Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги

Системы мониторинга представляют собой набор средств и инструкций, при помощи которыхможно за сравнительно короткий период времени получить необходимую информацию по интересующему нас предмету, а также вести наблюдения за объектом в течение конечного промежутка времени. Системы химического мониторинга с использованием ЭВМ (как локально, так и в составе сетей) имеют то отличие, что поиск непосредственно по химической формуле соединения крайне затруднен тем, что используемые в сети Internet, локальных и корпоративных интрасетях алгоритмы используют индексный поиск по гиперссылкам. Встроенные в поисковые машины алгоритмы поиска также не способны воспринимать поисковые запросы в виде химических формул, не считая нескольких коммерческих, узко профильных узлов, способных при наличии необходимых средств для редактирования химических формул, производить операции поиска, да и то, как правило, использую лишь свою базу данных. Многие уникальные базы данных, например "FLAME" в РХТУ им. Д.И. Менделеева, закрыты от поисковых машин и от несанкционированного использования, так как находятся в интрасетях университетов и других научных заведений, фирм, предприятий.

Однако, некоторая часть материалов доступна для просмотра в Internet, хотя поиск необходимой информации затруднен наличием лишь индексного поиска и полным отсутствием возможности отслеживать информацию во времени. Поиск с использованием старых протоколов доступа (FTP) ещё более сложен и допускает только индексный поиск. Для разработки общих подходов в исследовании необходимо выбрать модельные объекты, как можно точнее имитирующие реальные условия.

В качестве объекта мониторинга взятыгидразиды карбоновых кислот, и в частности, гидразид изоникотиновой кислоты и его производные. Эти соединения широко используются в различных отраслях науки, техники и медицины, хорошо изучены, имеется большое число публикаций по их синтезу, свойствам и строению, изучаются уже достаточно давно (около 100 лет), перспективны для дальнейшего изучения и усовершенствования. Гидразиды являются перспективными азотсодержащими лигандами для синтеза координационных соединений с уникальными свойствами, которые могут найти широкое применение на практике. Особое место занимает ярко выраженное противотуберкулезное действие гидразида изоникотиновой кислоты и его производных. Детально рассмотрены перспективы и тру дности лечения этого опасного заболевания, медикаментозная база, перспективы ее пополнения и оскудения вследствие потери препаратом эффективности.

Замена атомов водорода в молекуле гидразина предельными или ароматическими радикалами приводит к алкил (метил)- или арил (фенил) гидразинам соответственно. Однако структурные возможности молекулы гидразина значительно шире. Каждая из аминогрупп в ее составе обладает нуклеофильными свойствами, таким образом, гидразин - динуклеофил, а следовательно, в зависимости от условий может вступать в реакции с одной или двумя электрофильными частицами [1].

В качестве типичных (но не единственных) примеров нуклеофильных свойств гидразина служит его взаимодействие с производными карбоновых кислот (RCOX) и карбонильными соединениями. Эти реакции приводят к новым органическим производным гидразина - гидразидам и дигидразидам, гидразонам и азинам [1]. Особый интерес представляют гидразиды карбоновых кислот, в частности, гидразид изоникотиновой кислоты и его производные, представляющие собой широкий спектр биологически активных веществ и медицинских препаратов.

Гидразиды карбоновых кислот – не единственные производные гидразина, нашедшие применение в медицине. Соли гидразина и неорганических кислот были открыты значительно раньше, но физиологическая активность неорганических солей гидразина была открыта лишь в начале 60-х гг., открыв новую страницу в фармакологии гидразина и его производных. Некоторые из них до сих пор используются в медицинской практике, как, например сульфат гидразина, известный своей высокой противораковой активностью и с успехом заменяющий значительно более дорогие соединения платины (Pt(NH₃)₂Cl₂и др.):

Гидразин-сульфат под названием "Сигразин" нашел применение в медицине при лечении больных раком. Онкологические больные обычно испытывают сильное истощение, быструю потерю веса и аппетита. Эти явления вызываются нарушениями углеводного обмена. Известно, что глюкоза в клетках сначала трансформируется в молочную кислоту. В дальнейшем молочная кислота через ряд стадий превращается в углекислоту. Оказалось, что в раковых клетках метаболизм молочной кислоты прекращается. Более того, происходит обратное превращение молочной кислоты в глюкозу. Углеводный обмен - основной источник энергии клетки. Если глюкоза не метаболизирует должным образом, организм, чтобы получать энергию, начинает расщеплять жиры и другие вещества, в том числе составляющие мышечную ткань. В результате и развиваются слабость и потеря веса. Раковые больные обычно умирают не от опухолей, а от пневмонии, инфекции и других болезней, то есть последствий истощения, ослабляющих сопротивляемость организма. Выяснилось, что гидразин-сульфат является ингибитором фермента, отвечающего за синтез глюкозы из молочной кислоты, следовательно, гидразин-сульфат прекращает нарушения углеводного обмена раковых клеток. Состояние раковых больных при приеме гидразин сульфата, как правило, улучшается. Более того, гидразин-сульфат обладает способностью задерживать рост и даже вызывать распад некоторых опухолей. В дополнение к этому гидразин-сульфат, как, впрочем, и многие другие производные гидразина, является ингибитором еще одного фермента - моноаминооксидазы, а это вызывает улучшение общего тонуса. Гидразин-сульфат, лекарственные свойства которого были обнаружены в 60-х годах, в настоящее время занял прочное место среди препаратов, применяемых в онкологической практике.

Однако при длительном приеме в больших дозах гидразин-сульфат может оказывать обратное, то есть канцерогенное, действие. Если регулярно вводить мышам гидразин с пищей, он вызывает легочные аденомы и аденокарциномы. Внутрибрюшинные инъекции вызывают образование сарком или лейкемий. При ингаляциях развиваются лимфосаркомы и клеточные саркомы. Сообщалось о смертных случаях, вызванных раком, среди рабочих, многие годы имевших контакты с гидразином [1].

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА КАК РЕАГЕНТОВ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Р.И. Тарасова, И.И. Семина "" (Internet – конференция) 1999,

4. , , "Штаммы вирусов, обладающие лекарственной устойчивостью к известным химиопрепаратам"патент РФ по а. с. №1593215 СССР. МКИ550 C 12 № 7/00) ()

5. Lowenstein-JensenmediumwithTCH
("Дифференциация человеческих и бычьих палочек туберкулеза") .

6. Флонивин-БС ().

7. Проект G-894SynthesisofBio-activeMetal-Complexes
()

8. Г.И. Зубарева"Выбор высокоэффективных собирателей различных классов для флотационного извлечения ионов металлов из промышленных сточных вод" журнал "Химическая промышленность", 2001г., №10,
on-line версия номера: ,
документ:

9. Радушев А.В., Шеин А.Б., Аитов Р.Г. и др. "Защита металлов" . 1992. т. 28. №5. стр.845

10. Аитов Р.Г., Шеин А.Б., Леснов А.Е., Радушев А.В. "Защита металлов", 1994. т. 308. №5. 548.

11. Мачхошвили Р.И. "Диссертация на соискание учёной степенидоктора химических наук". М. ИОНХ им. Н.С.Курнакова. 1985. 417

12. Шукстов Д.В., Иванов М.Г., Анисимова О.С. "Практика противокоррозионной защиты" 1999, №3(13), стр. 47.

13. М.Г. Иванов, Д.В. Шукстов "Конверсионные покрытия дна основе несимметричных диацилгидразинов, как средство борьбы с коррозией"

14. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", том 2, издание14, издательство "Новая Волна", 2002г, стр.306.

15. Электронные публикации:
Большая медицинская энциклопедия (;
().
();
;
,

16. ().

17. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", том 2, издание14, издательство "Новая Волна", 2002г.

18. Электронные публикации:
(/);
(); ().

19. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", том 2, издание14, издательство "Новая Волна", 2002г, стр.309.

20. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", том 2, издание14, издательство "Новая Волна", 2002г, стр.308.

21. Электронные публикации:
().

22. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", том 2, издание14, издательство "Новая Волна", 2002г, стр.309.

23. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", том 1, издание14, издательство "Новая Волна", 2002г, стр.94.

24. Широнина Т.М.,Игидов Н.М., Козьминых Е.Н., Козьминых В.О ()

25. "Беседа девятая "Противотуберкулезныепрепараты"

26. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов "Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии" ().

27. "Комбинированные противотуберкулезные препараты" ()

Нижеприведенные ссылки указывают на адрес сервера (как правило, поисковой системы), на котором размещена статья (или статьи), включающая описание нескольких препаратов:

I. ().

II. Справочник лекарственных препаратов ().

III. ().

IV. () .

V. "" ().

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1. Противотуберкулезные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

(По данным "Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии" под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова).

Основной сервер:

Постоянный адрес статьи:

МНН	F (внутрь) %	Т_½, ч^*	Особенности ЛС
Изониазид	80-90	1-4	Один из наиболее эффективных ПТП Iряда. Действует бактерицидно на микобактерии в стадии размножения, бактериостатически - в стадии покоя. Средняятоксичность. Наиболее частые НР: нейротоксические.
Метазид	НД	НД	Аналог изониазида. Менее эффективен
Опиниазид	НД	НД	Аналог изониазида. Менее эффективен
Фтивазид	НД	НД	Аналог изониазида. Менее эффективен
Рифампицин	95	1-4	Один из наиболее активных ПТП Iряда. Бактерицидное действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические. Может окрашивать мочу, мокроту и слюну в красный цвет. Имеет клинически значимые взаимодействия со многими ЛС
Рифабутин	95-100	16-45	ПТП IIряда.По структуре и свойствам близок к рифампицину. Отличия: - более активен в отношении атипичных микобактерий; - биодоступность не зависит от приема пищи; - может вызывать увеит; - взаимодействует с меньшим числом ЛС;
Пиразинамид	80-90	9-12	ПТП Iряда со средней эффективностью. Слабый бактерицидный эффект. Выраженное «стерилизующее» действие. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные
Этамбутол	75-80	3-4	ПТП Iряда со средней эффективностью. Оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные, нарушения зрения
Циклосерин	70-90	10	ПТП IIряда со средней эффективностью. Бактериостатический или бактерицидный эффект, в зависимости от концентрации. Высокая токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические и желудочно-кишечные
Этионамид, протионамид	НД	2-3	ПТП IIряда со средней эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и гепатотоксические.
ПАСК	НД	0,5	ПТПII ряда с умеренной эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Плохо переносится из-за частых НР со стороны ЖКТ
Тиоацетазон	НД	13	ПТП IIряда с низкой эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические, желудочно-кишечные и гематологические
Капреомицин	-	4-6	ПТП IIряда (не входит в классификацию МСТБЛ). Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нефротоксические и ототоксические
Рифампицин/ изониазид/ пиразинамид	НД	НД	Синергидное действие. Выраженный бактерицидный и «стерилизующий» эффект. Используется в Iфазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампцин)
Этамбутол/ изониазид/ рифампицин	НД	3	Синергидное действие. Может применяться для интенсивных и длительных курсов. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения (этамбутол + изониазид)
Этамбутол/ изониазид/ рифампицин/ пиразинамид	НД	НД	Синергидное действие. Применяется в I(интенсивной) фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения
Рифампицин/ изониазид	НД	НД	Синергидное действие. Возможна суммация гепатотоксичности компонентов
Рифампицин/ изониазид/ пиридоксин	НД	НД	Синергидное действие изониазида и рифампицина. Возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина. Пиридоксин предупреждает развитие НР
Изониазид/ этамбутол	НД	НД	Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий
Изониазид/ пиразинамид	НД	НД	Усиление бактерицидного эффекта. «Стерилизующее» действие

^* При нормальной функции почек

Приложение №2. Противотуберкулезные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Т_½, ч^*	Особенности ЛС
Изониазид	1-4	Один из наиболее эффективных ПТП Iряда. Действует бактерицидно на микобактерии в стадии размножения, бактериостатически - в стадии покоя. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические. Необходимо профилактическое применение пиридоксина
Метазид	НД	Аналог изониазида. Менее эффективен
Опиниазид	НД	Аналог изониазида. Менее эффективен
Фтивазид	НД	Аналог изониазида. Менее эффективен
Рифампицин	1-4	Один из наиболее активных ПТП Iряда. Бактерицидное действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические. Может окрашивать мочу, мокроту и слюну в красный цвет Имеет клинически значимые взаимодействия со многими ЛС
Рифабутин	16-45	ПТП IIряда. По структуре и свойствам близок к рифампицину. Отличия: - более активен в отношении атипичных микобактерий; - биодоступность не зависит от приема пищи; - может вызывать увеит; - взаимодействует с меньшим числом ЛС; - не применяется у детей до 14 лет
Пиразинамид	9-12	ПТП Iряда со средней эффективностью. Слабый бактерицидный эффект. Выраженное «стерилизующее» действие. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные
Этамбутол	3-4	ПТП Iряда со средней эффективностью. Оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и нарушения зрения (необходим контроль зрения)
Циклосерин	10	ПТП IIряда со средней эффективностью. Бактериостатический или бактерицидный эффект, в зависимости от концентрации. Высокая токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические и желудочно-кишечные
Этионамид, протионамид	2-3	ПТП IIряда со средней эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и гепатотоксические.
ПАСК	0,5	ПТПII ряда с умеренной эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Плохо переносится из-за частых НР со стороны ЖКТ
Тиоацетазон	13	ПТП IIряда с низкой эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические, желудочно-кишечные и гематологические
Капреомицин	4-6	ПТП IIряда (не входит в классификацию МСТБЛ). Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нефротоксические и ототоксические
Рифампицин/ изониазид/ пиразинамид	НД	Синергидное действие. Выраженный бактерицидный и «стерилизующий» эффект. Используется в Iфазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампцин)
Этамбутол/ изониазид/ рифампицин	3	Синергидное действие. Может применяться для интенсивных и длительных курсов. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения (этамбутол +изониазид)
Этамбутол/ изониазид/ рифампицин/ пиразинамид	НД	Синергидное действие. Применяется в I(интенсивной) фазе терапии туберкулеза. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида.
Рифампицин/ изониазид	НД	Синергидное действие. Возможна суммация гепатотоксичности компонентов
Рифампицин/ изониазид/ пиридоксин	НД	Синергидное действие изониазида и рифампицина. Возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина. Пиридоксин предупреждает развитие НР
Изониазид/ этамбутол	НД	Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий
Изониазид/ пиразинамид	НД	Усиление бактерицидного эффекта. «Стерилизующее» действие

^* При нормальной функции почек

НД - нет данных

Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1. Противотуберкулезные препараты. Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек

Приложение №2. Противотуберкулезные препараты. Основные характеристики и особенности применения

Приложение №1. Противотуберкулезные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

^* При нормальной функции почек

Приложение №2. Противотуберкулезные препараты.
Основные характеристики и особенности применения