от 26до 34 кД, сходных

│4с DR В-лимфоцитов]

Домены 7a410 и 7a420 формируют │Домены 7a410 и 7b420 формируют

_щель (Бьоркмана.) /2800к/ │щель (карман)

1Щель

Щель закрытая │Щель открытая

"Карман" для АГ закрыт с обоих │"Карман" для АГ открыт и презен-

концов. │тируемые пептиды имеют выступаю-

│щие с двух концов "кармана" на-

│ружные участки.

1Положение пептида

аркообразное │прилегающее

1Число якорей пептидов ("карманов" в щели)

2 │5-6

1Шапероны (=стабилизаторы молекулы) и связывающие белки

Калнексин │Ii-цепь, калнексин

1Число остатков в пептиде

9-10 │12-25

│

карман+АГ │ карман+АГ

┌───── │

7a420│0 ─ 0 7a410 │ + 7a4100 07b410+ углеводная цепь=7п0-цепь

7a430│0 0│7b02-микроглобулин │ 7a020 07b02 (31 кД)

====┼=========== │ ====┼==┼=======

====┼=========== 5-0 ЦПМ │ ====┼==┼=======ЦПМ

│5-0 цитоплазматический участок

гидрофобный трансмембранный

(7п0-цепь после экспрессии сбрасывается)

Гетеродимеры │Кристаллизуются как димеры гете-

│родимеров, указывая на то, что

│их димеризация может быть

│частью механизма активации Тх.

│/7607/93/

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

Примечание: Домены - "клубочки" ("подглобулы") глобулярного

белка;

7b02-микроглобулин некодируетсяв системе генов

HLA (гены расположены в 15 хромосоме).

Структура подобна иммуноглобулиновымдоменам (=клубочкам).

Проксимальныедомены 7a430-и 7b420-микроглобулина имеют третичные

структуры, сходные со структурами доменов АТ, но при их взаимо-

действии формируется новая структура, не свойственная для имму-

ноглобулинов. /6462х/87/

5Дистальные альфа-1- и альфа-2-домены имеют идентичнуюмежду

5собой структуру, не сходную с доменами Ig. В пространстве между

5спиралями обнаружена электронная плотность, представляющая не-

5известный АГ.Пространство между a-спиралями (щель Бьоркмана),

5по-видимому, является местом связывания презентируемых чужерод-

5ныхантигенов. /6462х/87/Стенки_щели Бьоркмана. образованы

5внутренними поверхностями альфа-спиральных участков, адно-

5бета-слоем. Со стенками щели связаны практически все гипервари-

5абельные участки молекулы. /2800к/0 Антигенный фрагмент связыва-

ется с карманом,образуемым 7a410 и 7a420- доменами. Структура краев

кармана определяет размер антигенного фрагмента, апоследова-

тельность остатков - специфичность связывания.

Интересно, что фермент С1s (не кодируемый в III классеHLA)

расщепляет7b02-микроглобулини тяжелуюцепь HLA I между 7a420 и

7a430-доменами. В результате отщепляемые от мембраны фрагменты мо-

гут быть сайтами связывания для антигенных пептидов. /6471/90/

_Клеточный уровень

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

АГ HLA I класса │ АГ HLA II класса

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

5ПРИСУТСТВИЕ

- 15 -

- почти все ядерные клетки │- антиген-презентирующие клетки

-- Т-лимфоциты │(=АПК), в т.ч.

│-- макрофаги

│ 5На моноцитах могут

│ 5отсутствовать АГ DQ

│-- В-лимфоциты

4Слабее других АГ экспрессирова-0│ -- эндотелиальные клетки

4ны АГ HLA C.0 │-- клетки Лангерганса дермы

│- фибробласты

│- кератиноциты

│- клетки паренхимы щитовидной

│железы

│- эпителиальные клетки

│телец Гассаля тимуса

│- активированные митогенами

│Т-лимфоциты (3-11 сутки после

│стимуляции)

│- сперматозоиды

│- клетки плаценты

│- клетки-предшественникигемо-

│поэза

4ОТСУТСТВИЕ

- эритроциты /?/ │- зрелые эритроциты

- клетки трофобласта │- гранулоциты /7077/

- нейроны │

4Некоторые аллельныеформы АГ

4HLA В не удается найти на

4тромбоцитах.0

5РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ HLA

- на Т-киллерах │- на Т-хелперах

│ │ │

СТИМУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ИО │СТИМУЛЯЦИЯ ГУМОРАЛЬНОГО (и кле-

│точного) ИО

Двойное распознавание (HLA + чужеродный АГ)

названо двойным распознаванием (_MHC-рестрикцией.)

HLA I-зависимая (CD8+) эффек-│HLA II-зависимая (CD4+) эффек-

торная система: │торная cистема:

- Тк │- Тх (хелперы В-лимфоцитов)

- Тs │- Т-индукторы супрессии (хел.Тs)

- часть LAK-клеток (подобных по│- амплифайеры киллеров (хел. Тк)

антигенному составу Тк и ЕКК │- HLA II-зависимые киллеры

│- Т-лимфоциты в тканях с барьер-

│ ной функцией

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

- _На поверхности. клеток HLA располагается кластерами ("груп-

повыми" скоплениями). /6505/ На ЦПМ находится порядка 1000

молекул HLA каждой специфичности. /2855к/

- HLA имеется на _внутриклеточных. микросомальных компонентах,

в т.ч. ЭПС. /6505/ Генетические нарушения синтеза 7b02-мик-

роглобулина (I класс) приводят к тому, что синтезированные

протеины Iкласса не достигают поверхности клетки и пре-

терпевают разрушение внутри самой клетки.

- АГ HLA_отрываются. от поверхности клеток и присутствуют в

плазме крови в растворимом состоянии(сыворотка содержит

порядка 14%активности HLA цельной крови). /1962б/

5- АГ HLA могут в незначительномколичестве _адсорбироваться

5на тромбоцитах,однако в основные АГ HLA,выявляемые на

5поверхности тромбоцитов, являются структурными компонента-

5ми мембраны. /6466/86/

5ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ HLA

Система HLA - самая полиморфная из всех известных антигенных

систем. [Система АВ0 - 4 группы,система Rh - 2 основных вари-

анта /присутствие,отсутствие/, система Кk - 3 разновидности и

пр.]

В списке ВОЗнасчитывается148 антигенных специфичностей

HLA:23(А)+50(В)+10(С)+26(D)+6(DP)+9(DQ)+24(DR).

23(А) х 50(В) х 10(С) х 6(DP) x 9(DQ) x 24(DR) =

= 14.904.000 гаплотипов

Около 15 миллионов теоретически возможных

разновидностей подобных гаплотипов

Количество генотипов - 9,5х10590.

- 16 -

На каждой молкуле АГ HLA есть главная частнаядетерминанта,

которая соответствует номеру антигена (А9,В35 ...), а также

другие участки,обладающие свойствами антигенныхдетерминант.

Последние обычно широко распространены в популяции и называются

общими антигенами. /7077/

Полиморфизм АГ 1 класса обусловлен вариабельнымиучастками,

расположеннымив строго ограниченныхрегионах доменов 7a410- и

7a02-молекулы АГ. /7077/

DP - 2 гена 7b0-цепи (настоящий и псевдоген,т.е. не экспрес-

сируется)

DQ - cамый полиморфный и полигенный район /6481/84/

(более 30 различных молекул). /6475/

6 аллелей 7a0-цепи (DQ7a01-8) и

5 аллелей 7b0-цепи (DQ7b01-13)-?

DR - 1 ген для 7a0-цепи и 3 гена для 7b0 (DR7b01-3).

5НАСЛЕДОВАНИЕ HLA

В большинствеслучаев HLA наследуются как кодоминантные АГ

(ребенок получает по одному аллелю каждого излокусовHLAот

родителей). Наследованиеантигенов HLA-A,B,C происходит по ау-

тосомно-доминантному признаку [аутосомы - все хромосомы, кроме

половых]./2855к/ Еслинепринимать во внимание возможность

кроссинговера (рекомбинации составляют 1-2%), то можно сказать,

что гены HLA сегрегируют "в блоке".

У каждого человека на клетках содержится по две разновиднос-

ти белков А, В и С локусов (один от матери, другой от отца).

_6 видов АГ I класса = 2А + 2В + 2С

От обоих родителей плод получает по гаплотипу.

_Гаплотип. HLA- группа сцепленных генов,принадлежащих раз-

личным локусам,но локализованных на одной

хромосоме, т.е. от одного из родителей.

_Аллогенотип. =фенотип HLA = двойной гаплотип от обоих роди-

телей.

Допустим, человек имеет фенотип HLA:А26,А43, В13,В67, С2,

С7, DR1,DR14,DP2,DP4, DQ1,DQ5 (без повторных АГ). Тогда инди-

видуум будетиметь 12разныхАГ HLA по 2 из каждого локуса.

Меньшее количество АГ (6-11) у людей обусловлено частичнойили

полной гомозиготностью (А26,А26; В13,В13 и т.д.). /7077/

Гомозиготы чаще встречаются визолированных популяциях,в

родственных браках.Средибольных раком различной локализации

значительно чаще встречаются гомозиготы.Среди"долгоживущих"

больных острымлейкозомне выявленониодного гомозиготы.

/2855к-с.24/ Гомозиготность по HLA-B локусу неблагоприятно ска-

зывается на течении бронхиальной астмы. /2855к/ Среди гомозигот

увеличено число лиц с отягощенной наследственностью, сранним

началом заболевания (до 15 лет), гормонозависимостью,тяжелым

течением болезни. /2855к/

Два гаплотипа отца: 1) А1, В8, С5,DR2, DР4,DQ3 │ Фенотип

2) А2, В12,С2,DR10,DP6,DQ1 │ отца

Два гаплотипа матери: 1) А3, В41,С4,DR1, DP2,DQ2 │ Фенотип

2) А3, В16,С6,DR1, DP3,DQ2 │ матери

4Фенотип матери: А3, В41,16, С4,6, DR1, DP2,3, DQ2.

ОТЕЦ МАТЬ Варианты

4ДНК ДНК ДНК ДНК0 сочетаний

А1 ┤ ├ А2 А3 ┤ ├ А3 гаплотипов

В8 ┤ ├ В12 В41 ┤ ├ В16 у детей:

С5 ┤ ├ С2 С4 ┤ ├ С6 1+3-цепи

DR2 ┤ ├ DR10 Х DR1┤ ├ DR1 ──760 1+4

DР4 ┤ ├ DP6 DP2 ┤ ├ DP3 2+3

DQ3 ┤ ├ DQ1 DQ2 ┤ ├ DQ2 2+4

1 2 3 4

гаплотип гаплотип гаплотип гаплотип

└────────┘ └────────┘ └────────┘ └────────┘

5от дедушкиот бабушки от дедушкиот бабушки

Т.о., второй ребенок в семье будет иметь тот же наборАГс

вероятностью 1/4. /7077/

2Спорное отцовство0.

Антигены HLA-A,B,C представляют собой постоянные иммуногене-

- 17 -

тические маркеры,полностьюсформированные к моменту рождения

ребенка и неизменяющиеся в течение жизни (за исключениемряда

злокачественных гематологических заболеваний). /2885к/

_Формула Эссен-Меллера.:W = 100% / (100% + Y), где

W - вероятность нахождения среди данной популяционной группы

истинного биологического отца ребенка;

Y - частота гаплотипа в данной популяции. /2855к-с.147/

1Пример 1.

HLA-фенотип ребенка - А1,9,В17,21, Сw2;

- " - матери - А1,34, В16,17, Сw2;

- " - мужчины - А9,11, В13,21, Сw3.

Т.о., ребенок получил гаплотип матери - А1, В17, Сw2, отсюда

гаплотип биологического отца - А9, В21, CwX, который имеется

у мужчины.Так как гаплотип HLA- A9, B21 встрепчается у 2% на-

селения вданной популяции,то теоретическая вероятность от-

цовства 97,94% (согласно формуле Эссен-Меллера). /2855к/

1Пример 2.

HLA-фенотип ребенка - А 9,11, В18,21, Сw3,4;

- " - матери - А11,34, В18,39, Сw3;

- " - мужчины - А 3,28, В7,18,Сw2;

Т.о., ребенок получил гаплотип матери - А11,В18,Сw3,отсюда

гаплотип биологического отца - А9,В21, Cw4, которого нет у

обследуемого мужчины. Вывод: отцовсиво невозможно. /2855к/

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ HLA

1. _2Регуляция иммунного ответа.0 (ИО).

- АГ HLA обладают уникальной способностью вступать вас-

социациис сотнями и тысячами пептидов собственного и несобс-

твенного происхождения ипредставлятьэти пептидыТ-клеткам

/7605/ (_рецептор-опознавательная функция чужеродных молекул.).

- Контроль иммунного ответа. Полагают, что АГ HLA-D реги-

она находятся в непосредственной связи с генами иммунного отве-

та (_Ir-генами.). Считается, что HLA определяютсилуиммунного

ответа (генетически детерминированные различия в силе ИЛ не из-

меняются в течение жизни). /2855к/

- Сильный ИО характерен для носителей антигенов HLA

-- B8, DR3,

-- A2, В12

- Слабый ИО у лиц с АГ

-- В7,

-- В18

-- В35. /2855к/

- Регуляция межклеточного взаимодействия.

- Регуляция активности комплемента.

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

5ОТСУТСТВИЕ HLA I класса 0 5│0 5ОТСУТСТВИЕ HLA II класса

───────────────────────────────┼───────────────────────────────

Иммунодефицит не развивается │ 7^

│Отсутствие пролиферации

│лимфоцитов в СКЛ (смешанной

│культуре лимфоцитов),

│отсутствие ГЗТ (отторжения

│трансплантата, лизиса Тк-ми)

│ 7^

│ Инфекция

│(поражение дыхательного и ЖКТ),

│тяжелые заболевания

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

5ОТСУТСТВИЕ И HLA I И HLA II КЛАССА

(нарушение экспрессии HLA ──760 синдром "голых лимфоцитов")

Недостаточность иммунитета

Больные погибают в раннем детстве. /7077/

──────────────────────────────────────────────────────────────

Выживаемость аллотрансплантатов, совместимых по HLA-DR-анти-

генам,более высокая по сравнению с трансплантатами, совмести-

мыми по HLA-А,В-антигенам. /2855к/99/

2. Поддержание толерантности к собственным АГ (Тк, "прощупы-

вая" молекулы HLA, не лизируют собственные клетки).

_2Маркеры индивидуальности..

3. Регулируют процессы эмбриогенеза, размеры тела (органов).

- 18 -

4. С ГКГ связаны

- плодовитость

- репаративная способность в отношении ДНК

5. Молекулы HLA регулируют синтез и уровень

- ряда стероидных и половых гормонов (тестостерона,кор-

тизона)

- цАМФ

- ряда лимфокинов

4-0 Некоторые HLA-антигены структурно сходны срецепторами

для гормонов щитовидной железы (──760 патологическое свя-

зывание). /2855к/

6. Антигены гистосовместимости связаны с 2патологией беремен-

2ности0.

Несовместимость или сходство супружеских пар по отдельным

HLA-специфичностям может бытьпричинойвозникновения пороков

развития и гибели плода./2855к/ При наличии 3 сходных или пе-

рекрестно-реагирующих антигенов гестационные осложнения(выки-

дыши, преждевременные роды,мертворождения, анемии беременных)

развиваются в 23% случаев, /2855к/

Чужеродные дляматери АГ плода способствуют более эффектив-

ной имплантациибластоцист,способствуют развитиюплаценты.

/2855к/

7. Определяет _2предрасположенность к заболеваниям.0 (Табл.).

Ассоциированные с HLA cостояния и

предрасположенность к заболеваниям

───────────┬─────────────────────────────────────────┬────────

АГ HLA │ Заболевания, состояния │Источник

───────────┴─────────────────────────────────────────┴────────

А1 5Гаплотип А1,В8 чаще встречается у

5долгожителей (высокий гуморальный ИО) /?/ 2855к/99

_Склонность к аутоиммунным и аллергическим

_заболеваниям (сниженная активность Тs) 2855к

4Гаплотип А1,В8,DR3 чаще встречается

4у больных с аутоиммунными заболеваниями 2855к

A1,B8 - Бронхиальная астма детей 2855к

А1,В8 - Дефицит sIg A 2855к

Болезнь Ходжкина 259

Гепатит А 2855к

A1,B8,DR3 - хронический гепатит, гепато-2855к

мегалия

Резистентность к менингококковой инфекции 2855к

А2 Врожденная аномалия развития сердца 2351к

5Ген А2 - "протектор" бронхиальной астмы 2855к

Резистентность к ПТИ (пищевым токсико- 2855к

инфекциям)

А3 Идиопатический гемохроматоз 259

Хронический вирусный гепатит В2855к

Рак шейки матки 2855к

А9 Рак шейки матки 2855к

Спонтанные аборты 2855к

А10 Пузырчатка 2351к

Атопическая бронхиальная астма2855к

А11 Шизофрения 7930

А24 Шизофрения 7930

А28 Неблагоприятный прогноз у больных

гипопластической анемией 2855к

А30 Шизофрения 7930

А36 Шизофрения 7930

В5 Устойчивость к гломерулонефриту 2855к

Устойчивость к аллергическому риниту 2855к

5Ген В5 - "протектор" бронхиальной астмы 2855к

В7 Устойчиаость к гепатиту 2855к

5Гиперреактивность по клеточному типу /?/

Туберкулиновая анергия 2855к

Неблагоприятный прогноз при лимфобластном

лейкозе 2855к

4Ген В7 - "провокатор" бронхиальной астмы

4у женщин 2855к

Повышенная чувствительность к условно- 2855к

патогенным сальмонеллам

- 19 -

В8 Вирусный гепатит

5Гаплотип А1,В8 чаще встречается у │

5долгожителей (высокий гуморальный ИО) 2855к│?

5Частота обнаружения снижена у долгожителей 303 │

_Склонность к аутоиммунным заболеваниям 2855к.

4Для носителей этого АГ независимо от воз-

4раста характерен иммунологический дисба-

4ланс; старение сопровождается снижением

4уровней Ig G и Ig A, усиленной выработкой

4аутоантител при сохранении процента

4В-клеток.2278к/96

Аутоиммунные заболевания щитовидной 2855к

железы

Геморрагический синдром 2885к

Миастения гравис 2351к

Системная красная волчанка (СКВ) 2351к

Хронический аллергический ринит 2855к

Резистентность к гриппу 2855к

Резистентность к менингококковой инфекции 2855к

Резистентность к рожистому воспалению 2855к

В12 Криптогенный фиброзирующий альвеолит 2351к

Инфекционно-аллергическая бронхиальная

астма 2855к

4Ген В12 - "провокатор" бронхиальной астмы

4у мужчин 2855к

Предрасположенность к гриппу 2855к

Рак шейки матки 2855к

В13 Хронический аллергический ринит 2855к

В14 Идиопатический гемохроматоз-? 259

Хронический тонзиллит 2855к

В15 Устойчивость к гломерулонефриту 2855к

Рак шейки матки 2855к

В16 Стафилококковая, менингококковая инфекция 2855к

В17 Устойчивость к гломерулонефриту 2855к

Менингококковая инфекция 2855к

В18 Гепатит В 2855к

Резистентность к парагриппу 2855к

4Предполагается, что АГ HLA B18, В35 2855к

4имеют перекрестную реактивностьс

4АГ вируса гепатита В (Соринсон С. и соавт.,1987)

В21 Резистентность к парагриппу 2855к

В22 Гепатит А 2855к

В27 Анкилозирующий спондилит (ассоциации в 259

100% случаев)

Поражение суставов (органов движения) 2855к

- 4Ювенильный ревматоидный артрит 2351к

- 4Инфекционные артриты 259

- 4Инфекционный иерсиниозный артрит 2351к

Миеломная болезнь 2855к

Синдром Рейтера 259

Лепра ──┐ 2346к/94

Сниженная активность ЕКК ──┴── ... 2346к/94

Перекрестная реактивность между HLA B27

и Yersinia Enterocolitica 2855к

4Ген В27 - "протектор" бронхиальной астмы 2855к

В35 Подострый тиреоидит 259

СПИД 87-10.53.514

Гепатит В2855к

Бронхиальная астма 2855к

ВИЧ-инфекция 2855к

В47 Врожденная гиперплазия надпочечников 259

В62 Инфекционные артриты

Сw4 Инфекционные артриты

Сw6 Псориаз 259

Хронический гепатит В 2855к

DQ2 Биллиарный цирроз печени 2855к

DQ5 Синдром хронической усталости (СХУ) 2453к

DQ6 Резистентность к сахарному диабету 2855к

DR1 Устойчивость к гепатиту и циррозу печени 2855к

DR2 Рассеянный склероз 259

Прогрессирующая форма гломерулонефрита 2855к

Тяжелые формы боррелиоза (болезни Лайма)2654к/95

Зрительный неврит 259

Синдром Гудпасчера 259

Тиф 6473

- 20 -

Желтая лихорадка 6473

Нарколепсия

Туберкулиновая анергия 2855к

Лепра 2855к

Резистентность к сахарному диабету 2855к

DR3 _Низкая фагоцитарная активность

4(по сравнению с DR2) 2278к/96

Склонность к аутоиммунным заболеваниям 2855к

Аутоиммунные заболевания щитовидной 2855к

железы

Миастения Гравис 259,6484

Гепатит (активный, хронический) 2855к

Геморрагический синдром 2855к

Системная красная волчанка (СКВ) 259

Идиопатическая мембранная нефропатия 259

DR3,DR4 - сахарный диабет 2855к

Гипертиформный дерматит 259

(Идиопатическая) болезнь Аддиссона 259

Болезнь Грэйвса 259

Инсулинзависимый сахарный диабет 259

Ювенильный диабет 2351к

Лепра (проказа) 2346к/94

Герпесный дерматит 2351к

Синдром хронической усталости (СХУ) 2453к

Синдром Сика 259

DR4 Ревматоидный артрит (ассоциации в 80% 259,7539

случаев)

Аутоиммунные заболевания щитовидной 2855к

железы

Пемфигус 259

Ig А-нефропатия 259

повышенная реактивность на туберкулиновые

пробы 7539/87

Синдром хронической усталости (СХУ) 2453к

DR3,DR4 - сахарный диабет 2855к

DR5 Тиреоидит Хасимото 259

Пернициозная анемия 259

Саркома Капоши 87-10.53.514

Лимфоаденопатии 87-10.53.514

ВИЧ-инфекция 1445к,2855к

Спонтанные аборты 2855к

───────────────────────────────────────────────────────────────

Гипотезы, объясняющиепричины и механизмы связи между анти-

генами HLA и болезнями:

1. Гены HLA cцеплены с

- генами иммунного ответа (Ir), локализованными на той же

6 хромосоме.

- геном ФНО,

- генами С2, С4, продукты которых (белки С2 и С4) способ-

ны опосредовать регуляцию иммунного ответа.

2. Гипотеза о молекулярной мимикрии. У микробов антигены мо-

гут быть аналогичными таковым в наборе системы HLA. Отсюда воз-

можна гибель неинфицированных клеток у ряда лиц - носителей _пе.-

_рекрестного антигена..

3. Гены MHC-региона могут быть тесно связаны с генами,про-

дукты которых не включены в иммунные реакции,ноучаствуют в

патогенезе заболевания.

4. Антигены HLA на поверхности клеток могут фиксироватькак

рецепторы вирусов, так и их токсинов. /2155/82/

Степень сцеплениязаболеваний с определенным антигеном HLA

зависит от частоты этого антигена в данной популяционной груп-

пе. /6459/89/

5ПОПУЛЯЦИОННОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ HLA-АНТИГЕНОВ

У представителей всех наций и народностей выявляются все ти-

пируемые антигены гистосовместимости. Однако некоторые гаплоти-

пы встречаются гораздо чаще,чем можно было быожидать. Этот

феномен носит название "неравновесного сцепления" (т.н.гапло-

типы-маркеры).

- У белой расыдоминируют АГ A1,2,3,В7,8, Сw5.

- У монголоидов - А 9,11,24,26,31,33,34,36,43,В13,15,40,

- 21 -

Вw52, Вw54, Вw61. Сw1, Cw3, DR4.

- У негроидной расы - А 9,19,23, 28,30,33,34,36,43, В17, 42,

58, Сw2, DR3;

По предположению Ч.Дарвина"негроидыпредставляют собой

продукт отборапротивнекоторых тропических болезней".

/2855к/ Для европейцев губительна тропическая малярия, для

африканцев - туберкулез и сифилис. /2855к/

- У шимпанзе - А1,11,19, В17,22.

Аллель А1 часто встречается в Европе и Индии, но не характе-

рен для Юго-Восточной Азии /2855к/, японцев и пигмеев.

- У эскимосов 90% населения содержит АГ А9.

- У североамериканских индейцев - В 21.

- 3У русских0 с высокой частотой представленытакиеАГкак

-- А1 (23% исследованных в г.Москве), А2 (50%), А3 (24%),

А9 (22%) и А19 (23%) /2443к/98/;

-- В7 (21%), В35 (20%), В5 (15%), В8 (13%), В12 (16%), В44

(15%);

-- Сw7 (39%),Сw3 (21%), Сw4 (23%). /2443к/

-- DR2 (25%), DR3 (22%), DR5 (22%), DR7 (25%), DR52 (59%),

DR53 (47%);

-- DQ 1 (58%), и DQ3 (51%) обнаружены более чем у половины

обследованных; DQ2 (33%).

4По сравнениюс западно-европейской популяцией больше АГ А9,

4А10, А26,В7, В13, DQ3 /2192/82,2443к/, снижена частота антиге-

4нов А19, В8, В12, В44, DR2, DR4, DR5. /2443к/

В Забайкалье большеАГ А2 (40%населения), А3 (30%),А1

(20%). /2288к-х/

─────────────────────────────────────────┬─────────────────────

По России │ Забайкалье

│5(по результатам0 5обсле-

│5дования 60 человек)0

─────────────────────────────────────────┼─────────────────────

5А10 - 10-22% (Ленинград, Новгород)0 │ 5А10 - 9%

5А11 - 8-130 │ 5А11 - 17

5А19 - 31%0 │ 5А19 - 0

5А25 - 4% (Москва),3-31%0 │ 5А25 - 15%

5А26 - 0-4%,0 │ 5А26 - 14%,

5А29 - 20 │ 5А29 - 7

5В12 - 10-210 │ 5В12 - 20

5В13 - 3-110 │ 5В13 - 13

5В15 - 6-120 │ 5В15 - 11

5В16 - 3-100 │ 5В16 - 3

5В17 - 4-90 │ 5В17 - 9

5В27 - 5-130 │ 5В27 - 7

5В35 - 6-170 │ 5В35 - 15

5В40 - 6-150 │ 5В40 - 6

DR1 - 20 │ DR1 - 39%

DR6 - 23% │ DR6 - 10%

─────────────────────────────────────────┴─────────────────────

Парные сочетанияаллелей локусов (А,В,С,D) - гаплотип - мо-

гут указывать на генетическое и историческое родство популяций.

/7077/

- У народов, предками которых были кельты (шотландцев, вал-

лийцев, ирландцев) и у народов Скандинавии наиболее высока

встречаемость гаплотипа А1,В8,DR3.По мере продвиженияс

севера на юг частота этого гаплотипа уменьшается. /7077/

- Для итальянцев характерен гаплотип А2,Вw58,DR2.

Отсутствие гаплотипов-маркеровевропейских популяций объяс-

няется многочисленными смешениями популяций, имевшими местов

истории континента. /7077/

Анализ полиморфизма генов HLA является неоценимым инструмен-

том в изучении происхождения человека. /7605р/93/

2Трансплантационный иммунитет

HLA I класса не оказывает существенного влияниянавыживае-

мость трансплантата в течении 1-5 лет. На результаты пересадки в

большей степени влияют HLA II класса.Совместимостьпо HLA-DR

локусу увеличивает 5-летнюю выживаемость трансплантата в 2 раза.

/2855к/

Важную роль в выживаемости трансплантата играетидентичность

по гаплотипам, наиболее распространенным в конкретной популяции.

/2855к/

4Наиболее высокая антигенность - В7,В27, Вw35, малая анти-

4генность у В14,Вw16,Аw19. /7535/ Наиболее высокой иммуноген-

- 22 -

4ностьюв популяциирусских обладают АГ А1,2,9,В5,7,8,13,40.

4/2195/82/

2ЭКЗОАНТИГЕНЫ

АНТИГЕНЫ МИКРООРГАНИЗМОВ

(3Инфекционные АГ0)

I. АГ

- вирусов │ - группоспецифические (характерные для

- бактерий │ разных видов одного семейства)

- грибов │ - видоспецифические

- простейших │ - типоспецифические (определяют серологи-

ческие варианты /=серовары, = антигено-

вары/ внутри одного вида)

II. 2По расположению (рис. )

1) 1Метаболические

2) 1Структурные

- 2О0-АГ (соматические) - фракций, рецепторов

-- ЛПС (термостабильные, выделяются при разрушении

грамотрицательных бактерий)

- V - оболочечные, поверхностные АГ вирусов

-- НА - гемагглютинин

-- NA - нейраминидаза

- S -нуклеопротеидные АГ вирусов (S-АГ от слова "solu-

bio" - раствор)

- 2Н0-АГ (жгутиковые) - термолабильные

Н-АГ существуютв двух видах

-- специфической (от А до Zи далее Z410,Z4390 и т.д.

-- неспецифической,т.е. групповой (включает антиген-

ные компоненты,обозначаемые арабскими цифрами 1, 2

... 9.

- 2К0-АГ (капсульные или оболочечные) - по природе - ПС или

полипептидные).

ПС кислые (содержат уронвые кислоты - глюкуроновую, га-

лактуроновую и др.)

Маскируют О-АГ (кипячение ──760 образуются АТкО-АГ),

поэтому приодновременной иммунизации антигенами О и Н

антитела образуются только к О-АГ.

-- А - наиболее термостабильные (выдерживают кипячение

в течение 2 часов)

-- В - выдерживают 605о0 1 час

-- L - лабильные.

Vi-АГ брюшнотифозных бактерий, определяющий высокую ви-

рулентность микробов (отсюда название)

III.

По природе на

- белковые (нуклеопротеидные и др.)

- полисахаридные (липополисахаридные Г- микроорганизмов)

- тейхоевых кислот

IV.

3Вирулентные АГ 0- токсины, эндотоксины, фимбрии, молекулы ад-

гезии. Отсюда защитное (протективное) значе-

ние имеют АТ к токсинам,вируснейтрализующие, стимулирующие

фагоцитоз и активирующие комплемент. /Справка В НИИ микроби-

ологии/

3Протективные АГ0- обеспечивающие иммунитет (защиту) к дан-

ному АГ. Например, АТ к НК не защищают. и пр.

Изменчивость микробных антигенов

Среди бактерий _наиболее изменчивы АГ. гонококков (т.е. иммун-

ная система не защищает от данной инфекции).Среди вирусов из-

менчивы вирусы гриппа, ВИЧ, гепатита.

Примерно то жепроисходит сопухолевымиклетками мышей:

TL-антигены + АТ ──760 клетки становятся TL-отрицательными./313/

В 40-х годах Бил (Beale) и Зоннеборн (Sonneborn) обнаружили,

что обработка инфузорий антителами,специфическими к АГ жгути-

- 23 -

ков, вызываетпрекращениеих движения. Однако если инфузории

были метаболически активны,они вскоре вновь начиналиплавать

даже вприсутствии антител.Дальнейшие исследования показали,

что инфузории утратили ранее присутствовавшиенаих жгутиках

антигены и у них образовался новый набор АГ.В присутствии ан-

тител к антигенам модуляция может возникать вновь, чтосопро-

вождается либо реэкспрессией первоначальных антигенов, либо по-

явлением другого, нового набора антигенов. /313/78-с.138/

"У нас на глазах Е.с.0157Н7 приобрела способность продуци-

ровать экзотоксин и вызывать вспышки с явлениями тяжелого гемо-

колита и уремическим синдромом со значительнойлетальностью."

/2600к/98/ Возбудительтуберкулезаприобрел множественную ле-

карственную устойчивость. /2600к/98/

_Антигенная стабильность. характерна длявирусовнатуральной

оспы, кори. /2600к/98/

3Перекрестные0 (сходные)2 3АГ0 микроорганизмов ичеловека

Значимость перекрестных антигенов:

1. антигенная мимикрия патогенных микробов (за счет общих

антигеновмикробы могут маскироваться в организме хо-

зяина, что обуславливает недостаточный синтезанти-

тел);

2. для организма хозяина они могут статьпусковыммеха-

низмом аутоиммуннх заболеваний.

Примеры:

-- АГ стрептококков иАГ сердечноймышцы(субсарколемма

кардиомиоцитов) ──760 провокация миокардита; /6274/91/

-- АГ стрептококков и АГ нейронов ──760 в 50% случаев ревмати-

ческое поражение нервной ткани (Антитела к стрептококко-

вому белку М перекрестно реагировали с миозином сердечной

мышцы человека и нейтрализовали вирусы Коксаки В3 и В4 и

полиовирус типа 1./6201/

-- АГ бета-гемолитического стрептококка типа А12 и АГ почеч-

ного клубочка (──760 гломерулонефрит); /6274/91/

-- АГ пневмококка типа 14 ──760 АГ эритроцитов группы крови А

(2-ая);/6274/

-- АГ (Str.-?) pneumoniae и АХ-ый рецептор поперечно-полоса-

тых мышц. /6274/

-- АГ менингококка группы В и АГ цнс /6274/

-- АГ E.coli (штаммы 014,086 и др.) и АГэпителиятолстого

кишечника(концентрация АТ повышается при неспецифичес-

ком язвенном колите),АГ цнс, АХ-ый рецепторпопереч-

но-полосатых мышц;

-- АГ йерсиний и эритроцитами первой группы крови,

АГ Yersinia enterocolitica и АХ-ый рецептор поперечно-по-

лосатых мышц, ТТГ-рецептор тиреоцитов; /6274/

-- АГ бациллсибирской язвы и капсульным веществом пневмо-

кокка типа А (II)

-- между микобактериями и протеогликанами хряща; /7539/87/

-- АГ В27 и АГ клебсиелл,йерсиний и шигелл/3025/81/ ──76

аутоиммунные заболевания;

-- белок М стрептококков аналогичен АГ HLA А 1,2,3,9, В 7,8,

т.е. иммунитет не развивается. /6478/

-- отмечена структурная гомология между молекулами 2HLA0 IIи

вирусными белками ("молекулярная мимикрия"),

-- АГ gp 120 висуса СПИДа и АГ СD4 (Т-хелперов): служит кос-

тимуляторнымсигналом для индукции апоптоза через Т-кле-

точный рецептор; (5К1084-94)

-- АГ НК 1вирусов0 и НК человека; /6274/

-- АГ вирусов герпеса и кори и промежуточных филаментовци-

тоскелета; /6274/

-- АГ трипаносомы crutzi и сердечной мышцы - иммунологическое

появление болезни Чечаса,

АГ трипаносомы crutzi и антигены нейронов; /6274/

-- молекулы пенициллина (плесневых грибов) связываются с HLA

В15. /6482/82/

-- Между антигенами микробактерий (БЦЖ),бактерий коклюша и

мозговой тканью человека. /2420к/

E.coli 086 (ЛПС) могут адсорбироваться на А+ и 0+эритроци-

тах, делаяих чувствительными к анти-В сыворотке. 4Больной 27

4лет заболеванием пищеварительного тракта с Rh+ (А) группой кро-

4ви было сделано переливание. Через 2 года при посторном опреде-

4лении группы крови у нее была выявлена группа АВ, хотя в сыво-

4роткесожержались анти-В-АТ.Больная умерла от перфорации ки-

4шечника, сепсиса, вызыванного E.coli. /2457/0

- 24 -

_Антигенные препараты микробов.:

- вакцины

-- живые /аттенуированные,т.е. ослабленные/

-- убитые

-- субъединичные /рибосомальные и пр./

-- химические /синтетические/

-- генно-инженерные /рекомбинантные и др./

-- антиидиотипические)

- анатоксины

- аллергены

- лизаты

Вакцины (кромеживых) ичастьанатоксинов вводят вместе с

адъювантами ("усилителями" иммунного ответа /=ИО/).