Биоэнергетика сердца
| Загрузить архив: | |
| Файл: ref-26846.zip (14kb [zip], Скачиваний: 119) скачать |
ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ЛЕКЦИЯ
НА ТЕМУ: «БИОЭНЕРГЕТИКА
СЕРДЦА»
РАПОВЕЦ
В.А., врач-кардиолог
СОДЕРЖАНИЕ
Общие положения
Вступление
Аэробное
окисление глюкозы и ЖК
Митохондрии
Транспорт Е Заключение
Общие положения
Современная кардиология немыслима без изучения процессов на молекулярном и субмолекулярном уровнях. Только благодаря современным тонким методам исследования стали возможны открытия в области такой науки, как биоэнергетика сердца.
Одна из функций, присущих всему
живому, - способность к энергообеспечению за счет от
тех или иных внешних энергетических ресурсов. Это и изучает биоэнергетика. Само
слово вошло
в обиход с легкой руки А. Сцепт – Дьерди, прославившегося в свое время
выделением первого витамина – аскорбиновой кислоты. Так называлась небольшая
книжка, опубликованная А. Сцепт –
Дьерди в 1956 г. В этом труде было множество увлекательных мыслей и гипотез, но
испытание
временем выдержало лишь слово, вынесенное автором на обложку.
Сначала в некоторых биологических
центрах появились лаборатории, отделы биоэнергетики (отдел МГУ был создан в
1965 г.). Затем с конца 60-х годов стали издаваться журналы и сборники, пошли
симпозиумы, конференции, курсы под этим названием. И вот сегодня биоэнергетика
– одно из популярных научных направлений со своим кругом идей, объектов и методов,
своими
лидерами и соперничающими школами; словом, - интернациональный организм, живущий
и развивающийся по собственным законам.
Вслед за известными успехами этой
ветви биологии пришла мода и появилась тенденция
писать слово «биоэнергетика» во всех случаях, где идет речь об энергетическом аспекте
живых
существ, невзирая на степень их сложности. В этом смысле первым биоэнергетиком
нужно признать Платона, размышлявшего о судьбе пищи в организме. Что же до современных
исследователей, пытающихся добыть точные сведения о биологических
преобразователях Е, то их правильнее
называть «молекулярными биоэнергетиками».
Сейчас непосредственно о биоэнергетике сердца.
Вступление
Энергетический метаболизм клеток сердца включает в себя 3 раздела:
1–й раздел: процессы аэробного окисления глюкозы и ЖК, которые приводят к образованию АТФ в митохондриях;
2–й раздел: процесс внутриклеточного транспорта Е;
3–й раздел: реакции использования Е:
а) для сокращения миофибрилл;
б) перенос ионов против градиента их концентрации через клеточные мембраны;
Примечание. Эти
два процесса взаимосвязаны и их рассмотрим вместе
Сейчас перейдем к первому большому разделу: образованию энергии.
1–й раздел: процессы аэробного окисления глюкозы и
ЖК
Источником биологической Е для
организма служит пища, в которой эта Е заключена в
химических связях сложных соединений, главным образом, - в связях С-С
и С-Н.
Биохимические процессы, производящие Е, можно подразделить на 2 группы:
1-я группа: процессы, идущие с поглощением О2 воздуха;
2-я группа: без
доступа кислорода.
Биологический синтез любой химической связи требует в 3 раза больше Е, чем может образоваться при простом расщеплении подобной связи. Поэтому организм прибегает к обходному пути, чем достигает больший кпд.
Аэробный путь был открыт в 30-х
годах Энгельгардтом и назван окислительным фосфорилированием, потому что на
промежуточных этапах окисления освобождающаяся Е фиксируется в
пирофосфатных связях молекул АТФ и других соединений. Эти связи Энгельгардт назвал
макроэргическими – т.е., высокоэнергетическими. АТФ и ее аналоги играют роль
универсального аккумулятора Е в организме. В этом соединении Е
концентрируется в удобной форме, пригодной для
утилизации. Процессы, идущие с выделением Е, связаны с синтезом
АТФ. Процессы с поглощением Е сопряжены с расщеплением
АТФ. Таким образом, АТФ выступает связующим звеном
между ними. Благодаря АТФ, 2 процесса расчленяются во времени. Это придает Е-обмену
большую гибкость. Е – законсервирована и
может расходоваться в любое время и на любые нужды.
АТФ не только посредник, но и депо Е.
Во время работы количество АТФ уменьшается,
идут реакции гликолитического фосфорилирования: увеличиваются АДФ, АМф, фосфат
неорганический. После нагрузки уровень АТФ восстанавливается.
Роль запаса Е и донора фосфатов для АТФ играет также другой макроэрг – КФ. КФ не поставляет Е для клетки, а обменивает свой фосфат с АТФ. Реакция протекает по уравнению:
Креатин + АТФ кфкКФ + АДФ
При энергообразовании реакция
идет вправо, идет запас КФ. При потреблении Е – влево – увеличение АТФ.
Все субклеточные структуры сердца, которые потребляют Е (миофибриллы,
мембраны), - содержат КФК (ММ - изофермент), сопряженную с АТФ –азными реакцими.
Аэробный путь энергетически более
выгодный. Первые его этапы совпадают с гликолизом
– до стадии образования ПВК. Но в присутствии О2
ПВК не превращается в МК, а вступает в цикл
трикарбоновых кислот Кребса. В цикле Кребса при окислении пирувата образуется 1 макроэргическая связь,
сохраняемая в молекуле ГТФ, который передает ее на АТФ. Такое фосфорилирование
называется субстратным.
Вся остальная Е, содержащаяся в субстратах цикла Кребса передается без потерь на ферменты НАД и НАДФ, и фиксируется в их эфирных связях.
Дальнейшее окисление этих коферментов через флавиновые ферменты и цитрохромную систему
называется терминальным. Это самый выгодный участок дыхательной
цепи, так как
здесь идет больше всего реакций окислительного фосфорилирования. Здесь образуется
3 молекулярных АТФ. Таким образом, Е субстратов цикла Кребса переходит в
Е АТФ.
Почти все остальные субстраты имеют неуглеводную
природу:- аминокислоты, ЖК, -подвергаясь ферментативным превращениям, образуют
либо метаболиты цикла Кребса, или А –
Ко – А (активированная форма уксусной кислоты).
В итоге – превращение Е идет или с окислением ПВК
или АКоА. 1 молекула ПВК дает 15
макроэргических связей.
Сейчас рассмотрим, как работают митохондрии.
Митохондрии
Функцию выработки и сохранения Е в клетке несут
митохондрии. Грин назвал митохондрии биохимическими машинами, которые
трансформируют и консервируют Е. Они составляют 25
– 30% всей массы миокарда. Форма их зависит от вида клеток. Митохондрии сердца
имеют цилиндрическую форму, расположены между миофибриллами и в непосредственной
близости к ним,
так как тесный контакт облегчает обмен АТФ.
Это твердые тельца, окруженные гидрофильным золем и
заключены в оболочку с избирательной проницаемостью. Мембраны – две. Внешняя –
гладкая. Внутренняя образует выпячивания. Палад назвал их кристами. От наружной
мембраны внутрь, к центру отходят гребни. Они разделяют митохондрии на камеры,
заполненные матриксом. В митохондриях клеток миокарда, где
интенсивно идет Е- обмен, число крист – наибольшее. Количество матрикса
отражает побочные
функции митохондрий. В миокарде его мало. Наружная мембрана и гребни состоят из
ЛП и ФЛ.
Киндэй и Шнейдер в 1948 г. нашли в митохондриях полный
набор ферментов для цикла
Кребса. Грин, Рихтерих в 50-х годах обнаружили ферменты для окисления Б, Ж,
У до субстратов
цикла Кребса. Наконец, Чейнс, Вильямс показали, что ферменты терминального окисления (цитохромы, НАД) находятся только в митохондриях. Ферменты находятся в строгом порядке, одни – растворены, другие – прочно связаны со структурным белком.
Побочная функция митохондрий – синтез своих структурных белков и некоторых ферментов. Цитохромы, дегидрогеназы поступают от рибосом, извне.
Митохондрии в работе клетки – самое
слабое звено. Они очень чувствительны на любое
воздействие, особенно, на кислородную недостаточность. Первичной реакцией является
торможение окислительного фосфорилирования, называемое мягким разобщением.
Это включение свободного окисления.
В 60-х годах Митчел создал хемиоосмотическую
теорию, по которой окислительное фосфорилирование есть перенос е*, р*, Н* во вне через мембрану, способную
создавать и удерживать
таким образом мембранный потенциал. Этот потенциал и регулирует распределение
ионов, в том
числе, и возможность обратного входа Н* для синтеза АТФ. Сильные нарушения движения ионов
вызывает изменение РН.
При свободном же окислении потенциала нет, и весь поток Е идет по
короткому пути, в обход фосфорилирующих реакций, без синтеза АТФ. е* быстро
переносится с восстановителя на окислитель.
Скулачев в 1962 г. показал, что
свободное окисление – вынужденная мера, энергетически
она не выгодна.
При заболеваниях сердца митохондрии
страдают сильнее. Переключение реакций на свободное окисление уменьшает Е
– снабжение. В далеко зашедших случаях подавляется и свободное
окисление. Визуально наблюдается набухание митохондрий, что приводит к нарушению
высокой
организации
внутренней структуры. Нарушается расположение ферментов и проницаемость мембраны.
Возникает порочный круг, так как для восстановления структуры необходим приток Е.
АТФ выходит из митохондрий и не может быть использована миофибриллами. Наступает
необратимое разрушение мембраны и гребней. При гипертрофии сердца митохондрии
вначале набухают,
затем уменьшаются в размерах. Кристы исчезают. Появляются жировые включения.
Функция митохондрий зависит от РН клетки. В
кислой среде, когда РН ниже 6,6, -фосфорилирование
тормозится, мембраны набухают. Это обратимо. В более кислой среде митохондрии
сморщиваются. В щелочной среде митохондрии набухают.
При воздействии КА митохондрии сокращают свои размеры, и буквально, забиты кристами. Таким образом, любое патологическое состояние ведущее к нарушению обмена веществ (гипоксия, ацидоз, алкалоз, гиперметаболизм) – ведет к обратимому, либо к необратимому повреждению митохондрий.
Главными источниками Е для миокарда
являются: глюкоза, лактаты и свободные ЖК. В
незначительной степени участвуют кетотела (< 10%).
Как же меняется Е-обмен при
различных экстремальных условиях? Нормально функционирующее сердце использует
для энергетических целей различные субстраты, в выборе которых
сердце весьма лабильно.
В условиях покоя важнейшим источником Е является глюкоза крови, (до 30 %).Утилизация
глюкозы миокардом, в основном, определяется не ее концентрацией, а содержанием инсулина.
При
мышечной работе потребление глюкозы уменьшается – до 10%. Организм экономит
глюкозу
для мозга и других органов. А при повышении концентрации глюкозы в крови утилизация
ее миокардом возрастает. Окисление жира при этом снижается.
20-30% Е обеспечивают лактаты.
Миокард свободно утилизирует из крови МК и ПВК. При
мышечной работе лактаты все больше окисляются в миокарде, и дают 70% всей Е.
Лишь при
пульсе 190-200 ударов в минуту в сердце начинает преобладать анаэробный метаболизм,
с выделением МК.
Сердце окисляет также СЖК, которые при голодании и натощак становятся основным источником. Е.
В последнее время подчеркивается роль в обмене миокарда ТГ и ЖК. В покое доля СЖК – 40%, ТГ – 15%. Во время работы доля жиров уменьшается в 2 раза.
Такую лабильность следует рассматривать как проявление адаптации миокарда к различным условиям функционирования.
Транспорт Е
В сердечных клетках Е переносится от митохондрий
КФ ко всем местам использования:
миофибриллам и клеточным мембранам, субклеточным мембранам. КФ-пути внутриклеточного
транспорта Ев
сердечных клетках приведены на схеме.
СхемаКФ-пути внутриклеточноготранспортаЕв сердечных клетках
1-2 Главным макроэргом, выходящим из митохондрий, является КФ. В митохондриях работает замкнутый цикл превращения АТФ и АДФ, связанныйчерез КФК - митохондрий.
3А Сила сокращения миофибриллы и длительность ПД
коррелирует не с концентрацией
АТФ, а с КФ, который, в свою очередь, от креатинина. Таким образом, на силу
сокращения влияет
не только поток Са++,
но и концентрация КФ. КФ через КФК миофибриллы рефосфорилирует
АДФ для акта сокращения.
3В Локализация КФК на мембране клеточного ядра позволяет считать, что Е - КФ используется в биосинтетических процессах ядра.
Обеспечивая эффективный транспорт Е, КФК - реакции
выполняют также регуляторную
функцию, участвуя в системе обратной связи между процессами образования и использования
Е.
Точное выяснение природы обратной связи требует дальнейшего изучения.
3–й раздел: Реакции использования Е
Для того, чтобы понять, как происходит сокращение мышцы
сердца, необходимо знать
строение кардиального миоцита.
Клетка на поперечном срезе содержит: ядро, миофибриллы, митохондрии, Т-система, СПР.
Основную массу клетки занимают
миофибриллы. Их число доходит до
400-700 тысяч. Миофибриллы представляют длинные нити, которые переходят из саркомера
в
саркомер. Они состоят из 2 типов нитей. Толстые, нити миозина, находятся по середине
соркомера. Ось миозина образует легкая субъединица – L-меромиозин. H-
меромиозин– главная, тяжелая
субъединица, снабжена
головками, на расстоянии 400 А°, которые образуют мостики с актином.
Нити актина – тонкие, расположены между толстыми, в области Z – линии каждая соединена с 3-4 – мясоседнего саркомера.
F-
актин за счетЕ – АТФ может переходить в G – А, глобулярный А.К актину прикреплен
тропомиозин, который не
фиксировани может перемещаться. Он блокирует
главные центры актина. Тропомиозин несет на себе тропонин.
Тропонин имеет 3 субъединицы:
- TN – C – связывающая Са++;
- TN – I – ингибитор актина;
- TN – T – привязывает тропонин к тропомиозину.
Таким образом, тропонин – тропомиозин - в комплексе блокирует актин.
Сейчас о роли Са++ в сокращении.Главное депо Са++ – это T – система, СПР и митохондрии. T– система образуется выпячиваниями сарколеммы в области Z – линии внутрь клетки.
СПР состоит из сети продольных трубочек и латеральных
цистерн, где и концентрируется
Са++ для очередного
залпа. В цистернах содержится мукополисахарид, который быстро связывает
Са++. Таким образом,
свободный Са++,
попав в продольную сеть, движется к цистернам, где его
концентрация меньше, а связанного – больше, это – транслокация Са++.Запас Са++ создается
только на 1 залп. Цистерны близко прилегают к T – системе.
Во время плато ПД увеличивается проницаемость мембраны для Са++, и он входит в клетку через Cа – каналы.
Это медленный Са++ток.
Дальше часть Са используется в миофибриллах для сокращения,
равного 40 % всего Са. Вторая часть поступает в СПР, про запас.
Когда деполяризация
достигает T – системы,
срабатывает Na – триггер, и СПР
выбрасывает весь запас Са из цистерн.
Это 60 % всего Са. В соркоплазме концентрация Са
увеличивается в 100 раз, с 10-8 до 10-5 М.
Для расслабления необходимо уменьшить его концентрацию в миофибриллах.
1-й механизм:
Обмен Na – Cа. Cа удаляется из клетки против концентрационного градиента за счет Е
движения Naвнутрь клетки, по концентрационному градиенту. Это Na – Cа – насос.
2-й механизм:
Кальциевый насос продольных трубочек СПР быстро
поглощает Са++из
миоплазмы. Сам
Cа
активирует свое поглощение, стимулируя АТФ – азу мембраны СПР. АТФ дает Е
для транспорта Са++против градиента концентрации.
Эти процессы начинаются еще во время систолы и
препятствуют сильному напряжению.
Время транслокации Са++вцистерны
и определяет восстановление сердечной мышцы. Благодаря
ему не происходит титанических сокращений.
Концентрация Са++вблизи миофибрилл уменьшается, Cа покидает тропонин –
тропо –
миозиновые комплексы, так как СПР поглощает его в 3 раза более активнее,
наступает расслабление.
Таким образом, во время ПД медленный ток Cа в клетку
предопределяет и сокращение, и
включение механизма расслабления.
Быстрый ток Na
в клетку вызывает выход Са++из СПР – триггер и дает Е для удаления
Cа из клетки.
3-й насос – K-Na, за счет Е АТФ,
удаляет Na, и возвращает K. Наступает реполяризация
мембраны, и клетка переходит в исходное состояние.
Таким образом, необходимо говорить о едином механизме сопряжения возбуждения с сокращением и расслаблением.
Собственно мышечное сокращение происходит следующим образом. Когда Са++присоединяется к тропонину – С (TNC), в нем происходят конформационные изменения, в результате чего тропонин - тропомиозин – комплекс сдвигается и обнажает центры актина. Головки H-меромиозина образуют мостики с нитью актина. Используются Е – АТФ, ионы Са++, Mg++.
Свойства фермента – АТФ – азы проявляет сам H-меромиозин.
Мостики образуются и вновь разрушаются. Таким образом, нити актина скользят между миозином к центру соркомера, каждый раз на 1 шаг - 400 А°.
Мышца укорачивается, происходит систолическое
сокращение. В результате химическая Е
связей АТФ переходит в механическую работу.
Тропонин - тропомиозин – комплекс (с TN–I) блокирует актин.
Ионы Са++
проходят через поры мембраны, и из СПР, Cа
взаимодействует с TN – C, тропонин –
тропомиозин поворачиваются, актин взаимодействует с миозином.
Cауходит из клетки или вСПР.
Заключение
Таким образом, согласованное во времени протекание всех
3-х реакций – образования,
транспорта и использования Е – обеспечивается эффективными механизмами
их взаимной регуляции. Главный фактор, влияющий на Е – метаболизм - сам
акт сокращения, регулируемый потоком Са++ во время плато ПД. Особенность
сердца состоит в том, что значительное увеличение
работы и потребления О2 мало изменяют концентрацию макроэргов в
клетке (АТФ и КФ). В сердце велик метаболический оборот этих соединений,
эффективная обратная связь:
Синтез Е Расход Е
Мы рассмотрели главные пути обмена Е в миокарде. Пока еще не всеясно. Многие вопросы еще требу ют изучения.
ВА
Раповец 22 08 04 Минск