Обмен углеводов

	Загрузить архив:
	Файл: vdv-0525.zip (47kb [zip], Скачиваний: 44) скачать

                   2О Б М Е Н     У Г Л Е В О Д О В

                        2д.м.н. Е.И.Кононов

                             2Лекция 1

           1.Классификация и биологическая роль углеводов

     Углеводы составляют незначительную часть общего сухого  веса

тканей человеческого  организма - не более 2%,в то время как на

белки, например,  приходится до 45%сухой массы тела. Тем не ме-

нее, углеводы  выполняютворганизме  целый ряд жизненно важных

функции, принимая участие в структурной и метаболическойоргани-

зации органов и тканей.

     С химической точки зрения углеводы представляют собой много-

атомные альдегидо- или кетоноспирты или их полимеры, причем моно-

мерные единицы в полимерахсоединены  междусобойгликозидными

связями.

         1.1. Классификация углеводов.

     Углеводы делятсянатри больших группы:моносахариды и их

производные, олигосахариды и полисахариды.

          1.1.1. Моносахариды в свою очередь делятся,во первых,

по характеру карбонильной группы на альдозы и кетозыи,  во-вто-

рых,по числу атомов углерода в молекуле на триозы,тетрозы, пен-

тозы и т.д.Обычно моносахариды имеют тривиальные названия: глю-

коза, галактоза,  рибоза, ксилоза и др. К этой же группе соедине-

ний относятся различные производные моносахаридов,важнейшими из

них являются  фосфорныеэфирымоносахаридов [ глюкозо-6-фосфат,

фруктозо-1,6-бисфосфат, рибозо-5-фосфат и др.], уроновые кислоты

[галактуроновая, глюкуроновая,идуроновая  идр.],аминосахара

[глюкозамин, галактозамин идр.],  сульфатированныепроизводные

уроновых кислот, ацетилированные производные аминосахаров и др.Об-

щее количество мономеров и их производных составляет несколько де-

сятков соединений,  чтоне уступает имеющемуся в организме коли-

честву индивидуальных аминокислот.

          1.1.2. Олигосахариды,представляющиесобой  полимеры,

мономерными единицами которых являются моносахариды или их произ-

водные. Число отдельных мономерных блоков в полимере может дости-

гать полутора или двух / не более / десятков. Все мономерные еди-

ницы в  полимересвязаныгликозидными связями.Олигосахариды в

свою очередь делятся на гомоолигосахариды,состоящие из одинако-

                                - 2 -

вых мономерных блоков [ мальтоза ] , и гетероолигосахариды - в их

состав входят различные мономерные единицы [ лактоза ].В  боль-

шинстве своем  олигосахаридывстречаютсяв организме в качестве

структурных компонентов более сложных молекул - гликолипидовили

гликопротеидов. В  свободном виде в организме человека могут быть

обнаружены мальтоза,  причем мальтоза является промежуточным про-

дуктом расщепления гликогена,и лактоза, входящая в качестве ре-

зервного углевода в молоко кормящих женщин. Основную массу олиго-

сахаридов в  организмечеловекасоставляют  гетероолигосахариды

гликолипидов и гликопротеидов.Они имеют чрезвычайно разнообраз-

ную структуру, обусловленную как разнообразием входящих в них мо-

номерных единиц, так и разнообразием вариантов гликозидных связей

между мономерами в олигомере [7a0- и 7b0-гликозидные связи; связи, со-

единяющие различные атомы углерода в соседних мономерных единицах:

7a 0- 1,4,  7a0 - 1,3,  7a0 - 1,6 и др. ].

          1.1.3. Полисахариды, представляющие   собой   полимеры,

построенные из моносахаридов или их производных, соединенных меж-

ду собой гликозидными связями, с числом мономерных единиц от нес-

кольких десятков  до нескольких десятков тысяч.Эти полисахариды

могут состоять из одинаковых мономерных единиц, т.е. являться го-

мополисахаридами, или  же в их состав могут входить различные мо-

номерные единицы - тогда мы имеемдело  сгетерополисахаридами.

Единственным гомополисахаридом в организме человека является гли-

коген, состоящий из остатков 7a0-D - глюкозы. Более разнообразен на-

бор гетерополисахаридов  -в организме присутствуют гиалуроновая

кислота, хондроитинсульфаты, кератансульфат, дерматансульфат, ге-

парансульфат и гепарин. Каждый из перечисленных гетерополисахари-

дов состоит из индивидуального набора мономерных единиц.Так основ-

ными мономерными единицами гиалуроновой кислотыявляются  глюку-

роновая кислота и N-ацетилглюкозамин,тогда какв состав гепарина

входят сульфатированный глюкозамин исульфатированная идуроновая

кислота.

          1.2. Функции углеводов различных классов

     Функции углеводов в организме разнообразны  и,естественно,

различны для разных классов соединений.Моносахариды и их произ-

водные выполняют,  во-первых, энергетическую функцию: окислитель-

ное расщепление этих соединений дает организму 55-60 %необходи-

                                - 3 -

мой ему энергии4. Во-вторых, промежуточные продукты распада моно-

сахаридов и  ихпроизводныхиспользуются  в клетках для синтеза

других необходимых клетке веществ,в том числе соединений других

классов; так,изпромежуточных  продуктов метаболизма глюкозы в

клетках могут синтезироваться липидыи  заменимыеаминокислоты,

правда, в последнем случае необходим дополнительный источник ато-

мов азота аминогрупп.  В третьих,моносахариды и ихпроизводные

выполняют структурную функцию, являясь мономерными единицами дру-

гих, более сложных молекул, таких как полисахариды или нуклеотиды.

     Главной функциейгетероолигосахаридовявляется структурная

функция - они являются структурными компонентами гликопротеидов и

гликолипидов. В этом качестве гетероолигосахариды участвуют в ре-

ализации гликопротеидами целого ряда функций: регуляторной [ гор-

моны гипофиза тиротропин и гонадотропины - гликопротеиды ],комму-

никативной [ рецепторы клеток - гликопротеины ], защитной [ анти-

тела - гликопротеины ].  Кроме того, гетероолигосахаридные блоки,

входя в состав гликолипидов и гликопротеидов,участвуют в форми-

ровании клеточных мембран,образуя,  например, такой важный эле-

мент клеточной структуры как гликокалликс.

    Гликоген -  единственный гомополисахарид,  имеющийся в орга-

низме животных - выполняет резервную функцию.причем он является

резервом не только энергетическим, но также и резервом пластичес-

кого материала.  Гликоген в том или ином количестве  присутствует

практически во все клетках человеческого организма. Запасы глико-

гена в печени могут составлять до 3-5 %от сырой массы этого ор-

гана [ порой до 10 %  ],а его содержание в мышцах - до 1% общей

массы ткани. Учитывая массу этих органов, общее количество глико-

гена в печени может составлять 150 - 200 г,а запасы гликогена в

мыщцах - до 600 г.

     Гетерополисахариды выполняют в организме структурную функцию

- они входят в состав глизаминопротеогликанов; последние,наряду с

структурными белками типа коллагена или эластина, формируют межк-

леточное вещество различных органов и тканей. Гликозаминопротеог-

гликановые агрегаты,  имея сетчатую структуру,  выполняют функцию

молекулярных фильтров,  препятствующих или сильно тормозящих дви-

жение макромолекул в межклеточной среде. Кроме того, молекулы ге-

                                - 4 -

терополисахаридов имеют в своей структуремножество  полярныхи

несущих отрицательный заряд группировок, за счет которых они могут

связывать большое количество воды и катионов, выполняя роль свое-

образных депо для этих молекул.

     Функции некоторых углеводов,имеющихся в организме,весьма

специфичны. Так,  гепарин является естественным антикоагулянтом -

он препятствует свертыванию крови в сосудах, а лактоза, о чем уже

упоминалось, является резервным углеводом женского молока.

               2. Усвоение экзогенных углеводов

   В обычных условиях основным источником углеводов для человека

являются углеводы пищи.  Суточная потребность в углеводах состав-

ляет примерно 400 г,  причем крайне желательно. чтобы легко усво-

яемые углеводы [ глюкоза,  сахароза, лактоза и пр.] составляли не

более 25 % их общего количества в пищевом рационе. В процессе ус-

воения пищивсе экзогенные полимеры углеводной природы расщепля-

ются до мономеров, что лишает эти полимеры видовой специфичности,

а во внутреннюю среду организма из кишечника поступают лишь моно-

сахариды и их производные; в дальнейшем эти мономеры используются

помере необходимости для синтеза специфичных для человека олиго-

или полисахаридов.

     Расщепление крахмала или гликогена пищи начинается уже в ро-

товой полости за счет воздействия на эти гомополисахариды амилазы

и мальтазы слюны, однако этот процесс не имеет существенного зна-

чения, поскольку пища в ротовой полости находится оченькороткое

время. В желудке при пищеварении среда кислая и амилаза слюны,по-

падающая в желудок вместе с пищевым комком, практически не работа-

ет. Основная масса  крахмала и гликогена пищи расщепляется в тон-

ком кишечнике под действием амилазы поджелудочной железы до диса-

харидов мальтозы и изомальтозы. Образовавшиеся дисахариды расщеп-

ляются до глюкозы при участииферментов,  секретируемыхстенкой

кишечника: мальтазы и изомальтазы. Мальтаза катализирует гидролиз

7a0-1,4-гликозидных связей, а изомальтаза 7 0- 7 0гидролиз 7a0-1,6-глико-

зидных связей.

     Поступившая с пищей сахароза расщепляется в кишечнике до глю-

козы и фруктозы при участии фермента сахаразы, а поступившая лак-

                                - 5 -

тоза - до глюкозы и галактозыпод  действиемферменталактазы.

Оба этих фермента секретируются стенкой кишечника.

     Процессы расщепления гетероолигосахаридов или  гетерополиса-

харидов мало изучены. По-видимому, стенкой кишечника секретируют-

ся гликозидазы, способные расщеплять7a0 - и 7b0 -7 0гликозидные связи

имеющиеся в этих полимерах.

     Всасывание моносахаридов происходит в тонком кишечнике, при-

чем скорости  всасывания различных моносахаридов существенно раз-

личны. Если скорость всасывания глюкозы принять за 100 ,то ско-

рость всасывания галактозы составит 110, фруктозы - 43, маннозы -

19, ксилозы - 15.  Принято считать,что всасывание глюкозы и га-

лактозы идет с участием механизмов активного транспорта, всасыва-

ние фруктозы и рибозы - по механизму облегченной диффузии, а вса-

сывание маннозы  или ксилозы по механизму простой диффузии.При-

мерно 90 %  всосавшейся глюкозы поступает из  энтероцитовнепос-

редственно в кровь,  а 10 %ее оказывается в лимфе,впрочем,в

дальнейшем и эта глюкоза также оказывается в крови.

     Следует отметить, что углеводы могут быть полностью исключены

из пищевого рациона.  В этом случае все необходимые для организма

углеводы будут синтезироваться в клетках из соединений неуглевод-

ный природы в ходе процессов, получивших название глюконеогенез.

          3. Пул глюкозы в организме, поступление глюкозы

                         в клетки

     Преобладающим в количественном отношении моносахаридом, при-

сутствующим во внутренней среде организма,является глюкоза.Ее

содержание в крови относительно постоянно и является одной из кон-

стант гомеостаза. Содержание глюкозы в крови составляет 3,3 - 5,5

мМ/л или 80 - 100 мг/дл.  Пул глюкозы, т.е. общее содержание сво-

бодной глюкозы в организме, составляет величину порядка 20г. Из

них 5 - 5,5 г содержится в крови,  остальная глюкоза распределена

в клетках и межклеточной жидкости.Из приведенных цифрследует,

что концентрация глюкозы в клетках значительно ниже, чем в крови,

что создает условия для поступления глюкозы из крови в клетки пу-

тем простой или облегченной диффузии.

     Пул глюкозы в организме есть результат динамического  равно-

весия процессов, обеспечивающих пополнение этого пула и процессов,

                                - 6 -

сопровождающихся использованием глюкозы из пула для нуждорганов

тканей.

    Пополнение пула глюкозы идет за счет следующих процессов:

а/ поступление глюкозы из кишечника;

б/ образование глюкозы из другихмоносахаридов,например,  из

галактозы или фруктозы;

в/ распад резервного гликогена в печени / гликогенез /;

г/ синтез глюкозы из неуглеводных соединений,т.е. глюконеогенез.

    Основные направления использования глюкозы из пула:

а/ окислительный распад глюкозы / аэробноеокислениедо СО420 и

    Н420О, анаэробное окисление до лактата и др./;

б/ синтез резервного гликогена;

в/ синтез липидов;

г/ синтез других моносахаридов или их производных;

д/ синтез заменимых аминокислот;

е/ синтез других азотсодержащих соединений, необходимых клеткам.

     Транспорт глюкозы из крови или межклеточной жидкости в клет-

ки идет по механизму облегченной диффузии, т.е. по градиенту кон-

центрации с участием белка-переносчика.Эффективность работы ме-

ханизма этого транспорта в клетках большинства органови  тканей

зависит от  инсулина.Инсулин увеличивает проницаемость наружных

клеточных мембран для глюкозы, увеличивая количествобелка-пере-

носчика за счет дополнительного его поступления из цитозоля в мем-

браны . Основная масса клеток различных органов и тканей является

в этом  контекстеинсулинзависимыми,однако  покрайней мере в

клетках трех типов эффективность переноса глюкозы через их наруж-

ные мембраны не зависит от инсулина, это эритроциты, гепатоциты и

клетки нервной ткани.  Эти ткани получили название инсулиннезави-

симых тканей. но я еще раз хочу подчеркнуть, что речь идет лишь о

независимости транспорта глюкозы в эти клетки от инсулина и нио

чем более. Так, доказано, что и клетки мозга и гепатоциты имеют в

составе своих наружных мембран рецепторы для инсулина.

     Глюкоза, поступившая в клетку,подвергается в клетке единс-

твенному превращению - она фосфорилируется с участием АТФ:

      Глюкоза + АТФ  ───────────────>Глюкозо-6-фосфат + АДФ

                                - 7 -

В большинстве органов и тканей ферментом,катализирующим эту ре-

акцию, является 1гексокиназа0. Этот фермент обладает высоким сродс-

твом к глюкозе и способен ее фосфорилировать при низкихконцент-

рациях глюкозы.В гепатоцитах есть еще один фермент - 1глюкокиназа0,

который также может катализировать эту реакцию,но обладая мень-

шим сродством к глюкозе, он работает лишь в условиях высоких кон-

центраций глюкозы в клетке и обычно принимает участие лишь в про-

цессе синтеза гликогена в печени.Реакция, катализируемая гексо-

киназой, сопровождается большой потерей свободной энергии [ 7D0G =

- 5 ккал/моль ] и в условиях клетки является необратимой,а глю-

козо-6-фосфат представляет собойактивированнуюформу  глюкозы.

Существенным является  то обстоятельство,что наружная клеточная

мембрана непроницаема для гл-6-ф и в результатефосфорилирования

глюкоза как бы "запирается" в клетке.С другой стороны,быстрое

превращение глюкозы в гл-6-ф позволяет поддерживать крайне низкую

концентрацию глюкозы в клетке,сохраняя тем самым градиенткон-

центрации глюкозы  между внеклеточной жидкостью и внутриклеточной

средой.

              4. Синтез и расщепление гликогена

      При повышении концентрации глюкозы в крови, например, в ре-

зультате ее всасывания в кишечнике при пищеварении, увеличивается

поступление глюкозы7 0в клетки и по крайней мере часть этой глюкозы

может быть использована для синтеза гликогена. Накопление резерва

углеводов в клетках в виде гликогена имеетопределенные  преиму-

щества перед накоплением глюкозы, так как не сопровождается повы-

шением внутриклеточного осмотического давления. Вместе с тем, при

недостаткеглюкозы гликоген легко расщепляется до глюкозы или ее

фосфорных эфиров, а образовавшиеся мономерные единицы используют-

ся клетками с энергетическими или пластическими целями.

                      4.1. Синтез гликогена

      Поступившая в клетки глюкоза подвергается  фосфорилированию

при участии ферментов гексокиназы или глюкокиназы:

                                - 8 -

        СН420ОН                             СН420ОРО430Н42

        │              АТФ   АДФ          │

        С─── О          │     4^0           С─── О

    НО /Н     ОН       └─────┘       НО /Н     ОН

      С        С    ──────────────>     С        С

      НОН   Н/Н                        НОН   Н/Н

        С─── С                            С─── С

        Н    ОН                           Н    ОН

      Глюкоза                           Глюкозо-6-фосфат

      Далее образовавшийсягл-6-физомеризуется  вгл-1-фпри

участии фермента 1фосфоглюкомутазы0 [ ФГМ ]:

          СН420ОРО430Н420                          СН420ОН

          │                                  │

          С─── О                             С─── О

      НО /Н     ОН                      НО /Н     О-РО430Н42

        С        С   ──────────────>       С        С

        НОН   Н/Н                         НОН   Н/Н

          С─── С                             С─── С

          Н    ОН                            Н    ОН

      Глюкозо-6-фосфат                     Глюкозо-1-фосфат

      Затем гл-1-ф взаимодействует с уридинтрифосфатам с  образо-

ванием УДФ-глюкозы при участии фермента УДФ-1глюкозопирофосфорила0-

1зы0 [ или глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы ]:

        СН420ОН                                 СН420ОН

        │                   УТФФ-Ф          │

        С─── О               │    ^           С─── О

    НО /Н     О-РО430Н420       └────┘       НО /Н     Н

      С        С           ───────────>     С        С

      НОН   Н/Н                            НОН   Н/О - УДФ

        С─── С             4           0    4 0   С─── С

        Н    ОН                               Н    ОН

      Глюкозо-1-фосфат                     УДФ - глюкоза

      Пирофосфат сразу расщепляется на два остатка фосфорной кис-

лоты при участии фермента 1пирофосфатазы0.Эта реакция сопровожда-

ется потерей энергии порядка 7 ккал/моль, в результате чего реак-

ция образования УДФ-глюкозы становится необратимой - термодинами-

                                - 9 -

ческий контроль направления процесса.

     На следующем этапе остаток глюкозы из УДФ-глюкозы переносит-

ся на  синтезирующуюсямолекулугликогена  при участии фермента

1гликогенсинтетазы0:

    УДФ-глюкоза  + ( С460Н4100О450 )4n0 ──────> ( С460Н4100О450)4n+10 + УДФ

                    /гликоген/

и молекула гликогена удлинняется на один остаток глюкозы. Фермент

гликогенсинтетаза  способна присоединить остаток глюкозы из  УДФ-

глюкозы к строящейся молекуле гликогена только путемобразования

7a0 -1,4-гликозидной связи. Следовательно, при участии только одно-

го этогофермента может быть синтезирован лишь линейный полимер.

Гликоген же - полимер разветвленный и имеющиеся вмолекуле  раз-

ветвления формируются с участием другого фермента: 1амило0- 1,4-->

1,6 - 1гликозилтрансферазы0. Этот фермент, называемый иначе фермен-

том ветвления,  переноситфрагмент из 5 - 7 мономерных звеньев с

конца линейного участка синтезируемого полисахарида ближек  его

средине, причем этот фрагмент присоединяется к полимерной цепи за

счет образования  7a0 -7 01,6-гликозидной связи:

                  |

    -о-о-о-о-о-о-о┼о-о-о-о-о-о   ─────────>-о-о-о-о-о-о-о

                  | 7a0-1,4-связь                   │7a0-1,6-связь

                                                  о-о-о-о-о-о

Следует заметить, что по другим данным отщепляемый фрагмент, сос-

тоящий минимум из 6 глюкозных остатков,переносится насоседнюю

цепочку строящегося разветвленного полисахарида. В любом случае в

дальнейшем обе цепи удлинняются за счет действия гликогенсинтета-

зы, ановые разветвления формируются с участием фермента ветвле-

ния.

      Синтез гликогена идет во всех органах и тканях, однако наи-

большее содержание наблюдается в печени [ от 2 до 5-6% общей мас-

сы органа ] и в мышцах [ до 1 % от их массы ]. Включение 1 остат-

ка глюкозы в молекулу гликогена сопровождаетсяиспользованием2

макроэргических эквивалентов(1 АТФ и 1 УТФ ),так что синтез

гликогена в клетках может идти лишь при достаточной энергообеспе-

ченности клеток.

                                - 10 -

                   4.2. Мобилизация гликогена

     Гликоген, как резерв глюкозы,накапливаетсяв  клеткахво

время пищеварения и расходуется в постабсорбционном периоде. Рас-

щепление гликогена в печени или его мобилизация осуществляется при

участии фермента  1гликогенфосфоррилазы0  частоназываемойпросто

фосфорилазой. Этот фермент катализирует фосфоролитическое расщеп-

ление 7a0-1,4-гликозидных связей концевых остатков глюкозы полимера:

    (С460 Н4100О450)4n0 +  Н430РО440──────>(C460 Н4100О450)4n-10 +Гл-1-Ф

Для расщепления молекулы в районе разветвлений необходимы два до-

полнительных фермента:  так называемый 1дебранчинг 0(деветвящий1) -

1фермент0 и 1амило0-1,6-1гликозидаза0,причем  врезультатедействия

последнего фермента в клетках образуется свободная глюкоза, кото-

рая может или покинуть клетку, или подвергнуться фосфорилированию.

     Гл-1-ф в  клетках изомеризуется с участием фосфоглюкомутазы

в гл-6-ф.  Дальнейшая судьба гл-6-фосфата  определяетсяналичием

или отсутствием в клетках фермента 1глюкозо0-6-1фосфатазы0. Если фер-

мент присутствует в клетке,он катализирует гидролитическоеот-

щепление от гл-6-фосфата остатка фосфорной кислоты с образованием

свободной глюкозы:

                Гл-6-ф+ Н420О  4─────0> Глюкоза+ Н430РО44

которая может  проникать через наружную клеточную мембрану и пос-

тупать в кровяное русло.  Если же глюкозо-6-фосфатазы  вклетках

нет, то  дефосфорилирования глюкозы не происходит и глюкозный ос-

таток может быть утилизировантолько  данной конкретной клеткой.

Заметим, что расщепление гликогена до глюкозы не нуждается вдо-

полнительном притоке энергии.

     В большинствеорганов и тканей человека глюкозо-6-фосфатаза

отсутствует, поэтому запасенный в них гликоген используетсялишь

для собственных нужд.  Типичным представителем таких тканей явля-

ется мышечная ткань.  Глюкозо-6-фосфатаза имеется лишь в  печени,

почках и  кишечнике,нонаиболее  существенным является наличие

фермента в печени ( точнее,в гепатоцитах ), т.к. этот орган вы-

полняет роль своего рода буфера, поглощающего глюкозу при повыше-

нии ее содержания в крови и поставляющего глюкозу в кровь, когда

концентрация глюкозы в крови начинает падать.

                                - 11 -

       4.3. Регуляция процессов синтеза и распада гликогена

     Сопоставив метаболическиепути синтеза и мобилизации глико-

гена, мы увидим, что они различны:

    АТФ   АДФ                    УТФ   Ф-Ф          УДФ

     │     4^0                       │    4^04^

     └─────┘                       └────┘│

    4┌───────0> Гл-6-ф 4─────0> Гл-1-ф 4───────0> УДФ-Гл 4───0┐

    4│0                                                 │

  2ГЛЮКОЗА0 <─┐                                         └─>2ГЛИКОГЕН

            │                                             4│

    Н430РО440 <─┴──────Гл-6-ф <───────Гл-1-ф  <4───────────┘

                ^                                   ^

                │                                   │

               Н420О                                 Н430РО44

     Это обстоятельство дает возможность  раздельнорегулировать

обсуждаемые процессы.  Регуляцияосуществляетсяна  уровне двух

ферментов: гликогенсинтетазы,участвующей в синтезе гликогена, и

фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена.

     Основным механизмом регуляции активности этих ферментов  яв-

ляется их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфо-

рилирования. Фосорилированная фосфорилаза или фосфорилаза "a" вы-

сокоактивна, в  тожевремя фосфорилированная гликогенсинтетаза

или синтетаза "b" неактивна. Таким образом, если оба фермента на-

ходятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гли-

когена с образованием глюкозы.В дефосфорилированномсостоянии,

наоборот, неактивна  фосфорилаза( в форме "b") и активна глико-

генсинтетаза ( в форме "a" ),в этой ситуации в клетке идет син-

тез гликогена из глюкозы.

      Поскольку гликоген печени играет роль резерва  глюкозыдля

всего организма,  егосинтезили распад должен контролироваться

надклеточными регуляторными механизмами,работа  которыхдолжна

быть направленана поддержание постоянной концентрации глюкозы в

крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза глико-

гена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и

усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозыв

крови.

                                - 12 -

       Итак, первичным сигналом,стимулирующим мобилизацию глико-

генав печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В

ответ на него альфа-клеткиподжелудочной  железывыбрасываютв

кровь свойгормон - глюкагон.Глюкагон,циркулирующий в крови,

взаимодействует со своим белком-рецептором,находящемся на внеш-

ней стороне  наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гор -

мон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплек-

са приводит с помощью специального механизма кактивации фермен-

та 1аденилатциклазы0, находящегося на внутренней поверхности наруж-

ной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке

циклической 3,5-АМФ ( цАМФ ) из АТФ.

       В свою очередь,цАМФ активирует в клетке фермент 1цАМФ0-1за0-

1висимую протеинкиназу0. Неактивная форма протеинкиназы представля-

ет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регулятор-

ных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в кле-

ткек каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы  присоеди-

няется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц -

изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитичес -

кие субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализиру-

ет фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфори-

лирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивное состояние,

выключая таким образом синтез гликогена . Одновременно идет фос -

форилирование 1киназы фосфорилазы0, а этот фермент, активируясь при

его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование

1фосфорилазы0 с переводом его в активную форму, т.е. в форму "a". В

результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена

и гепатоциты начинают поставлятьглюкозу в кровь.

    Попутно отметим, что при стимуляции расщепления  гликогенав

печени катехоламинами в качествеглавных  посредниковвыступают

7b0 -7 0рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом проис-

ходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулиру-

ют 7 0Са/кальмодулинчувствительнуюкиназу фосфорилазы,которая в

свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования.

   

                                - 13 -

     _Схема активации расщепления гликогена в гепатоцитах

Снижение содержания  ┌────────>Активация цАМФ-зависимой

глюкозы в крови      │                 протеинкиназы

    │                │                  │         │

Глюкагон        Синтез      Фосфорилирование   Фосфорилирование

    │          цАМФ из АТФ   киназы фосфорилазы   гликогенсинте-

    │                ^               │                 тазы

Образование          │          Фосфорилирование          │

гормон-реце-         │          гликогенфосфори-      Блокирование

пторного│              лазы                синтеза

комплекса            │               │                 гликогена

    │                │         Активация расщеп-

Активация            │           ления гликогена

аденилатцик- ────────┘               │

лазы                        Поступление глюкозы

                                  в кровь

     Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сиг-

налом для  гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и

связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови.

           _Схема активации синтеза гликогена в печени

     Повышение          Повышение               Активация

     содержания ──────> содержания ──────────> фосфопротеин-

     глюкозы в          глюкозы в               фосфатазы

       кровигепатоцитах              │      │

                                          Активация    Инактива-

                                          гликоген-    ция фосфо-

                                          синтетазы      рилазы

                                              │

                                           Активация

                                            синтеза

                                           гликогена

                                              │

                                        Снижение содержания

                                          глюкозы в крови

                                - 14 -

     Срабатывает следующий механизм:при повышенииконцентрации

глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повыше-

ние концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточ-

носложным путем активирует в них фермент 1фосфопротеинфосфатазу0,

которая ка - тализирует отщеплениеот  фосфорилированныхбелков

остатков фосфорной кислоты.Дефосфорилирование активной фосфори-

лазы переводит ее в неактивную форму,а дефосфорилирование неак-

тивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система

переходит в состояние,  обеспечивающие синтез гликогена из глюко-

зы.

    В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определен-

ную роль играет гормон  7b0-клеток  поджелудочной7 0 железы 7 0инсулин.

Он выделяется 7b0-клетками 7 0в 7 0ответ 7 0на повышение содержанияглю-

козы в крови. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверх-

ности гепатоцитов приводит к активации в клетках печенифермента

1фосфодиэстеразы0, катализирующегопревращение цАМФ в обычную АМФ,

не обладающую способность стимулировать образование активной про-

теинкиназы. Этим  путемпрекращается нарабатывание в гепатоцитах

активной фосфорилазы,  что также имеет значение для ингибирования

расщепления гликогена.

     Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распа-

да гликогена в клетках различных органов имеютсвои  особенности.

В качестве примера можно указать,что в миоцитах покоящихся мышц

или мышц,  выполняющих небольшую по интенсивности работу, практи-

чески нет фосфорилазы "a", но расщепление7 0 гликогена все же идет.

Дело в том,что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорили-

рованном состоянии или в форме "b", является аллостерическим фер-

ментом и активируется имеющимисяв  миоцитах АМФ инеорганичес-

ким фосфатом.  Активированная таким образом фосфорилаза "b" обес-

печивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполне-

ния умеренной физической работы.

      Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если

нагрузка резко возрастает, этого уровня мобилизации гликогена ста-

новится  недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные ме-

ханизмы регуляции.  Вответна внезапно возникшую потребность в

интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормонадре-

налин из мозгового вещества надпочечников.Адреналин, связываясь

                                - 15 -

с рецепторами на поверхности мышечных клеток,вызывает  ответную

реакцию миоцитов,  близкуюпо своему механизму к только что опи-

санной реакции гепатоцитов на глюкагон.В мышечных клетках появ-

ляется фосфорилаза "a" и инактивируется гликогенсинтетаза,а об-

разовавшийся гл-6-ф используетсякак  энергетическое  "топливо",

окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сок-

ращение.

      Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наб-

людающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, уско-

ряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание

глюкозы в крови - защитная реакция,направленная  наэкстренную

мобилизация энергетических ресурсов.

          ОБ  МЕН       УГЛ  ЕВОДОВ

                      д.м.н. Е.И.Кононов

                          лекция 2

       2.1. Окислительные пути распада углеводов в тканях

    Важнейшими функциями моносахаридов в организме являются энер-

гетическая и пластическая; обе эти функцииреализуются  входе

окислительного распада моносахаридов в клетках. При окислении уг-

леводов выделяется  4,1 ккал/г ( около 17 кДж/г ) свободной энер-

гии и за счет окисления углеводов человек покрывает 55-60%своих

общих энергозатрат. В ходе окисления углеводов образуется большое

количество промежуточных продуктов распада,которые используются

для синтеза различных липидов,заменимых аминокислот и др. необ-

ходимых клеткам соединений. Кроме того, при окислении углеводов в

клетках идет  генерация восстановительных потенциалов,  которые в

дальнейшем используются ими в восстановительных реакцияхбиосин-

тезов, в процессах детоксикации,для контроля уровня перекисного

окисления липидов и др.

     Главным моносахаридом,подвергающимся окислительным превра-

щениям в клетках,  является глюкоза,поскольку именно она в наи-

больших количествах  поступаетизкишечника во внутреннюю среду

организма, именно она синтезируется при глюконеогенезе илиобра-

зуется в  свободномвиде или же в виде фосфорных эфиров при рас-

щеплении гликогена.  Роль других моносахаридов менее значительна,

так как их количество, поступающее в клетки в количественномот-

ношении сильно варьирует в зависимости от состава пищи.

     Известно несколькометаболическихпутей окисления глюкозы,

главными из которых являются:

         а) аэробное расщепление до углекислого газа и воды;

         б) анаэробное окисление до лактата;

         в) пентозный путь окисления;

         г) окисление с образованием глюкуроновой кислоты.

     Глубина окислительного   расщеплениямолекулы  глюкозы может

быть различной: от окисления одной из концевых группировок молекул

до карбоксильной группы,  чтопроисходит при образовании глюкуро-

новой кислоты, до полной деградации молекулыглюкозы при ее аэро-

бном распаде.

                              - 2 -

                2.1.1. Аэробноеокисление глюкозы

     В клетках аэробных организмов основным,по крайнеймерев

отношении общего  количества расщепляющейся глюкозы,  является ее

аэробный распад до углекислого газа и воды.При расщеплении 1М

глюкозы ( 180 г ) в аэробных условиях выделяется 686 ккал свобод-

ной энергии. Сам 2процесс аэробного окисления глюкозы0 можно разде-

лить на 3 этапа:

    1. Расщепление глюкозы до пирувата.

    2. Окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетил-КоА.

    3. Окисление ацетила в цикле Кребса ( ЦТК),сопряженное  с

работой цепи дыхательных ферментов.

     Эти этапы можно представить такжев виде общей схемы:

   Глюкоза ────> 2 пируват ─────>2 ацетил-КоА ─────> 4СО420+ 10 Н420О

    │                │           + 2 СО│                    │

    │<─── 1 ───>   │<──── 2 ────>    │    <──── 3 ────>   │

           2.1.1.1. Расщепление глюкозы до пирувата

     По современным представлениям 2первый0 2этап0 окисленияглюкозы

протекает в  цитозолеи2катализируется0 надмолекулярным белковым

комплексом - 2гликолитическим метаболоном0,включающим всебя  до

десятка отдельных ферментов.

     Первый этап окисления глюкозы может быть в свою очередь раз-

делен на 2 стадии. В реакциях первой стадии происходит фосфорили-

рование глюкозы, изомеризация остатка глюкозы в остаток фруктозы,

дополнительное фосфорилирование уже фруктозного остатка и,нако-

нец. расщепление гексозного остатка на два остатка фосфотриоз:

         СН420ОН                            СН420ОРО430Н42

1.      │                                │

         С─── О                           С─── О

     Н /Н     ОН                     Н /Н     ОН

       С        С    +АТФ──────>    С        С     +АДФ

      НООН   Н/Н                      НООН   Н/Н

         С─── С                           С─── С

         Н    ОН                          Н    ОН

       Глюкоза                          Глюкозо-6-фосфат

                              - 3 -

Эта реакция катализируется ферментом 1гексокиназой0. В качестве фо-

сорилирующего агента в клетке используется АТФ. Реакция сопровож-

дается потерей  свободной энергии порядка 5,0 ккал/моль и в усло-

виях клетки является необратимой.

         СН420ОРО430Н42

2.      │

         С─── О                         РО430Н420─О4─0СН420 О

      Н /Н     ОН                              │ /   Н

       С        С        ───────────>           С       С

      НООН   Н/Н                               НН  НО/│

         С─── С                                   С───С СН420ОН

         Н    ОН                                  ОНН

   Глюкозо-6-фосфат                       Фруктозо-6-фосфат

Вторая реакция,  катализируемая 1фосфогексоизомеразой0, легко обра-

тима.

    РО430Н420─О4─0СН420 О                      РО430Н420─О4─0СН420 О

│ /   Н                          │ /   Н

3.        С       С   +АТФ  ──────>        С       С   +АДФ

            НННО/│                          НННО/│

              С───С СН420ОН                        С───С СН420О-РО430Н42

              ОНН                              ОНН

    Фруктозо-6-фосфат                  Фруктозо-1,6-бисфосфат

Третья реакция катазируется ферментов 1фосфофруктокиназой0.В этой

реакции также теряется 3,4 ккал/моль энергии и она,как и гексо-

киназная реакция, в условиях клетки необратима.

    РО430Н420─О4─0СН420 О                         СН420ОН        НС=О

│ /   Н                     │             │

С       С         ────────>   С=О     +    НСОН

  41.0        НННО/│                     │             │

              С───С СН420О-РО430Н420          Н420СО-РО430Н420    Н420СО-РО430Н42

              ОНН                    Фосфодигидр-   3-Фосфогли-

    Фруктозо-1,6-бисфосфат              оксиацетон     цериновый

                                                       альдегид

                              - 4 -

Эта реакция катализируется ферментом 1альдолазой0,реакция обрати-

ма. В  результатереакции фруктозо-1,6-бисфосфат расщепляется на

два триозофосфата1.

                СН420ОН                    НС=О

                │          1─────────>0     │

  51.0С=О     1 0 1<─────────0     НСОН

                │                         │

              Н420СО-РО430Н420                Н420СО-РО430Н42

             Фосфодигидр-               3-Фосфогли-

              оксиацетон                 цериновый

                                         альдегид

   Фосфодигидроксиацетон ( ФДА ) в условиях клетки легко изомери-

зуется в 3-фосфоглицериновый альдегид ( ФГА ) при участии фермен-

та 1триозофосфатизомеразы0 в ходе пятой реакции.Поэтому мыможем

считать, что на первой стадии этого этапа затрачивается 2 АТФ,а

из молекулы глюкозы образуется две молекулы3-фосфоглицеринового

альдегида.

     На второй стадии первого этапа окисления глюкозы ФГА превраща-

ется в пируват. Поскольку при распаде молекулы глюкозы образуется

2 молекулы ФГА,  при дальнейшем описании процесса мы дожны учесть

это обстоятельство.

   Следующая реакция рассматриваемого процесса  являетсяокисли-

тельной реакцией:

            НС=О                            О=С4~0О-РО430Н42

     6.      │                          5 0     5│

          2 НСОН+  2НАД5+0 + 2Н430РО440 5────0>  2 НСОН   + 2НАДН+Н5+

             │                                5│

           Н420СО-РО430Н420                       Н420СО-РО430Н42

            ФГА                         1,3-дифосфоглице-

                                         риноваякислота

В ходе этой реакции, катализируемой 1дегидрогеназой 30-1фосфоглице0 -

1ринового0 1альдегида0,происходит окисление ФГА в 1,3-дифосфоглице-

риновую кислоту. Окисление идет путем дегидрирования, а отщеплен-

ные от субстрата атомы водорода переносятся на НАД5+0   с образова-

нием восстановленной формы кофермента. Энергия окисления накапли-

                              - 5 -

вается в  клетке,во-первых,  ввиде энергии восстановленного

НАДН+Н5+0,а, во-вторых, в виде макроэргической связи продукта окис-

ления с участвующей в реакции фосфорной кислотой, т.е. в макроэр-

гической связи 1,3-дифосфоглицериновой кислоты.

     В седьмой реакции остаток фосфорной кислотыиз 1,3-дифосфо-

глицерата вместе с запасом энергии, накопленной в макроэргической

связи, переносится на АДФ с образованием АТФ:

           О=С4~0О-РО430Н420 1 0                   СООН

             5│0                             5│

7.     2 4   0НСОН       + 2 АДФ 5──────0>2 НСОН    +2 АТФ

             5│0                             5│

           Н420СО-РО430Н420                    Н420СО-РО430Н42

   1,3-дифосфоглицериновая        3-фосфоглицериновая

         кислота                           кислота

Эта обратимая реакция катализируется ферментом 1фосфоглицераткина0-

1зой0.

     Далее идет обратимая изомеризация 3-фосфоглицериновой кисло-

ты в 2-фосфоглицериновую кислоту при участии фермента 1фосфоглице-

1ратмутазы0:

             СООН                    СООН

             5│0                       5│

8.     2  НСОН       5──────0>   2  НСО-РО430Н42

             5│0                       5│

           Н420СО-РО430Н420              Н420СОН

     В следующей , девятой по счету1,0 реакции идет отщепление воды

от 2-фосфоглицериновой кислоты:

             СООН                   СООН

             5│0                      5│

9.     2  НСО-РО430Н420   5──────0>2  С4~0О-РО430Н420   + 2  Н420О

             5│                      ║

           Н420СОН                    СН42

   3-фосфоглицериновая       Фосфоенолпировино-

           кислота           градная кислота ( ФЭП )

В ходе отщепления воды идет перераспределениеэлектронной плотно-

сти вмолекуле с образованием макроэргической связи между вторым

атомом углерода енольной формы пировиноградной кислоты и остатком

фосфорной кислоты. Реакция обратима, она катализируется ферментом

                              - 6 -

1енолазой0.

      Накопленная вмакроэргическойсвязи  ФЭП энергия вместе с

остатком фосфорной кислоты в ходе следующейреакции  переносится

на АДФ с образованием АТФ. Реакция катализируется 1пируваткиназой0.

             СООН                          СООН

   !О.       5│0                             5│

          2С4~0 О-РО430Н420+ 2 АДФ 5──────0>2  С=О    +2 АТФ

             5║0                             5│

             CH420                           СН43

Реакция сопровождается потерей 7,5 ккал/моль энергии и в условиях

клетки практически необратима.

    Суммарное уравнение первого этапа аэробного окисления глюкозы:

1┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

1│0Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н430РО440 + 2 НАД5+0---->                      1│

1│0              ----->2 пируват + 2 АТФ +2 НАДН+Н5+0   + 2 Н420О 1│

1├0---------------------------------------------------------------1┤

1│0 В ходе этого этапа высвобождается 140 ккал/мольэнергии,ос-1│

1│0 новная ее часть ( около 120 ккал/моль ) накапливается в клетке1│

1│0 в виде энергии 2 АТФ и энергии 2 восстановленных НАД5+0         1│

1└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

из которого следует, что на первом этапе молекула глюкозы расщеп-

ляется до двух молекул пировиноградной кислоты, при этом клетка на

каждую молекулу  расщепленнойглюкозыполучает 2 молекулы АТФ и

две молекулы восстановленного НАДH+H5+0.

     Регуляция работы первого этапа аэробного расщепления глюкозы

осуществляется с помощью термодинамических механизмов и с помощью

механизмов аллостерической модуляции регуляторных ферментов, при-

нимающих участие в работе этого метаболического пути.

     С помощьютермодинамических механизмов осуществляется конт-

роль направления потока метаболитовпо  данномуметаболическому

пути. В  описаннуюсистему реакций включены три реакции,в ходе

которых теряется большое количество энергии: гексокиназная (G500=

- 5,0ккал/моль ),фосфофруктокиназная ( G500= -3,4 ккал/моль ) и

пируваткиназная ( G500= - 7,5 ккал/моль ).Эти  реакциивклетке

практически не обратимы, в особенности пируваткиназная реакция, и

за счет их необратимости процесс становитсянеобратимым в целом.

                              - 7 -

    Интенсивность потокаметаболитов по рассматриваемому метабо-

лическому пути контролируется в клетке за счетизменения  актив-

ности включенных в систему аллостерических ферментов:гексокина-

зы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Таким образом, пункты тер-

модинамического контроля метаболического путиодновременно явля-

ются и участками,  на которых осуществляется регуляция  интенсив-

ности потока метаболитов.

     Главным регуляторным звеном системы является  фосфофруктоки-

наза. Активность этого фермента подавляется высокими концентраци-

ями АТФ в клетке, степень аллостерического ингибирования фермента

АТФ усиливается  при высоких концентрациях цитрата в клетке.АМФ

является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы.

     Гексокиназа ингибируется по аллостерическому механизму высо-

кими концентрациями Гл-6-ф.В этом случае мы имеем делом с рабо-

той сопряженного регуляторного механизма.В клетке после угнете-

ния активности фосфофруктокиназы высокими концентрациями АТФна-

капливается Фр-6-ф,  азначит накапливается и Гл-6-ф,поскольку

реакция, катализируемая фосфогексоизомеразой,легко обратима.В

таком случае повышение концентрации АТФ в клетке ингибирует акти-

вность не только фосфофруктокиназы, но и гексокиназы.

     Очень сложно выглядит регуляция активноститретьей киназы -

пируваткиназы. Активность фермента стимулируется Гл-6-ф, Фр-1,6-бф

и ФГА по аллостерическому механизму - так называя активация предш-

ественником. В свою очередь,высокие внутриклеточные концентрации

АТФ,НАДН,цитрата, сукцинил-КоА и жирных кислот угнетают активность

фермента по аллостерическому механизму.

     В целом, расщепление глюкозы до пирувата тормозится на уровне

3 указанных киназ при высокой концентрации АТФ в клетке,т.е. в ус-

ловиях  хорошейобеспеченностиклетки  энергией.При недостатке

энергии в клетке активация расщепления глюкозы достигается,во пер-

вых, за счет снятия аллостерическогоингибирования киназ высокими

концентрациями  АТФи аллостерической активации фосфофруктокиназы

АМФи, во-вторых, за счет аллостерической активации пируваткиназы

предшественниками: Гл-6-Ф, Фр-1,6-бф и ФГА.

     Каков смыслингибирования цитратом фосфофруктокиназы и цит-

ратом и сукцинил-КоА - пируваткиназы?Дело в том,  что изодной

молекулы глюкозы образуется две молекулы ацетил-КоА,который за-

                              - 8 -

тем окисляется в цикле Кребса. Если в клетке накапливаются цитрат

и сукцинил-КоА,  значитциклКребса не справляется с окислением

уже наработанного ацетил-КоА и есть смысл притормозить его допол-

нительное образование,  чтои достигается ингибированием фосфоф-

руктокиназы и пируваткиназы.

     Наконец, угнетение окисления глюкозы на уровне пируваткиназы

при повышении концентрации жирных кислот направлено на сбережение

глюкозы в клетке в условиях,когда клетка обеспечена другим, бо-

лее эффективным видом энергетического топлива.

        2.1.1.2. 2Окислительное декарбоксилирование пирувата

     В аэробныхусловияхпировинограднаякислота  подвергается

окислительному  декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. Это

превращение  2катализируется0 надмолекулярным 2пируватдегидрогеназным

2комплексом0, локализованным в матриксе митохондрий. В состав пиру-

ватдегидрогеназного комплекса входят три различных фермента:пи-

руватдекарбоксилаза, дигидролипоатацетилтрансферазаи дегидроге-

наза дигидролипоевой кислоты,их  количественныесоотношенияв

составе комплекса зависят от источника выделения, как правило это

соотношение приближается к 30:1:10.

      Первый фермент этого комплекса - 1пируватдекарбоксилаза0 ( Е1)

катализирует реакцию:                         Н

     СН430-СО-СООН +  ТДФ-Е1 1────0> СО420   + СН430- С-ТДФ-Е1

                                              ОН

с образованием  углекислого газа и активированного ацетальдегида,

связанного с тиаминдифосфатом - простетической группой фермента.

      Второй фермент- 1дигидролипоатацетильрансфераза0 ( Е2 ) ка-

тализирует два последовательных превращения:

    а) напервом этапе идет перенос активированного остатка аце-

тальдегида на простетическую группу фермента - липоевуюкислоту,

причем этот  перенос сопровождается одновременным окислением аль-

дегидной группы до карбоксильной группы:

        Н           S                    HS

    СН430-С -ТДФ-Е1 + 1│0 ЛК-Е2 1────0>ЛK-Е2+  ТДФ-Е1

        ОН          S/             CH430- C- S/

                                        O

    б) навтором  этапеостатокацетила переносится с липоевой

                              - 9 -

кислоты, жестко связанной с ферментом, на свободный HS-КоА:

        HS                        HS

           ЛК-Е2+HS-KoA 1────0>     ЛК-Е2  +СН430- С-S-КоА

  СН430-C- S/                        HS/               О

      О

Образуются ацетил-КоА  ифермент Е2 с восстановленной формой ко-

фермента.

      Третий фермент- 1дегидрогеназа0 1дигидролипоевой0 1кислоты0 ка-

тализирует превращение  восстановленнойформылипоевой  кислоты

предыдущего фермента в окисленную форму:

       HS                          S

          ЛК-Е420+НАД5+0 4───────0>   4│0 ЛК-Е420   +   НАДН+Н5+

       HS/                 Е430       S/

В состав  ферментавходит в качестве простетической группы ФАД и

фактически атомы водорода с восстановленной формы липоевой кисло-

ты вначале  переносятся на ФАД, а затем уже переносятся на НАД5+ 0с

образованием его восстановленной формы.

     Следует напомнить,чтопри  окислении глюкозы образуется 2

молекулы пирувата,  что следует учесть при  написаниисуммарного

уравнения окислительного декарбоксилирования пирувата:

4┌──────────────────────────────────────────────────────────────┐

4│0   2Пируват +2НАД5+0 +2HS-КоА --->2Ацетил-КоА +2НАДН+Н5+0 +2СО420   4│

4│0______________________________________________________________4│

4│0 В ходе окисления 2 мольпируватавысвобождаетсяоколо  1204│

4│0 ккал энергии, из них около 100 ккал накапливается ввиде энер-4│

4│0 гии восстановленного НАД. Остальная энергиярассеивается  в4│

4│0 виде теплоты.                                                4│

4└──────────────────────────────────────────────────────────────┘

       Превращение пируватав ацетил-КоА в ходе функционирования

пируватдегидрогеназного комплекса необратимо, посколько сопровож-

дается потерей  11,5ккал/моль энергии в расчете на 1 моль окис-

ленного пирувата.  Таким образом, мы имеем дело еще с одним пунк-

том термодинамического контроля в общейметаболическойсистеме

аэробного окисления глюкозы.

       Контроль интенсивности потока метаболитов по пируватдегид-

рогеназному комплексу осуществляется за счет работы двух механиз-

мов: ковалентной модификации и аллостерической модуляции. Ковале-

                             - 10 -

нтнаямодификация реализуется в виде фосфорилирования и дефосфо-

рилирования комплекса:

                Н430РО ╧<─┐0                Н420О

                       └─────────────────┘

              ┌4──────╧─4──────────────────────────────┐

            │1Фосфатаза4                │

   Активный <─┘                                  Неактивный

   комплекс     1 0                            ┌─>комплекс

      4│0                  101Киназа0          │

      4└──────────────────────────────────────┘

                        ╧┌──────────────┐

                        4│0              ╧│

                       АТФ             └─> АДФ

     Фосфорилирование усиливается   при   высоких    соотношениях

АТФ/АДФ, НАДН/НАД5+0 иацетил-КоА/КоА.Иначе  говоря,активность

комплекса снижается, если клетка хорошо обеспечена энергией ( мно-

го АТФиНАДН5 0 ) или же цикл Кребса не справляется с окислением

имеющегося ацетил-КоА.  А дефосфорилирование стимулируется по ал-

лостерическому механизму  пируватом, т .е.накопление пирувата в

клетке ускоряет его утилизацию - уже известныйнам механизм сти-

муляции предшественником.

    Образовавшийся ацетил-КоА,как уже неоднократно упоминалось.

поступает в цикл трикарбоных кислот, работа которого сопряжена с

функционированием цепи дыхательных ферментов.При функционирова-

нии этихдвух метаболических путей остаток ацетила окисляется до

углекислого газа и воды.

    В качестве напоминания можно привести суммарную реакцию окис-

ления ацетила ( из ацетил-КоА ) в цикле Кребса:

   Ацетил-КоА + НАД5+0 + ФАД + ГДФ + Ф + 2Н420О  4─────0>

         4──────0> 2 СО420 + КоА + ГТФ + 3 НАДН+Н5+0 + ФАДН42

    Далее ужеможно  написать суммарное уравнение для всех трех

этаповокисления молекулы глюкозы:

4┌──────────────────────────────────────────────────────────────┐

4│0Глюкоза + 2 АДФ + 2 ГДФ + 4Ф + 10 НАД5+0 + 2 ФАД + 2 Н420О 4───0> 4│

4│0    5 0 4────0> 6 СО420+ 2 АТФ + 2 ГТФ + 10 НАДН+Н5+0+ 2 ФАДН420    4│

4└──────────────────────────────────────────────────────────────┘

                             - 11 -

     Из уравнения следует,что аэробное окисление одной молекулы

глюкозы сопровождается образованием 6 молекул углекислого газа, 4

макроэргов ( 2АТФ и 2 ГТФ ), а также 12 восстановленных кофермен-

тов ( 10 НАДН и 2 ФАДН420)

     Полный расчет энергетической эффективности аэробного окисле-

ния глюкозы можно произвести, руководствуясь следующей далее схе-

мой:

            42АДФ0             41АТФ0      2НАДН+Н5+0          2НАДН+Н5+

        42АТФ0 ^         41АДФ0+21Ф0 ^  2НАД5+0   4^0         2НАД5+0   4^

          └──┘           └─────┘   4 0└─────┘          4 0└─────┘

2Глюкоза0 ──────> 220 2ФГА0 ────────────────────>220 2Пируват0 ──┬───────>

                                                        │

                                                        └─> 220 2СО42

                         21ГТФ0       6НАДН+Н5+0       2ФАДН42

                  21ГТФ0+21Ф0 ^    6НАД5+0   4^0      2ФАД   ^

                    └─────┘   4 0  └─────┘        └────┘

───>220 2Ацетил0-2КоА0  ────────────────────────────────────────> 240 2СО42

     На схемевидно следующее:

а)на первом этапе при фосфорилировании гексоз рас-

ходуется 2 АТФ ;

б) за счет субстратного окислительного фосфорилирова-

ния клетка получает 6 макроэргических эквивалентов ( 4АТФ + 2ГТФ)

в) за счет окислительного фосфорилирования в цепи ды-

хательных ферментов,  куда будут поступать атомы водорода с восс-

тановленных коферментов,  клетка получит 34 молекулы АТФ ( З0 мо-

лекул АТФза счет окисления 10 НАДН и еще 4 молекулы АТФ за счет

окисления 2 молекул ФАДН420 ).

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│    Такимобразом, при окислении 1 молекулы глюкозы до угле-│

│ кислого газа и воды клетка получит 38 молекул АТФ ( 40 синте- │

│ зируется и 2 расходуется ).                                   │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

                             - 12 -

   Оценкаэнергетическойэффективности процесса в плане акку-

муляции энергии  окисленияможетбыть проведена исходя из того,

что свободная энергии гидролиза моля макроэргических связей АТФ в

стандартных условиях составляет -7,3 ккал. В таком случае окисле-

ние 1 моля  глюкозысопровождаетсяаккумуляцией  вАТФиГТФ

278 ккал энергии,  что составляет около 40%от общего количества

энергии, высвобождающейся при окислении 1 моля глюкозы (686 ккал).

     Второй важнойфункцией аэробного окисления глюкозы является

пластическая функция.  Из промежуточныхпродуктовее  окисления

синтезируется много  различныхсоединений,необходимых  клетке:

       а) Гл-6-ф используется в клетке для синтеза пентоз иглю-

куроновой кислоты,

       б) Фр-6-ф-  для синтеза аминосахаров,

       в) ФГА и ФДА - для образования 3-фосфоглицерола, необходи-

мого для синтеза глицеролсодержащих липидов,

       г) 3-фосфоглицериноваякислота-  длясинтеза заменимых

аминокислот: серина, глицина и цистеина,

       д) ФЭП-  длясинтеза сиаловых кислот,используемых при

синтезе гетероолигосахаридов,

       е) пируват - для синтеза аланина

ж) ацетил-КоА - для синтеза жирных кислот и стероидов.

Безусловно, этот  перечень может быть продолжен.  Важно отметить,

что атомы углерода из молекулы глюкозы могут оказаться всоставе

соединений различных классов,что было однозначно доказано с по-

мощью метода меченых атомов.

             2.1.3. Аэробное окисление других углеводов

     В процессе пищеварения из кишечника в кровь в ощутимых коли-

чествах могут  поступать галактоза или фруктоза.  При расщеплении

этих соединений в клетках уже на начальных этапах происходитоб-

разование метаболитов,  общихс рассмотренным нами путем распада

глюкозы.

             2.1.3.1. Начальный этап метаболизма галактозы

     Галактоза, поступающая в клетки, подвергается фосфорилирова-

нию при участии фермента 1галактокиназы0:

                             - 13 -

         СН420ОН                               СН420ОН

         │                                   │

         С─── О                              С─── О

     НО /Н     ОН                       НО /Н     О - РО430Н42

       С        С1     +0  АТФ  ────────>    С        С

       НОН   Н/Н                          НОН   Н/Н     +АДФ

         С─── С                              С─── С

         Н    ОН                             Н    ОН

       Галактоза                          Галактозо-1-фосфат

     В следующей реакции образовавшийсяГал-1-ф взаимодействует

с УДФ-глюкозой с образованием УДФ-галактозы:

    СН420ОН                               СН420ОН

    │                                   │

    С─── О                              С─── О

НО /Н     О - РО430Н420                НО /Н     О - УДФ

С        С                          С        С

НОН   Н/Н    +   УДФ-глюкоза ───>НОН   Н/Н  +Глюкозо-1-

    С─── С                              С─── С         фосфат

    Н    ОН                             Н    ОН

  Галактозо-1-фосфат                  УДФ-галактоза

Реакция катализируется ферментом1гексозо 1 фосфатуридилтрансфе-

1разой0.

     Далее УДФ-галактоза изомеризуется в УДФ-глюкозу при  участии

фермента 1эпимеразы0:

            УДФ-галактоза  1──────0> УДФ-глюкоза

     Затем при взаимодействии с следующей молекулой Гал-1-ф обра-

зовавшийся в составе УДФ-глюкозы глюкозныйостаток выделяется в

виде глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф изомеризуется приучастии  фосфо-

глюкомутазывгл-6-фосфат  и включается в общийпуть окисления

глюкозы.

           2.1.3.2. Начальный этап метаболизма фруктозы

     Фруктоза также после поступления в клетки подвергается  фос-

форилированию с использованием в качестве фосфорилирующего агента

АТФ. Реакция катализируется ферментом 1фруктокиназай0. Образовавший-

                             - 14 -

ся Фр-1-ф расщепляется на глицериновыйальдегид и фосфогидрокси-

ацетон (ФГА)  приучастиифермента  1фруктозо0-110-1фосфатальдо0-

1лазы0 .  Глицериновыйальдегидпри участии фермента 1триозокиназы

превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид,в ходе фосфорилиро-

вания используется молекула АТФ,переходящая  вАДФ. Фосфогидр-

оксиацетон  приучастии 1триозофосфатизомеразы0 также превращается

в 3-фосфоглицериновый альдегид.Таким  образом, из молекулы фрук-

тозы получается 2 молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида, а 3-ФГА

является промежуточным метаболитом окислительного расщепления глю-

козы.

           _Схема превращения фруктозы в 2 молекулы 3 ФГА

                                                АТФ АДФ

                                                 │   4^

АТФ АДФ               Глицериновый   └───┘

             │   4^0┌─>альдегид  ───────────┐

             └───┘│                         │

Фруктоза  ───────> Фр-1-ф ──┤                       3-фосфо-

                              │                     2 глицери-

                              │                       новый

                              └─────> ФДА ────────>   альдегид

     Возможен другой вариант начального этапа метаболизма фрукто-

зы. Вэтомслучае  фруктозаподвергаетсяфосфорилированию при

участии фермента гексокиназы с образованием фруктозо-6-фосфатас

использованием в  качествефосфорилирующегоагента АТФ.  Однако

способность гексокиназы фосфорилировать фруктозу сильно ингибиру-

ется в присутствии глюкозы, поэтому считается маловероятным, что-

бы этот вариант использования фруктозы игралсколь-либо  сущест-

венную роль в ее метаболизме.

             2.1.3.3. Начальный этап метаболизма гликогена

     Окислительное расщеплениеостатков глюкозы из молекулы гли-

когена чаще всего начинается с егофосфоролитическогорасщепле-

ния: приучастии фермента фосфорилазы с использованием неоргани-

                             - 15 -

ческого фосфата от молекулы гликогена последовательно отщепляются

моносахаридные блоки с образованием глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф при

участии фосфоглюкомутазы превращается в гл-6-Ф - метаболитокис-

лительного пути  расщепленияглюкозы.Такой  путь использования

гликогена характерен для клеток мышц или печени.

     Для клетокмозга или кожи преобладающим является амилолити-

ческий путь расщепления гликогена:вначале под действием фермен-

тов амилазыи мальтазы гликоген расщепляется до свободной глюко-

зы, а затем глюкоза фосфорилируетсяи  подвергаетсядальнейшему

окислению уже известным нам путем.

             2.1.4.Анаэробный метаболизм углеводов

     Человек являетсяаэробным организмом, так какосновным ко-

нечным акцептором отщепляемых от окисляемых субстратов атомов во-

дорода является кислород. Парциальное давления кислорода в тканях

составляет в среднем 35-40 мм рт. ст. Но это вовсе не значит, что

при определенных условиях в тканях не возникает дефицит кислорода,

делающий невозможным протекание аэробных окислительных процессов.

Торможение окислительных процессов при дефиците кислорода связано

с тем, что клеточный пул НАД5+0 и других коферментов. способных ак-

цептировать атомы водорода от окисляемых субстратов, весьма ограни-

чен. Как только основная ихмасса  переходитввосстановленное

состояние из-за  дефицитакислорода,дегидрированиесубстратов

прекращается. Развивается гипоэнергетическоесостояние,  которое

может стать причиной гибели клеток.

     В подобного рода условиях в клетках различных органов и тка-

ней включаются механизмы,  обеспечивающие клетки энергией, не за-

висящие от наличия кислорода.Основными из них являются 2анаэроб0-

2ное окисление0 глюкозы - анаэробный 2гликолиз0, и анаэробное расщеп-

ление гликогена - 2гликогенолиз0. В анаэробных условиях расщепление

глюкозы и гликогена идет абсолютно идентичными по сравнению с ра-

нее рассмотренными нами метаболическими путями вплоть дообразо-

вания пирувата. Однако далее эти пути расходятся: если в аэробных

условиях пируват подвергается окислительному декарбоксилированию,

то в анаэробных условиях пировиноградная кислота восстанавливает-

ся в молочную кислоту. Реакция катализируется ферментом 1лактатде0-

1гидрогеназой0:

                             - 16 -

            СООН                           СООН

            5│0                              │

            С=О    +НАДН+Н5+0  ──────>    НСОН      +   НАД5+

            5│0                              │

            СН430                            СН43

     Поскольку в ходе лактатдегидрогеназной реакции  используются

молекулы НАДН+Н5+0,ранее образовавшиеся при окислении 3-фосфогли-

цериноваго альдегида в 1,3-дифосфоглицериновуюкислоту:

Глюкоза(гликоген) ──> Гл-6-ф ──> Фр-6-ф ──>  Фр-1,6-бисфосфат ──>

             3-фосфогли-                        1,3-дифосфо-

────>   2    цериновый    ───────────────> 2   глицериновая ──┐

              альдегид       ┌───────>─┐         кислота       │

                             │         │                       │

                             │         │                       │

                          2 НАД5+0     2 НАДН+Н5+0                 │

                             ^         │                       │

                             └─────────┘                       │

2 Молочная   <──────────────────── 2 Пировиног-<─┘

              кислота                         радная кислота

система становится независимой от кислорода, т.е. может работать в

анаэробных условиях.  Комбинация реакций, в ходе которых окисление

3-ФГА в  1,3-ДФГКгенерирует НАДН+Н5+0,используемый в дальнейшем

для восстановления пирувата в лактат,получила название 2гликоли0-

2тической оксидоредукции0.

     Разумеется, расщепление глюкозыдолактата  сопровождается

высвобождением лишь  1/12-1/13  всей заключенной в химических

связях глюкозы энергии ( ~ 50 ккал/моль ), тем не менее на каждую

распавшуюся входе анаэробного гликолиза молекулу глюкозы клетка

получает 2 молекулы АТФ (2 АТФ расходуется и 4 АТФ синтезируется).

При гликогенолизе клетка получит 3 молекулы АТФ на каждый остаток

глюкозы из молекулы гликогена ( 1 АТФ расходуется и 4 АТФсинте-

зируется ). Несмотря  на очевидную невыгодность в отношении коли-

чества высвобождаемой энергии анаэробные гликолиз игликогенолиз

позволяют клеткам существовать в условиях отсутствия кислорода.

                             - 17 -

     Суммарное уравнение гликолиза:

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н430РО44───────0> 2 Лактат + 2 АТФ + 2 Н420О   │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

Анаэробный путь окисления глюкозы ианаэробное  расщепление

гликогена играют  важнуюроль в обеспечении клеток энергией, во-

первых, в условиях высокой экстренновозникающей  функциональной

нагрузки на тот или иной орган или организм в целом, примером че-

го может служить бег спортсмена на короткую дистанцию. Во-вторых,

эти процессы  играютбольшуюроль в обеспечении клеток энергией

при гипоксичеких состояниях,например,  при тромбозах артерийв

период до развития коллатерального кровообращения или при тяжелых

шоковых состояниях с выраженными расстройствами гемодинамики.

     Активация анаэробногоокисления углеводов приводит к увели-

чению продукции лактата в клетках и тканях. При сохранении крово-

обращения этот  наработанныйв клетках лактат выносится кровью и

основная его часть метаболизируется в печени или в сердечной мыш-

це. В  миокарделактат окисляется до углекислого газа и воды;в

печени же лишь примерно  1/5поступающеголактата  подвергается

окислению до конечных продуктов, а 4/5 - ресинтезируются в глюкозу

в ходе интенсивно  идущего в печени процесса глюконеогенеза.

     Если же вынос лактата из гипоксической ткани невозможен,  то

при его накоплении в клетках за счет повышения концентрациипро-

тонов ингибируется фосфофруктокиназа, в результате чего ингибиру-

ются и гликолиз,и гликогенолиз.Клетки, лишенные последних ис-

точников энергии,  обычно погибают, что наблюдается при инфарктах

различных органов, в особенности при инфаркте миокарда.

     Следует заметить,чтов клетках некоторых органов и тканей

человека образование молочной кислотыпроисходит  ивобычных,

т.е. в аэробных условиях.  Так.в эритроцитах,не имеющих мито-

хондрий. все необходимое для них количество энергии вырабатывает-

ся в ходе гликолиза.  К тканям с относительно высоким уровнем аэ-

робного гликолиза относятся также сетчатка глаза и кожа.Высокий

уровень аэробного гликолиза присущ также многим опухолям.

.

               О Б М Е Н     У Г Л Е В О Д О В

                      д.м.н. Е.И.Кононов

                          Лекция 3

     Биосинтетические процессы,  протекающие в клетках, нуждаются

не только в энергии,  им необходимы также восстановительные экви-

валенты в виде НАДФН+Н5+0и целый ряд моносахаридов, имеющих в своем

составе пять атомов углерода,такие как рибоза,ксилоза и др.Образо-

вание восстановленного  НАДФ идет в пентозном цикле окисления уг-

леводов, а образование пентоз может происходить какв  пентозном

цикле окисления, так и в других метаболических путях.

3.1. Пентозный путь окисления углеводов

     Этот метаболический путь известен также как 2пентозофосфатный

2цикл окисления глюкозы0 или апотомический путь окисления.Пентоз-

ный путь окисления углеводов включает в себя достаточно много от-

дельных парциальных реакций. Он может быть разделен на две части:

окислительный его этап и неокислительный этап.Мы с вами остано-

вимся преимущественно на его окислительном этапе, поскольку этого

вполне достаточно,  чтобы понять биологическую роль рассматривае-

мого метаболического  процесса.

     Итак, как обычно, первой реакцией является реакция фосфорили-

рования глюкозы:

                Глюкоза + АТФ ──────> Гл-6-ф   +АДФ

катализируемая гексокиназной.

     На следующей стадии происходит окислениеГл-6-фпутем  его

дегидрирования:

       СН420ОРО430Н420                            СН420ОРО430Н42

       │                    НАДФН+Н5+0        │

       С─── О          НАДФ5+0   4^0            С─── О

     Н/Н     ОН        └──────┘          Н/Н    

     С        С       ─────────────>      С        С=О

    НООН   Н/Н4 0       4          0        НООН   Н/

       С─── С4   0      40          С─── С

       Н    ОН4  0        4        0Н    ОН

       Гл-6-ф                            6-фосфоглюконо-

                                             лактон

                                - 2 -

Реакция катализируется 1глюкозо-6-фосфатдегидрогеназай.

      Далее идет взаимодействие 6-фосфоглюконолактона с молекулой

воды, что сопровождается разрывом цикла с образование 6-фосфоглю-

коновой кислоты.  Реакция катализируется ферментом 1лактоназой0.А

затем 6-фосфоглюконат подвергается окислительному декарбоксилиро-

ванию с образованием рибулозо-5-фосфата, углекислого газа ивос-

становленного НАДФ; эта реакция катализируется 6-1фосфоглюконатде0-

1гидрогеназой0. Последовательность из двух описанных реакций предс-

тавлена на приведенной  нижесхеме:

      СН420ОРО430Н420                 СООН                     СН420ОН

      │                         1│0           НАДФН+Н5+0     1│

      С─── О                   НСОН    НАДФ5+0   4^0         С=О

    Н/Н     1                   │0       └──────┘         │

    С        С=О + Н420О 1────0>  НОСН   1────────────────0>НСОН

   НООН   Н/                   1│0        2-0 СО420           │

      С─── С                   НСОН                     НСОН

      Н    ОН                   1│0                        │

                               НСОН                    Н420СО-РО430Н42

   6-фосфоглюконо1-0              1│0                    Рибулозо-5-

       лактон                 Н420СО - РО430Н420             фосфат

                            6-фосфоглюконат

     Суммарное уравнениеокислительногоэтапа  пентозного цикла

окисления :

┌─────────────────────────────────────────────────────────┐

5│0Глюкоза + АТФ + 2 НАДФ5+ 0+ Н420О ────>                    │

│             ────>   Рибулозо-5-ф + СО420+ 2НАДФН+Н5+0 + АДФ │

└─────────────────────────────────────────────────────────┘

     Часто началомпентозногоцикла окисления углеводов считают

реакцию окисления Гл-6-ф,  в последнем случае суммарное уравнение

окислительного этапа цикла приобретает вид:

5┌────────────────────────────────────────────────────────────┐

5│0Гл-6-ф + 2НАДФ5+0 + Н420О ────> Рибулозо-5-ф + СО420 + 2НАДФН+Н5+│

5└────────────────────────────────────────────────────────────┘

     В ходе неокислительного этапа цикла в результате изомеризации

образуются необходимые для клетки фосфорилированные пентозы5:0 рибо-

                                - 3 -

зо-5-фосфат и ксилулозо-5-фосфат. Кроме того, важно отметить ,что

на этомэтапеобразуются  промежуточные продукты,  идентичные с

промежуточными продуктами первого этапа аэробного окисленияглю-

козы: 3-фосфоглицериновый альдедиди  Фр-6-ф. За счет этих общих

промежуточных соединений создается возможность переключения пото-

ка метаболитов  спентозного циклаокисления  на путь аэробного

(или анаэробного) окисления глюкозы и наоборот.

     За шестьоборотов пентозного цикла окисления полностью сго-

рает один остаток глюкозы,так что суммарное уравнение окисления

глюкозы вцикле, начиная с Гл-6-ф, можно представить в следующем

виде:

   ┌────────────────────────────────────────────────────────5──┐

   5│0 Гл-6-ф + 7 Н420О + 12 НАДФ5+0  5────0> 6 СО420 + Ф + 12 НАДФН+Н5+ │

   5└──────────────────────────────────────────────────────────┘

     Пентозофосфатный цикл активно функционирует в печени,жиро-

вой ткани, коре надпочечников, семенниках и в молочнойжелезев

период лактации. В этих тканях активно идут процессы синтеза выс-

ших жирных кислот, аминокислот или стероидов, нуждающиеся ввос-

становительных эквивалентах в виде НАДФН+Н5+0.Цикл интенсивно рабо-

тает также в эритроцитах, в которых НАДФН+Н5+0 используется для по-

давления перекисного окисления мембранных липидов. Мышечная ткань

содержит очень  малыеколичества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и

6-фосфоглюконатдегидрогеназы, тем неменее, она  такжеспособна

синтезировать необходимую клеткам рибозу.

3.2. Путь образования глюкуроновой кислоты

     Глюкуроновая кислота является соединением, выполняющим в ор-

ганизме несколько функций:

    а) онавходит  всостав гетероолиго- и гетерополисахаридов,

выполняя таким образом структурную функцию,

    б) она принимает участие в процессах детоксикации,

    в) она может быть преобразована в клетках в пентозу -  ксилу-

лозу ( которая , кстати, является общим промежуточным метаболитом

с пентозным циклом окисления глюкозы ).

В организме  большинствамлекопитающихпо этому метаболическому

пути идет синтез аскорбиновой кислоты;к сожалению, у приматов и

морских свинок  несинтезируется один из ферментов,необходимых

                                - 4 -

для превращения глюкуроновой кислотыв  аскорбиновуюичеловек

нуждается в поступлении аскорбиновой кислоты с пищей.

     Схема метаболического пути синтеза глюкуроновой кислоты:

     СН420ОН                   СН420ОРО430Н420           СН420ОН

     │         АТФ   АДФ     │                   │

     С────О     │     4^0      С────О              С────О

Н /Н     Н   └─────┘   Н /Н     Н         Н /Н     ОН

   С        С  ─────────>С        С  ────>   С        С   ───>

НООН   Н/ОН 4 Гексоки- 0 НООН   Н/ОН  4ФГМ0   НООН   Н/О-РО430Н42

     С─── С       5наза0       С─── С              С─── С

     Н    ОН                 Н    ОН             Н    ОН

                СН420ОН                             СООН

УТФ Ф-Ф      │              2НАД5+0  2НАДН+Н5+0    │

   │    ^       С─── О           │      ^         С─── О

   └────┘    Н /Н     Н         └──────┘      Н /Н     Н

───────────> С        С      ───────────────>С        С

4УДФ-глюкозо-0НООН   Н/О - УДФ  4Дегидрогеназа0 4 0НООН   Н/О - УДФ

4пирофосфори-0   С─── С           4УДФ-глюкозы04 0   С─── С

    4лаза0        Н    ОН                           Н    ОН

                   3.3.Г л ю к о н е о г е н е з

     В условияхнедостаточногопоступления углеводов в пище или

даже их полного отсутствия все необходимые для организма человека

углеводы могут синтезироваться в клетках.В качестве соединений,

углеродные атомы которых используются при биосинтезеглюкозы,мо-

гут выступать лактат,  глицерол,аминокислоты и др.Сам 2процесс

2синтеза глюкозы из соединений неуглеводной природы0 носит название

2глюконеогенез0. Вдальнейшем из глюкозы или из промежуточных про-

дуктов ее метаболизма могут быть синтезированы все другиесоеди-

нения, относящиеся к углеводам.

     Рассмотрим процесс синтеза глюкозы из лактата.  Какмыуже

упоминали, в  гепатоцитах примерно 4/5 поступающего из крови лак-

тата преобразуется в глюкозу.Синтез глюкозы из лактата не может

быть простым  обращениемпроцесса гликолиза,так как в гликолиз

включены три киназные реакции:гексокиназная,фосфофруктокиназная

и пируваткиназная  -необратимыепо термодинамическим причинам.

                                - 5 -

Вместе с тем, в ходе глюконеогенеза используются ферменты гликоли-

за,катализирующие соответствующие обратимые равновесные реакции,

типа альдолазы или енолазы.

     Глюконеогенез из лактата начинается с превращения последнего

в пируват с участием фермента лактатдегидрогеназы:

     СООН                            СООН

     5│0                               5│

2 НСОН     +  2НАД5+0──────>2  С=О    +2 НАДН+Н5+

     5│0                               5│

     СН430                             СН43

   Лактат                          Пируват

Наличие индекса "2" перед каждым членом уравненияреакцииобус-

ловлено тем, что для синтеза одной молекулы глюкозы требуется две

молекулы лактата.

     Пируваткиназная реакция гликолиза необратима, поэтому невоз-

можно получить фосфоенолпируват (ФЭП) непосредственно изпирува-

та. В клетке эта трудность преодолевается с помощью обходного пу-

ти, в котором участвуют два дополнительных фермента,не работаю-

щие при гликолизе.  Вначале пируват подвергается энергозависимому

карбоксилированию с участием биотинзависимогофермента  1пируват0-

1карбоксилазы0:

              СООН                         СООН

              1│0                            1│

           2С=О + 2 СО420+ 2 АТФ 1──────>0 2 С=О   + 2 АДФ + 2 Ф

              1│0                            1│

              СН430                          СН42

            Пируват                        1│

                                           СООН

                                     Щавелевоуксусная к-та

А затем в результате энергозависимого декарбоксилирования щавеле-

воуксуная кислота  превращаетсяв ФЭП.Эту реакцию катализирует

фермент 1фосфоенолпируваткарбоксикиназа ( ФЭП-карбоксикиназа )0,а

источником энергии является ГТФ:

                                     СООН

     Щавелево1- 0                       │

   2 уксусная   + 2 ГТФ  ───────>2С 4~0О-РО430Н420 +2 ГДФ +2 Ф

     кислота                          ║

                                      СН42

                                 Фосфоенолпируват

                                - 6 -

     Далее все реакции гликолиза вплоть до реакции,  катализируе-

мой фосфофруктокиназой обратимы.Необходимо лишь наличие 2 моле-

кул восстановленного  НАД,но он получен в ходе лактатдегидроге-

назной реакции. Кроме того, необходимы 2 молекулы АТФ для обраще-

ния фосфоглицераткиназной киназной реакции:

2 ФЭП+ 2 НАДН+Н5+0 + 2 АТФ 4────0> Фр-1,6-бисФ + 2НАД5+0+ 2АДФ + 2Ф

     Необратимость фосфофруктокиназной реакции преодолевается пу-

тем гидролитеческого отщепления от Фр-1,6-бисФ остаткафосфорной

кислоты, но для этого требуется дополнительный фермент1фруктозо0-

1,6-1бисфосфатаза0:

           Фр-1,6-бисФ+ Н420О  1────>0 Фр-6-ф + Ф

     Фруктозо-6-фосфат изомеризуется  вглюкозо-6-фосфат,аот

последнего гидролитеческимпутем  приучастиифермента  1глюко0-

1зо-6-фосфатазы0 отщепляется остаток фосфорной кислоты, чем преодо-

левается необратимость гексокиназной реакции:

           Гл-6-Ф+Н420О 1──────0> Глюкоза + Ф

         Суммарное уравнение глюконеогенеза из лактата:

  ┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│    2 лактат  + 4 АТФ + 2 ГТФ+ 6 Н420О   ───────>          │

│      ───────> Глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 Ф               │

  └───────────────────────────────────────────────────────────┘

     Из уравнения следует,что на синтез 1 молекулы глюкозы из 2

молекул лактата клетка затрачивает 6 макроэргических эквивалентов.

Это означает,что синтез глюкозы будет идти лишь в  томслучае,

когда клетка хорошо обеспечена энергией.

    Промежуточным метаболитом глюконеогенеза являются ЩУК,  кото-

рая одновременно является и промежуточным метаболитом циклатри-

карбонывых кислот.  Отсюда следует:2любое соединение0, 2углеродный

2скелет которого может быть превращен 0в ходе обменных процессов2в

2один из промежуточных продукта цикла Кребса или в пируват0,2может

через преобразование его в ЩУК 2быть использовано для синтеза глю-

2козы0. Этим путем для синтеза глюкозы используются углеродные ске-

                                - 7 -

леты ряда аминокислот.  Некоторые аминокислоты,например, аланин

илисерин,входе своего расщепления в клетках преобразуются в

пируват,  также,как мы уже выяснили,являющийся  промежуточным

продуктом глюконеогенеза.  Следовательно, и их углеродные скелеты

могут быть использованы для синтеза глюкозы. Наконец, при расщеп-

ленииглицерола в клетках в качестве промежуточного продукта об-

разуется 3-фосфоглицериновый альдегид,который тоже можетвклю-

чаться в глюконеогенез.

     Мы выяснили,чтодля протекания глюконеогенеза требуется 4

фермента, не принимающих участия в окислительном расщеплении глю-

козы -это пируваткарбоксилаза,  фосфоенолпируваткарбоксикиназа,

фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Естественно ожи-

дать, что регуляторными ферментами глюконеогенеза будут ферменты,

не принимающие участие в расщеплении глюкозы. Такими регуляторны-

ми ферментами являются пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-бисфос-

фатаза. Активность пируваткарбоксилазы ингибируется по аллостери-

ческому механизму высокими концентрациями АДФ,а активность Фр-1,6-

бисфосфатазы  такжепоаллостерическомумеханизму   угнетается

высокими концентрациями АМФ.Таким образом,в условиях дефицита

энергии вклеткахглюконеогенез  будетзаторможен,во-первых,

из-за недостатка АТФ,  а, во-вторых, из-за аллостерического инги-

бирования двух ферментов  глюконеогенезапродуктамирасщепления

АТФ --АДФ и АМФ.

     Нетрудно заметить,что скорость гликолизаиинтенсивность

глюконеогенеза регулируются реципрокно.При недостатке энергии в

клетке работает гликолиз и ингибирован глюконеогенез,в то время

как прихорошем энергетическом обеспечении клеток в них работает

глюконеогенез и ингибировано расщепление глюкозы.

     Важным звеном в регуляции глюконеогенеза являются регулятор-

ные эффекты ацетил-КоА, который выступает в клетке как аллостери-

ческий ингибитор пируватдегидрогеназного комплекса и одновременно

служит аллостерическим активатором пируваткарбоксилазы.Накопле-

ние ацетил-КоА в клетке,  образующегося в больших количествах при

окислении высших жирных  кислот,ингибируетаэробное  окисление

глюкозы и стимулирует её синтез.

     Биологическая роль глюконеогенезачрезвычайновелика,  так

как глюконеогенез не только обеспечивает органы и ткани глюкозой,

но еще и перерабатывает образующийся в тканях лактат, препятствуя

                                - 8 -

тем самым развитию лактат-ацидоза.За сутки в организме человека

за счет глюконеогенеогенеза может быть синтезировано до 100-120 г

глюкозы, которая  вусловияхдефицита углеводов в пище в первую

очередь идет на обеспечение энергетикиклеток  головногомозга.

Кроме того ,  глюкоза необходима клеткам жировой ткани как источ-

ник глицерола для синтеза резервных триглицеридов,глюкоза необ-

ходима клеткам различных тканей для поддержания нужной им концен-

трации промежуточных метаболитовцикла  Кребса,глюкозаслужит

единственным видом  энергетическоготопливав мышцах в условиях

гипоксии ,её окисление является также  единственнымисточником

энергии для эритроцитов.

           3.4. Общие представления об обмене гетероолиго-

                        и гетерополисахаридов

     Соединения смешанной природы,одним из компонентовкоторых

является углевод, получили собирательное название - 2гликоконьюга-

2ты0. Все гликоконьюгаты принято делить на три класса:

     1.Гликолипиды.

     2.Гликопротеиды ( на углеводный компонент приходится не бо-

лее 20% общей массы молекулы ).

     3.Гликозаминопротеогликаны (  набелковуючасть   молекулы

обычно приходится 2-3% общей массы молекулы ).

     Биологическая роль этих соединений была рассматрена ранее. Следу-

ет лишь еще раз упомянуть о большомразнообразии  мономерныхединиц,

образующих углеводные компоненты гликоконьюгатов:моносахариды с раз-

личным числом атомов углерода,уроновые кислоты, аминосахара, сульфа-

тированные  формыразличных гексоз и их производных,ацетилированные

формы аминосахаров и др. Эти мономеры могут быть соединены между собой

различнымитипами гликозидных связей с образованием линейных или раз-

ветвленных структур, и если из 3 различных аминокислот можно построить

лишь 6 различных пептидов,то из 3 мономеров углеводной природы можно

построить до 1056 разных олигосахаридов.Такое разнообразие структуры

гетерополимеров  углеводнойприроды говорит о колоссальном объёме со-

держащейся в них информации, вполне сопоставимом с объемом информации,

имеющимся в белковых молекулах.

                                - 9 -

     3.4.1. Представление о синтезе углеводных компонентов

                  гликозаминопротеогликанов

     Углеводными компонентами гликозаминопротеогликанов являются гете-

рополисахариды: гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты, кератансуль-

фат или дерматансульфат, присоединенные к полипептидной части молекулы

с помощью О-гликозидной связи через остаток серина.Молекулы этих по-

лимеров имеют неразветвленную структуру. В качестве примера можно при-

вести схему строения гиалуроновой кислоты:

2│

2│

Сер-О-Ксил-О-Галакт-О-Галакт-О-Глюкур- О -4│0 Ацетил- -О- Глюкур-4│

  2│0                              к-та      4│0 глюкоз-      к-та  4│0n

  2│0                                            амин

     Из приведенной схемы следует,что молекула гиалуроновой кисло-

ты присоединена к полипептидной цепи белка с помощью О-гликозидной

связи. Самаже молекула состоит из связующего блока,  состоящего

из 4 мономерных единиц ( Кси, Гал, Гал и Гл.К ), соединенных меж-

ду собой опять-таки гликозидными связями и основной части,пост-

роенной из "n"-ного числа биозных фрагментов, в состав каждого из

которых входит  остатокацетилглюкозамина(  АцГлАм ) и остаток

глюкуроновой кислоты ( Гл.К),причем связи внутри блока имежду

блоками -- О-гликозидные. Число "n" составляет несколько тысяч.

     Синтез полипептидной цепи идет на рибосомах с помощью  обыч-

ного матричного механизма. Далее полипептиднаяцепь  поступает в

аппарат Гольджи и уже непосредственно на ней происходит сборка ге-

терополисахаридной цепи. Синтез носит нематричный характер, поэ-

тому последовательность присоединения мономерных единиц определя-

ется специфичностью участвующих в синтезе ферментов. Эти ферменты

носят общее название гликозилтрансферазы. Каждая отдельная глико-

зилтрансфераза обладает  субстратной специфичностью как к присое-

диняемому ею моносахаридному остатку, так и к структуре надстраи-

ваемого ею полимера.

     Пластическим материалом длясинтезаслужат  активированные

формы моносахаридов. В частности, при синтезе гиалуроновой кисло-

                                - 10 -

ты используются УДФ-производные ксилозы, галактозы,глюкуроновой

кислоты и ацетилглюкозамина.

     Вначале под действием первой гликозилтрансферазы ( Е410 )про-

исходит присоединение  остатка ксилозы к радикалу серина полипеп-

тидной цепи,затем при участии двух различных гликозилтрансфераз

( Е420  и Е430 ) к строящейся цепи присоединяется 2 остатка галактозы

и при действии четвертой галактозилтрансферазы ( Е440 ) завершается

формирование связующего олигомерного блока присоединением остатка

глюкуроновой кислоты.  Дальнейшее наращивание полисахаридной цепи

идет путем повторного чередующегося действия двух ферментов, один

из которых  катализирует присоединение  остатка ацетилглюкозамина

( Е450 ) , а другой - остатка глюкуроновой кислоты ( Е460 ).

                        _Схема биосинтеза

            УДФ           УДФ           УДФ2 0          УДФ

             4^ 0            4^             ^2 4      0   4 ^

  2│0УДФ-Кси │     УДФ-Гал │     УДФ-Гал │   2 0УДФ-Гл.К.│

  2│0   └──────┘      └──────┘      └──────┘    2 0  └─────┘

Сер --- О --- Кси --- О --- Гал --- О --- Гал ---2 0О2 0---2 Г0л.К.--

  2│      Е412            Е422            Е432           Е44

2│

                       УДФ                   УДФ

                        ^                     ^

         УДФ- АцГлАм    4│0        УДФ-Гл.К.4    │0

      4│0         4└───────┘0             4└───────┘0 4       2 4 0   4│

   4--0 4│0       ------- О ----2 0АцГлАм ---- О ---- Гл.К.2 0---2-04│

      4│0              2Е450                 2Е46              2 0   4│0 "n"

   Синтезированная таким образом молекула поступаетизаппарата

Гольджи в  областьнаружной клеточной мембраны и секретируется в

межклеточное пространство.

    В состав хондроитинсульфатов,кератансульфатов и др. гликоз-

аминогликанов  встречаютсясульфатированныеостатки  мономерных

единиц. Это  сульфатирование происходит после включения соответс-

                                - 11 -

твующего мономера в полимер и катализируется специальными фермен-

тами. Источником  остатков серной кислоты является фосфоаденозин-

фосфосульфат ( ФАФС ) - активированная форма серной кислоты.

    3.4.2. Представление о синтезе гетероолигосахаридных

                 компонентов гликопротеидов

     Углеводные компоненты гликопротеидов могут быть присоединены

к белковой части молекулы с помощью О-гликозидной связи через ОН-

радикала серина  илис помощью N-гликозидной связи через амидный

азот радикала аспарагина. Механизмы синтеза этих гетеоролигосаха-

ридных компонентов гликопротеидов имеют существенные различия.

     Если гетероолигосахаридный блок присоединен к белковой части

гликопротеида О-гликозидной связью, то его сборка идет непосредс-

твенно на полипептидной цепи, синтезированной на рибосомах. В ка-

честве пластического материала для синтеза используются активиро-

ванные остатки моносахаридов или их производных, причем использу-

ются не только УДФ-производные мономеров,но также и другиева-

рианты, например ГДФ-манноза илиЦДФ-сиаловая кислота.Последо-

вательность присоединения мономеровопределяется специфичностью

работающих ферментов - гликозилтрансфераз.Могут синтезироваться

как линейные цепи, так и разветвленные структуры:

     2│0                              О- Манноза - О - Сиаловая

     2│0                             /                 кислота

    Сер - О - Ксилоза - О - Манноза

     2│0                            

     2│0                              О - Галактоза

     Если жеуглеводный  компонентгликопротеинаприсоединен к

белковой части молекулы N-гликозидной связью,то предварительная

сборка гетероолигосахаридного блока происходит на специальном пе-

реносчике долихолфосфате,  который встроен в мембрану эндоплазма-

тической сети. Структура долихолфосфата:

                 СН430                СН43

                 4│0                  4│0           ОН      ОН

          Н (-СН=С-СН=СН-)4n0-СН420-СН420-CН-СН420- О - Р - О - Р - ОН

                                                4║0       ║

                                                О       О

          Значение "n"обычно около 20 (чаще всего- 22)

                                - 12 -

Синтезируемый гетероолигосахарид постепенно наращивается на пиро-

фосфатном конце молекулы опять же с участием гликозилтрансфераз,а

затем с помощью специальной гликозилтрансферазыгетероолигосаха-

ридный блок  целикомпереносится на амидную группу полипептидной

цепи гликопротеида.  Этот гетероолигосахаридный блок  можетбыть

полностью сформированным или же он нуждается еще в дополнительной

достройке, которая обычно завершается в аппаратеГольджи.  Далее

готовый гликопротеид  транспортируется или в нужную часть клетки,

или же секретируется в межклеточную среду - туда,где данный бе-

лок выполняет свои функции.

      3.4.3. Расщепление углеводных компонентов гликозамино-

                  протеогликанов и гликопротеидов

     Расщепление углеводных компонентов гликоконьюгатов  происхо-

дит в лизосомах клеток при участии ферментов гликозидаз и сульфа-

таз. Эти ферменты отличаются по своейсубстратной  специфичности

как вотношении моносахаридных звеньев,между которыми они рас-

щепляют гликозидные связи,так и по типу связей, гидролитический

разрыв которых они катализируют.

     Известно около 40 различных гликозидаз, присутствующих в ли-

зосомах. Их  разделяют на эндогликозидазы и экзогликозидазы в за-

висимости от расположения гликозидныхсвязей,  гидролизкоторых

они катализируют.   Эндогликозидазыкатализируютразрыв  связей

внутри молекулы и обычно они специфичны к типу разрываемой связи.

Экзогликозидазы катализируютотщепление  концевых моносахаридных

единиц, эти ферменты обычно специфичны по отношению к типумоно-

мерных единиц.

     Высвобожденные мономерные единицы покидают лизосомы и  могут

или повторно  использоватьсядлясинтеза углеводных компонентов

гликоконьюгатов, или же расщепляться до конечных продуктов.

     Гликоконьюгаты с той или иной скоростью постоянно обновляют-

ся в организме.  Период полуобновления  отдельныхгликопротеинов

может составлять несколько суток,период полуобновления гиалуро-

новой кислоты по литературным данным оценивается в 2 - 4дня,  а

период полуобновления  хондроитинсульфатов - в 7 - 16 дней,  хотя

по-видимому, его продолжительность зависит отткани,  вкоторой

происходит метаболизм того или иного гликоконьюгата.

.

                 О Б М Е Н     У Г Л Е В О Д О В

                        д.м.н. Е.И.Кононов

                            Лекция 4

          4.1. Общая схема обмена углеводов в организме

     Мы рассмотрели в предыдущих лекциях отдельные метаболические

процессы углеводного  обмена.Сегодня мы сделаем попытку увязать

эти процессы в единое целое,указав также впределах  имеющихся

знаний взаимосвязи  обменауглеводовс  метаболизмом соединений

других классов:

                         Углеводы пищи

                              │             Структурные гетеро- и

                           Гексозы                олигосахариды

                              ││                        ││

      Гликоген  <─────>Гексозофосфата<──────>Производные

                              ││                   моносахаридов

             ┌──────────Триозофосфаты  <───────────┐

             │4 0               ││     4 0               │

             │     4┌0───4─0───>ФЭП                    │

    Амино-4 0<─┘     │4 0        │                     │

   кислоты <───────│─4─0──> П и р у в а т --- Лактат └─>Липиды

       4^ 0 4 0        │    4 0   │      │                      4^

       4│0           │   4 0    │    Ацетил-КоА ────> ВЖК ────4┘

       4│0           │4 0     │          │

       4│0           └─4─0──> Оксалоацетат ┴──────> Цитрат

       4│0                    4^0                      4│0    Цепьды-

       4└───0────────────────>4│0     Цикл Кребса      4│0──> хательных

                            4└──────────────────────┘0    ферментов

     Углеводы пищи поступают во внутреннюю среду организма в виде

гексоз, которыев клетках подвергаются фосфорилированию Гексозо-

фосфаты используются для синтеза резервного гликогенаиличерез

через свои производные идут на синтезструктурных  полисахаридов.

С другой стороны гексозофосфаты подвергаются в клетках расщеплению

доконечныхпродуктов через триозофосфаты, пируват и ацетил-КоА.

     Промежуточные продукты распадагексозофосфатов,такие  как

триозофосфаты и ацети-КоА, используются для синтеза липидов; три-

озофосфаты, пируват и промежуточные продукты цикла Кребса исполь-

                                - 2 -

зуются для синтеза аминокислот.Наконец, путем превращения пиру-

вата в оксалоацетат углеродный скелет углеводовможет  использо-

ваться для пополнения пула оксалоацетата в клетках.

     В свою очередь триозофосфаты из липидов и углеродные скелеты

многих аминокислот используются в клетках для глюконеогенеза.

          4.2. Регуляция содержания глюкозы в крови

               и метаболизма углеводов в организме

     Контроль метаболизмауглеводовв  организме осуществляется

единой нейро-гуморальной системой, однако в её работе можно выде-

лить три группы механизмов:

    а) Контроль с помощью нервныхмеханизмов:возбуждение  того

или иного отдела ЦНС  ─> передача импульсов по нервным стволам ─>

выделение медиаторов ─> воздействие на обмен углеводов в клетках.

    б) Контроль с помощью нейро-гормональных механизмов:  возбуж-

дение подкорковых метаболических центров─>  выделениегормонов

гипотпламуса ─> выделение гормонов гипофиза ─> выделение гормонов

переферических желез внутренней секреции ─> воздействиегормонов

на метаболизм углеводов в клетках.

    г) Контроль с помощью метаболитно-гуморальных механизмов типа:

повышение концентрации глюкозы в крови ─> повышение продукции ин-

сулина островковым аппаратом поджелудочнойжелезы  ─>активация

процессов усвоения глюкозы клетками.

     Одной из важнейших задач системы регуляции обмена  углеводов

является поддержание концентрации глюкозы на определенном уровне-

в пределах 3,3 - 5,5 мМ/л - обеспечивающейнормальное  снабжение

клеток различных  органови тканей этим моносахаридом,служащим

для них и энергетическим топливом и источником пластического мате-

риала для различных биосинтезов.Постоянная концентрация глюкозы

в крови есть результат достаточно сложного баланса процессов пос-

тупления глюкозы  вкровьи процессов её утилизации в органах и

тканях.

     Важную роль в поддержании постоянной концентрации  глюкозыв

крови играет эндокринная система организма.Целый  рядгормонов

повышает содержание глюкозы в крови:глюкагон, адреналин, глюко-

кортикоиды / для человека это в основном кортизол /,соматотроп-

ный гормон, тироксин.

                                - 3 -

     Глюкагон повышает содержание глюкозы в крови за счет главным

образом стимуляции процесса "мобилизации" гликогена в печени, ме-

ханизм стимуляции мы уже обсуждали. Кроме того, глюкагон стимули-

рует до некоторой степени процесс глюконеогенеза, причем стимуля-

ция идет за счет повышения активности одного из ферментовглюко-

неогенеза ── фруктозо-1,6-бисфосфатазы.Глюкагон выделяется аль-

фа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы при сниже-

нии содержания глюкозы в крови. Поскольку ответная реакция на по-

вышение содержания глюкагона в крови базируется на измененииак-

тивности уже  имеющихся в клетках ферментов,  наблюдается быстрое

повышение концентрации глюкозы вкрови.  Следуетотметить,что

глюкагон не влияет на скорость расщепления гликогена в мышцах.

     Адреналин секретируется в кровь мозговым веществом надпочеч-

ников в экстремальных ситуациях.В первую очередь адреналин сти-

мулирует расщепление гликогена в мышцах,обеспечивая таким обра-

зом миоциты энергетическим топливом,однако, как мы уже знаем, в

мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы,поэтому свободная глюкоза в мио-

цитах не образуется и в кровь не поступает. В то же время адрена-

лин способен ускорять расщепление гликогена в печени за счетак-

тивации фосфорилазы;  образующаяся глюкоза поступает из гепатоци-

тов в кровь, где её концентрация повышается. Повышение содержания

глюкозы вкрови в ответ на выброс в кровь из надпочечников адре-

налина также развивается быстро,так как обусловленоповышением

активности имеющихся в гепатоцитах ферментов.

     Кортизол, как и другие глюкокортикоиды,вызываютповышение

содержания глюкозы в крови засчет двух эффектов:во-первых, он

тормозит поступление глюкозы из крови в клетки рядапериферичес-

ких тканей,таких как мышечная или соединительная ткани; во-вто-

рых, кортизол является основным стимулятором глюконеогенеза, при-

чем стимуляция  глюконеогенезаявляется главным механизмом,от-

ветственным за увеличение концентрации глюкозы крови.Стимуляция

глюконеогенеза идет  за счет увеличения скорости расщепления бел-

ков в периферических тканях,увеличения потребленияаминокислот

печенью и увеличения в гепатоцитах количества ферментов, принима-

ющих участие в глюконеогенезе.Эффект кортизола развивается мед-

ленно: содержание глюкозы в крови начинает повышаться через 4 - 6

часов после введения кортизола и достигает максимума где то через

сутки. Интересно,  что повышение содержания глюкозы в крови при -

                                - 4 -

ведении кортизола сопровождается и нарастанием содержанияглико-

гена в печени, тогда как при введении глюкагона содержание глико-

гена в печени снижается.

     Соматотропный гормон гипофиза также в целом вызывает повыше-

ние содержания глюкозы в крови, но следует помнить что его введе-

ние вызывает двухфазный ответ: в течение первой четверти часа со-

держание глюкозы в крови снижается, а затем развивается продолжи-

тельное повышение её уровня в крови. Механизм этой ответной реак-

ции окончательно  не выяснен.Предполагают,что на первом этапе

происходит  небольшоенарастание содержание инсулина в сыворотке

крови, за счет чего и происходит снижение содержания в ней глюко-

зы. В более отдаленном периоде,повышение содержанияглюкозы  в

крови является следствием нескольких эффектов: уменьшения поступ-

ления глюкозы в некоторые ткани,например,  вмышцы;повышения

поступления в кровь глюкагона из поджелудочной железы; уменьшения

скорости окисления глюкозы вклетках  врезультатеповышенного

поступления в клетки более эффективного энергетического топлива -

жирных кислот,  последние , как мы говорили ранее, ингибируют пи-

руваткиназу. Длительное  введение соматотропного гормона приводит

к развитию сахарного диабета.

     Тироксин такжевызывает повышение содержания глюкозы в кро-

ви, однако механизм этого  эффекта до настоящего времени не ясен.

Известно, что при гипертиреозеокисление глюкозы идет с нормаль-

ной или повышенной скоростью,содержание глюкозы натощак повыше-

но, одновременно  убольныхс  гипертиреозом снижено содержание

гликогена в печени.

     Гормоном, снижающим содержание глюкозы в крови, является ин-

сулин, он выделяется в кровь бета-клетками островковЛангерганса

в ответ на повышение содержания глюкозы в крови.Снижение содер-

жанияглюкозыв  кровиобусловленотремя  группамиэффектов:

во-первых, инсулин повышает проницаемость клеточныхмембран  для

глюкозы, способствуя  переходуглюкозыиз  крови и межклеточной

жидкости в клетки;  во-вторых,инсулин улучшает усвоение глюкозы

клетками, стимулируя  фосфорилирование глюкозы,её окислительный

распад, а также ускоряя процессы перевода глюкозыв  гликогени

превращения её в триглицериды;в третьих,  инсулин тормозит про-

цессы глюконеогенеза и расщепления гликогена в гепатоцитах до глю-

козы. Ответнаяреакция на введение инсулина развивается быстро.

                                - 5 -

      Следует заметить,что в физиологическом плане гормоны глю-

кагон и инсулин не являются антагонистами:глюкагон обеспечивает

перевод резервного гликогена печени в глюкозу,а инсулин обеспе-

чивает поступление  этой глюкозы из крови в клетки периферических

тканей и её последующую утилизацию в клетках.

      Синтез гликозаминогликановстимулируетсятестостероном  и

соматотропным гормоном,  причем под действием соматотропина в пе-

чени синтезируется пептид из группы соматомединов, так называемый

сульфатирующий фактор,  именно последний и является истинным сти-

мулятором синтеза гетерополисахаридов межклеточного вещества сое-

динительной ткани.  Синтез гликозаминогликанов тормозят глюкокор-

тикоиды. Отмечено,  чтовместах  иньекций кортизола количество

межклеточного вещества в соединительной ткани уменьшается.

                 4.3. Патология углеводного обмена

     Нарушения углеводного обмена достаточно многочисленны и раз-

нообразны. Эти  нарушениямогут быть первичными - в таком случае

они обусловлены  генетическим дефектом,  выражающемся в нарушении

выработки того или фермента: фермент может не синтезироваться во-

обще, он может синтезироваться в недостаточном количествеили же

он синтезируетсяс измененными каталитическими или регуляторными

свойствами. В любом из этих случаев нарушаются процессыуглевод-

ного обмена,что проявляется или в виде заболеваний,или в виде

наследственной предрасположенности к развитию того или иногоза-

болевания.

    Вторую группу нарушении составляют вторичные нарушения обмена

углеводов, развивающиеся на фоне того или иного заболевания. Так,

многие эндокринные заболевания:сахарный диабет,бронзовая болезнь,

болезнь Гревса , болезнь Иценко-Кушинга - сопровождаются тяжелыми

метаболическими расстройствами,в то числе и  обменауглеводов.

Нарушения обмена  углеводовнаблюдаются при заболеваниях печени,

кишечника, почек и др. органов.

                                - 6 -

4.3.1. Наследственные или первичные нарушения обмена углеводов

              4.3.1.1. Непереносимость лактозы

    К настоящему времени известны десятки наследственных болезней

причинами которых  являются нарушения синтеза того или иного фер-

мента углеводного обмена. Одним из таких заболеваний является не-

переносимость лактозы.  У людей, страдающих непереносимостью лак-

тозы, в кишечнике не синтезируется фермент 1лактаза0,обеспечиваю-

щий в норме расщепление лактозы до глюкозы и галактозы. Поскольку

дисахариды не всасываются, поступившая с пищей лактоза остается в

просвете кишечника, где она разлагается под действием микрофлоры.

Образуется много различных продуктов микробного расщеплениялак-

тозы, в том числе и газообразных.Из-за повышенияосмотического

давления в кишечника жидкость из крови уходит в просветкишечни-

ка, следствием чего могут быть понос или рвота,у детей развива-

ется дегидратация,  которая ими переносится крайне тяжело. Однов-

ременно развивается  метеоризм.Вкровь  из кишечника поступают

токсичные продукты микробногорасщепления  галактозы,например,

ряд альдегидов. Кроме того, для маленьких детей существенное зна-

чение имеет недостаточное поступление в организм углеводов,пос-

кольку при  грудномвскармливаниилактоза  является практически

единственным углеводом их пищи. Интересно, что синтез лактазы мо-

жет быть  нарушену взрослых,хотя в детском возрасте нарушений

усвоения лактозы у них не  было.Трудностив  усвоениилактозы

встречаются примерно у 20%взрослого населения Европы и примерно

у 80 %африканцев или индейцев. Все неприятные симптомы исчезают

при удалении  лактозы из пищи,но для грудных детей это означает

переход на искусственное вскармливание.

                 4.3.1.2.Галактоземия

      Значительно опаснеедлядетей  раннего возраста нарушение

усвоения моносахарида галактозы -- так называемая галактоземия. У

таких детей в крови повышено содержание галактозы, этот моносаха-

рид выделяется также с мочой. Причиной развития заболевания явля-

ется врожденное  нарушения синтеза одного из ферментов обмена га-

лактозы. При швейцарском варианте галактоземии у ребенканарушен

                                - 7 -

синтез 1галактокиназы0,отвечающей  зафосфорилирование в клетках

галактозы. Галактоза не усваивается и часть еёвосстанавливается

в токсичный для клеток шестиатомный спирт галактитол.

      При африканском вариантегалактоземииу  ребенканарушен

синтез фермента 1гексозо0-1-1фосфат0-1уридилтрансферазы0, в результа-

те в клетках накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат. Их на-

копление и  оказываеттоксическоевоздействие  наклетки.Аф-

риканский вариант галактоземии болеетяжелый:  вероятноделов

том, что  накапливающийсяприэтом варианте галактозо-1-фосфат,

как и любой другой фосфорный эфир моносахаридов,не способен вы-

ходить из клеток,  тогда как свободная галактоза, накапливающаяся

в организме при швейцарском варианте,свободно покидает клетки и

легко выводится с мочой.

      При галактоземиипризнаки заболевания появляются уже через

несколько дней после начала кормления: появляются тошнота,рвота,

дегидратация, желтушность, позднее присоединяются гепатоспленоме-

галия и поражение почек. Для больных детей характерны задержка ум-

ственногоифизического  развития,раннее появлениекатаракты-

помутнения хрусталика.  Лечение - перевод на диету, не содержащую

галактозы. Интересно,  что у детей с африканским вариантом галак-

тоземии к примерно годовалому возрасту в печени начинается синтез

фермента 1галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы0 и усвоение галактозы

постепенно улучшается, но к этому времени в организме ребенка уже

развивается ряд необратимых изменений. Поэтому лишь своевременная

диагностика галактоземии позволяет спасти ребенка.

       4.3.1.3. Наследственная непереносимость фруктозы

     Наследственная непереносимость фруктозы может быть  вызвана

отсутствием ферментов 1фруктокиназы0 или 1фруктозо0-1-1фосфатальдолазы0.

При отсутствии фруктокиназы обычно кромеповышения  концентрации

фруктозы в крови и появления её в моче после приема пищи,содер-

жащей фруктозу, других последствий не бывает. Однако при недоста-

точности фруктозо-1-фосфатальдолазы после приема пищи, содержащей

фруктозу,могут возникнуть боли в животе, рвота, диаррея, возможны

кома и судороги. При продолжающемся приеме пищи, содержащей фрук-

тозу развиваются тяжелые поражения печени ипочек.  Естественно,

при лечении такого больного в первую очередь из пищи нужно убрать

                                - 8 -

продукты, содержащие фруктозу,в том числе  исключитьсахарозу.

Отмечено, что дети,  имеющие этот генетический дефект, сами избе-

гают приема сладостей.

                   4.3.1.4. Гликогеновые болезни

     Гликогеновые болезни связаны с наследственными,т.е.  генети-

чески обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или

распада гликогена.  Могутнаблюдатьсяили избыточное накопление

гликогена в клетках ── гликогеноз, или отсутствие (пониженное со-

держание) гикогена в клетках ── агликогеноз.

    При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов,

участвующих в  расщеплениигликогена,гликоген  накапливается в

клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит кнару-

шению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным яв-

ляется один из ферментов синтеза гликогена,в результате в клет-

ках накапливается гликоген с аномальной структурой,который рас-

щепляется медленнее и в результате оннакапливается  вклетках.

     Гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген на-

капливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут

быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в

клетках многих органов.  Известно более десятка гликогенозов, от-

личающихся друг от друга характером энзимного дефекта.Примерами

могут служить:

      а) Болезнь Мак-Ардля ( гликогеноз V типа ).  Дефектным фер-

ментом у больных является 1фосфорилаза0 1мышц0.Для этих больных ха-

рактерны мышечная слабость,боли в мышцах при умеренной физичес-

кой нагрузке. Гликоген накапливается в миоцитах.

      б) Болезнь Херса ( гликогеноз V1 типа ). В основе заболева-

ния лежит нарушение активации 1печеночной0 1фосфорилазы0 в результате

отсутствия, например,  киназы фосфорилазы.Для этого гликогеноза

характерно накопление гликогена в печени, гепатоспленомегалия.

      в) Болезнь Андерсена ( гликогеноз 1V типа ).Этот гликоге-

ноз вызван дефектом 1фермента ветвления0 в клетках различныхорга-

нов итканей,в результате чего в клетках синтезируются длинные

полимерные молекулы,  напоминающие по структуре амилозу крахмала.

Такие молекулы  крайнемедленнорасщепляются фосфорилазой из-за

малого количества свободных концов полисахаридных цепей,к кото-

                                - 9 -

рым может присоединяться фермент. Нарушается функция многих орга-

нов и тканей.

     При агликогенозахсодержаниягликогена  в клетках снижено.

Самый характерный признак агликогенозов - выраженное снижение со-

держания глюкозы в крови натощак.В результате этой гипоглюкозе-

мии могут возникнуть судороги, рвота, потеря сознания. Постоянный

недостаток глюкозы  дляпитания мозга частоприводит к задержке

умственного развития.  Обычно такие больные  погибаютвдетском

возрасте, хотя в принципе частое кормление может существенноос-

лабить проявление болезни.

        4.3.1.5. Лизосомные болезни накопления

     Углеводные компоненты гликолипидов, гликопротеидов и гликоз-

аминопротеогликанов расщепляютя в лизосомах при участии ферментов

1──0 1кислыхлизосомальных  гликозидаз0,которыхв общей сложности

насчитывается около 4-х десятков.Врожденный дефект любого из этих

ферментов приводит  ктому,что  расщепление полимерных молекул

проходит не до конца и в лизосомах начинают накапливаться продукты

неполного расщепления гетероолиго- или гетерополисахаридов. Мемб-

раны лизосом разрываются,  что приводит к гибели клеток и наруше-

нию функций  техилииных органов.  Заболевания,развивающиеся

вследствие таких генетических дефектов получили название 2гликози-

2дозов0 или лизосомных болезней накопления. Среди них различают:

       а) гликолипидозы,

       б) гликопротеидозы,

       в) мукополисахаридозы.

Обычно они называются по фамилиям больных,у которых был впервые

установлен дефект того или иного лизосомального фермента.Напри-

мер, к мукополисахаридозам относят синдром Моркио ( дефект 1галак0-

1тозо0-6-1сульфатазы0 ) или синдром Гунтера ( дефект  1идуронатсульфа0-

1тазы0).

   Эти заболевания отличаются прогрессирующим течением с  различ-

ной степенью  тяжести.Они часто проявляются уже с первых недель

или месяцев жизни и обычно сопровождаютсярезкими  нарушениями в

развитии ребенка. Продолжительность жизни больных уменьшена, час-

то смерть наступает в раннем детском возрасте.

     В настоящеевремя медицина не располагает сколь-либо эффек-

тивными средствами для лечения лизосомных болезнейнакопления  и

                                - 10 -

гликогенозов. И хотя частота гликозидозов не превышаетв среднем

1 :100 000,а частота гликогенозов - 1 : 40 000, в связи с от-

сутствием эффективных способов лечения эти заболевания составляют

серьёзную проблему для медицины.Важнейшее значениеприобретает

профилактика, направленная   на  предотвращениерождениедетей,

страдающих этими заболеваниями.Это  задачамедико-генетических

консультаций,неспешное развитие которых все же идет в нашей стра-

не.

        4.3.2. Вторичныенарушенияуглеводного обмена

     Нарушения углеводного обмена, не имеющие наследственного ха-

рактера, встречаются как результат того или иного заболевания или

же как следствие пребывания человекав  экстремальныхусловиях,

например, голодание  илиэмоциональный стресс.Проявлением этих

нарушений метаболизма обычно является изменение содержания глюко-

зы в крови,  появление глюкозы в моче,изменение содержания раз-

личных промежуточных продуктов углеводного обмена в крови,моче,

спинномозговой жидкости  или в тканях.Измерение содержания этих

соединений в тех или иных биологических объектах дает врачуцен-

ную объективную  информацию о состоянии внутренней среды организ-

ма, на основании которой в комплексе с имеющимися у врачаданны-

ми, полученными  другимиметодами,может быть поставлен диагноз

или сделано заключение о ходе развития патологического процесса.

    Целый рядфизиологическихи патологических состояний сопро-

вождаются изменениями содержания глюкозы вкрови.  Напомню,что

нормальное содержание  глюкозыв крови составляет 3,3 - 5,5 мМ/л

или 60 - 100 мг/дл.

     Повышение концентрации глюкозы в крови более5,5 мМ/л носит

название 2гипергликемия0,хотя более точно это состояние следовало

бы называть  гиперглюкоземией.Причиной гипергликемии может быть

то или иное физиологическое состояние организма, но гипергликемия

может развиваться и как следствие различных заболеваний.

     Физиологические гипергликемии наблюдаются, во-первых , после

приема богатой углеводами пищи - это так называемыеалиментарные

гипергликемии,они являются следствием большого поступления глюко-

зы в кровь из кишечника ; во-вторых, при эмоциональных стрессах,в

этом случае повышение содержания глюкозы в крови вызванобольшим

                                - 11 -

выбросом адреналина в кровь из мозгового вещества надпочечников и

усиленной мобилизацией гликогена в печени под действием это гормо-

на. Физиологические гипергликемии носят переходящий характер.

     Гипергликемии, возникшие на почве патологических состояний ,

носят, как правило, стойкий характер. Никогда не следует упускать

из виду,что гипергликемия может развиваться при различных пато-

логических состояниях. Приведем несколько примеров патологических

гипергликемий.

      Гипергликемия характерна для сахарного диабета.При сахар-

ном диабете или снижена продукция инсулина альфа-клеткамиподже-

лудочной железы  или же уменьшено число рецепторов для инсулина в

клетках инсулинзависимых тканей.В обоих  этихслучаях,прежде

всего, заторможен  поступлениеглюкозы в клетки инсулинзависимых

тканей и глюкоза накапливается в крови.Безусловно, определенную

роль играеттакже нарушение утилизации глюкозы тканями.  Однако,

если при снижении продукции инсулина поджелудочной железой замес-

тительная терапия ── введение инсулина ── дает хороший эффект, то

при нарушении работы рецепторного аппарата клеток терапиясопря-

жена с многими трудностями.

     При такназываемом  стероидномдиабететакже  развивается

стойкая гипергликемия.  В основе этого варианта гипергликемии ле-

жит избыточная продукция  гиперплазированнымкорковымвеществом

надпочечников гормонов глюкокортикоидов.Глюкокортикоиды, посту-

пающие в кровь в избыточном количестве,вызывают гиперстимуляцию

глюконеогенеза, отсюда  и гипергликемия.Гиперплазия коры надпо-

чечников наблюдается при болезни или синдроме Иценко-Кушинга.

     При опухолях,происходящихиз  такназываемых хромафинных

клеток, например,  при опухолях мозгового вещества надпочечников,

также развивается гипергликемия,причиной которой является избы-

точная продукция опухолевыми клетками гормона адреналина.

     Еще однимвариантом  патологическойгипергликемии является

гипергликемия, развивающаяся притяжелых  пораженияхпечени.В

этом случае причиной гипергликемии является нарушение способности

пораженной печени депонировать поступающую во время пищеварения из

кишечника глюкозу  в виде гликогена.Гипергликемии встречаются и

при других патологических состояниях,таких как  тиреотоксикозы,

поражения центральной нервной системы и др.

                                - 12 -

     Гипергликемия может сопровождаться 2глюкозурией0, т.е. появле-

нием глюкозы в моче.  В норме содержание глюкозы в моче настолько

незначительно, что с помощью обычных химических методов,исполь-

зуемых в практике клинических лабораторий (таких как реакции Тром-

мера или Фелинга или пробы с индикаторными бумажками типа "Глюко-

тест"), её обнаружить не удается. При здоровых почках глюкоза по-

падает из крови в мочу только тогда, когда 2ее0 2концентрация0 2в кро0-

2ви0 превышает 8,5 - 9,0 мМ/л, т.е. 2превышает0 так называемый 2почеч0-

2ный0 2порог для глюкозы0--максимальнуюконцентрацию  глюкозыв

плазме крови,  прикоторойона еще полностью реабсорбируется из

первичной мочи.  Величина почечного порога лимитируется мощностью

механизмов реабсорбции в канальцевом аппарате нефронов. При пора-

жении нефронного аппарата ( тяжелые нефриты,токсические пораже-

ния почек и др.) величина почечного порога снижается и тогда глю-

коза может появляться в моче даже при её нормальном содержаниив

крови. Таким образом, причинами глюкозурии могут быть, во-первых,

высокий уровень гипергликемии,во-вторых,  снижениеспособности

пораженных почек реабсорбировать глюкозу изпервичной  мочи, что

эквивалентно  2снижению0  2почечного порога для клюкозы0.

     Снижениесодержания  глюкозы в крови ниже 3,3 мМ/л получило

название 2гипогликемия0 ( гипоглюкоземия ). Гипогликемия значитель-

но более опасна для человека нежели гипергликемия, так как сниже-

ние содержания глюкозы в крови приводит к нарушению энергообеспе-

чения клеток головного мозга, в результате чего могут развиваться

потеря сознания,  судороги, может наступить смерть.

     Причинами гипогликемии могутбыть голоданиеили длительная

тяжелая работа,т.е.экстремальные условия, в которых оказался чело-

век.Естественно, что эти гипогликемииносят временный характер.

Стойкие гипогликемии могут развиваться в результате нарушении де-

ятельности желез внутренней секреции.Так, при бронзовой болезни

в результате деструкции коры надпочечников в организмеснижается

содержание глюкокортикоидов,что приводит к снижению уровня глю-

конеогенеза и падению содержания глюкозыв  крови.Гипогликемия

развивается при  гипотиреозахили при инсуломе -- опухоли из бе-

та-клеток поджелудочной железы,сопровождающейся гиперпродукцией

инсулина. Тяжелая,  поройопаснаядля жизни, гипогликемия может

развиваться у больных сахарным диабетом при передозировке инсули-

на, о чем всегда должен помнить лечащий врач.

                                - 13 -

     4.4. Исследование состояния углеводного обмена

     При изучениисостоянияуглеводного обмена у обследуемого в

первую очередь необходимо определить содержание глюкозы вкрови.

Если у  обследуемогообнаруженагипергликемия или гипогликемия,

необходимо повторное проведение того же исследования,чтобы убе-

диться в  стойкомхарактере гипер- или гипогликемии.Необходимо

также проведение анализа мочи на наличие вней  сахара.Вряде

случаев необходимо  установитьхимическую природу сахара в моче,

поскольку это может быть не только глюкоза, а галактоза или фрук-

тоза. Вопрос о природе обнаруженного сахара в моче можно решить с

помощью поляриметрии и химических методов исследования.

4.4.1. Тест на толерантность к глюкозе

     При обнаружении устойчивой гипергликемии следует выяснить её

причины. Для этого наряду с общеклиническим обследованием больно-

го можно использовать тесты на толерантность к глюкозе или галак-

тозе.

     При проведении теста на толерантность к глюкозе ( т.е.  спо-

собности организма усваивать глюкозу)  обследуемомуопределяют

содержание глюкозы в крови натощак.Далее дают внутрь определен-

ное количество глюкозы,  обычно 1 г на 1 кг массы тела,  азатем

при классическом варианте теста через каждые 15 минут на протяже-

нии 2 часов определяют содержание глюкозы в крови. У здорового че-

ловека максимальный  подъем содержания глюкозы в крови после наг-

рузки глюкозой или сахарозой наступает через 30 - 45 минутпосле

приема сахара, причем уровень глюкозы в крови не превышает почеч-

ного порога для глюкозы.  Содержание глюкозы в крови возвращается

к исходному уровню через 2 часа после приемы сахара.

     У больных сахарным диабетом наблюдается быстрый и значитель-

ный подъем содержания глюкозы в крови,причем содержание глюкозы

зачастую превышает почечный порог.У этих больных через2часа

после приема  сахара содержание глюкозы в крови не возвращается к

исходному уровню. Следует помнить, что при тяжелых поражениях пе-

чени также  наблюдаетсякрутой подъем содержания глюкозы в крови

после нагрузки,  что является следствием  нарушениядепонирующей

функции печени, однако у таких больных через 2часа  содержание

                                - 14 -

глюкозы в крови обычно возвращается к исходному уровню,таккак

поступившая в кровь глюкоза успевает за этот срок перейти в клет-

ки периферических тканей. У больных с тяжелыми поражениями кишеч-

ника наблюдается медленный и незначительный подъем содержания глю-

козы в крови из-за медленного всасывания глюкозы.В то же  время

спустя 2часа после приема сахара содержание глюкозы в крови мо-

жет и не возвратиться к исходномууровню  из-запродолжающегося

медленного всасывания  глюкозы из кишечника.Таким образом,ре-

зультаты теста на толерантность к глюкозе требуютсерьезного  их

анализа в сопоставлении с другими имеющимися клиническими данными.

     Для оценки результатов те6станатолерантность  кглюкозе

иногда используется расчет 2коэффициента Бодуэна0 по формуле:

                            В - А

                   К.Б.=--------- х 100%   ,где

                              А

     "B"-максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки;

     "A"- содержание глюкозы в крови натощак.

     У здоровыхлюдей значениекоэф.Бодуэна  составляет 50-60%.

Считается: если значение коэф.Бодуэна превышает 80 %, то у обс-

ледуемого имеется нарушение работы инсулярного аппарата.

             4.4.2. Тест на толерантность к галактозе

     При подозрениинапатологию печени можно использовать тест

на толерантность к галактозе.Обследуемому натощак дают 40 г га-

лактозы и собирают мочу в течение 4-5 часов. У здорового человека

за этот период выделяется не более 3 - 4 г галактозы с мочей. Со-

держание галактозы  в моче можно определить методом поляриметрии.

При патологии печени нарушается перевод галактозыв  глюкозу,в

результате выделение галактозы с мочой увеличивается.При малей-

шем подозрении на галактоземию проведение этого теста запрещается.

        4.4.3. Другие методы исследования углеводного обмена

     Для оценки состояния углеводного обмена  используетсяцелый

ряд методов определения содержания в биологических объектах разли-

чных соединений, являющихся промежуточными продуктами метаболизма

углеводов. Так,  при гипоксических состояниях в тканях накаплива-

                                - 15 -

ется лактат,он поступает в кровь и концентрация лактата в крови

повышается. Одновременно в крови снижается концентрация пирувата.

Нормальное содержание лактата в крови составляет 0,5 - 2,2 мМ/л ,

пирувата -- 0,034-0,100 мМ/л. Накопление лактата в крови приводит

к развитию лактат-ацидоза, компенсированному или декомпенсирован-

ному. При  декомпенсированномлактат-ацидозе происходит сдвиг рН

крови в кислую сторону, что сопровождается дезорганизацией работы

ферментных систем  ворганизме.Это угрожающее жизни состояние.

Тяжелый лактат-ацидоз может быть при шоке, он может развиваться и

при других патологических состояниях.

    Интенсивность расщепления гликозаминогликанов в организме мо-

жет бытьоценена по количественному содержанию продуктов их рас-

пада в моче.В норме их содержание, рассчитанное на основе коли-

чественного определения  содержания уроновых кислот в моче,  сос-

тавляет 5 - 10 мг в сутки.При коллагенозах, например при ревма-

тизме или ревматоидном артрите, сопровождающихся деструкцией сое-

динительной ткани,  их содержание в моче может достигать 0,5 гв

сутки, причем в целом оно пропорционально тяжести патологического

процесса.

     При диагностикенаследственныхнарушений  обмена углеводов

большое значение имеет определение активности различных ферментов

углеводного обмена.  Так, при диагностике лизосомных болезней на-

коплений обычно определяют активность кислых лизосомальных глико-

зидаз в фибробластах кожи,а при диагностике гликогеновых болез-

ней - определение активностиферментов,  принимающихучастиев

синтезе или  распадегликогена,в биоптатах тканей.Проведение

этих исследований требует хорошей оснащенности лабораторий ина-

личия грамотного персонала,в том числе и врачей,владеющих как

биохимическими методами исследования, так и способных оценить по-

лученные результаты,  что не менее важно, чем само проведение тех

или иных биохимических тестов.

     Нарушения обменауглеводов,метаболизм которых в организме

тесно связан с метаболизмом соединений других классов, как прави-

ло,сопровождаются сдвигами в обмене липидов, белков и др.,  что

находит свое отражение в изменении содержания веществ других клас-

сов иихметаболитов в крови, моче и др. биологических объектах.

Поэтому для более точной оценки характеранарушений  углеводного

обмена, глубины  этих нарушений крайне необходимо иметь  сведения

о состоянии процессов обмена других соединений.