наркотические анальгетики

Анальгетики делят на две группы препаратов: наркотические и ненаркотические.

Наркотические анальгетики - лекарственные средства, оказывающие центральное, обратимое, дозозависимое и избирательное болеутоляющее действие. Наркотическими их называют потому, что при повторных введениях к ним развивается психическое и физическое пристрастие (зависимость) - наркомания.

В группе наркотических анальгетиков выделяют:

1. Галеновые препараты - настойка и экстракт опия. Опий - высушенный млечный сок из надрезов на недозревших коробочках сонного мака {Papaver somniferum).

2. Новогаленовый препарат - омнопон, содержит все 25 алколоидов опия и очищен от балластных веществ (сапонинов).

3. Апколоиды опия: а) производные пиперидинфенантрена (морфин, кодеин и др.); б) производные изохинолина (папаверин и др). Последние не обладают анальгетической активностью, а вызывают спазмолитический эффект.

4. Полусинтетические аналоги морфина (этилморфин, гидрокодон и др.). Эти препараты созданы на основе химической структуры морфина, в которой фенольный гидроксил замещен другим радикалом.

5. Синтетические заменители морфина (промедол, фентанил, пента-зопин, пиритрамид, эстоцин, буторфанол, бупренорфин, тра-мадол, метадон, суфентанил, алфентанил, оксиморфон, гид-роморфон, леворфанол, пропоксифен, тилидин, налбуфин).

Наркотические анальгетики имитируют эффекты эндогенных опиатных пептидов (энкефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах центральной нервной системы и в периферических тканях. Наиболее изучено их значение для функции ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Ноцицептивная система - воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль. Боль могут воспринимать специальные болевые рецепторы (ноцицепторы) и рецепторы дальней модальности (баро-, термо-, хеморецепторы) при достаточной силе раздражения. Ноцицептивная система представлена специфическим и неспецифическим путями проведения болевого ощущения. Специфический путь (неоспиноталамический) - быстрый, малонейронный, воспринимающий эпикритическую боль (пороговую, светлую, эмоционально неокрашенную, точно локализованную, отвечающую на вопрос - где болит?). Неспецифический путь (палеоспиноталамический) - медленный, многонейронный, с многочисленными переключениями, воспринимающий протопатическую боль (надпороговую, темную, эмоционально окрашенную, плохо локализованную, отвечающую на вопрос - как болит?) . Этот вариант боли может возникнуть от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, суммирующихся в ядрах таламуса.

Кандидатами на роль медиаторов боли прежде всего являются вещество Р, холецистокинин, соматостатин, а также 1-глютамат.

Проведение болевого импульса сопровождается формированием различных реакций. Так, эпикритическая боль сопровождается в основном двигательной реакцией. При увеличении силы и продолжительности воздействия болевого

раздражителя возникает протопатическая боль, которая сопровождается эмоциональными (страдание, паника, страх), вегетативными (расширяются зрачки, усиливается потоотделение, увеличивается частота сердечных сокращений, и дыхания, появляются диспепсические явления и т. п.) и звуковой реакциями. У каждого человека существует свой определенный интервал переносимости боли, после чего возникает генерализованная реакция на боль (максимальная выраженность всех реакций).

Антиноцицептивная система - нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса и формирование реакций. Центром этой системы является скопление короткоаксонных энкефалинергических нейронов вокруг Сильвие-вого водопровода - центральное серое околоводопроводное вещество (ЦСОВ). Болевой импульс активирует названный центр, что приводит к усилению энкефалинергической импульсации по нисходящим путям к нейронам заднего рога спинного мозга (повышается порог болевой чувствительности) и по восходящим путям к нейронам ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса и лимбической системы (подавляются вегетативные и эмоциональные реакции, то есть повышается порог болевой выносливости). Энкефалины (пентапептиды) активируют опиатные (точнее энкефалиновые) рецепторы. Различают 4 вида этих рецепторов: мю, каппа, дельта и эпсилон. Они локализованы преимущественно на пресинаптических окончаниях аксонов других нейронов, тормозя освобождение их медиаторов (в том числе ацетилхолина, норадреналина, се-ротонина, гамма-аминомалсяной кислоты и др.), а также медиаторов, участвующих в проведении болевых импульсов. В состав антиноцицептивной системы входят и эндорфины (полипептиды), которые вырабатываются в гипофизе и гипоталамусе, выделяются в спинномозговую жидкость, попадают в кровь и тоже могут влиять на энкефалинергические рецепторы. Выделение эндорфинов в кровь увеличивается при стрессе, акупунктуре, беременности, родах, под влиянием закиси азота, фторотана и зависит от состояния высшей нервной деятельности (положительные эмоции).

Как уже было сказано, наркотические анальгетики имитируют эффекты энкефалинов и эндорфинов. Главным образом эти препараты влияют на неспецифический, многонейронный путь ноцицептивной системы. Они нарушают поступление болевых импульсов к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу, увеличивают интервал переносимости боли, то есть повышают порог болевой выносливости и немного влияют на нейроны задних рогов спинного мозга. В итоге повышается порог болевой чувствительности. Наркотические анальгетики предупреждают нарушение функции сердечно-сосудистой системы, возникновение страха, страдания, ужаса, связанных с болью. Сильные анальгетики (фентанил и др.) способны подавить проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути.

Кроме того, наркотические анальгетики повышают активность и антиноцицептивной системы, энкефалинергических нейронов, на телах которых тоже есть так называемые опиатные рецепторы.

По анальгетической силе основные наркотические анальгетики располагаются в следующем порядке: фентанил, бупренорфин, буторфанол, морфин, омнопон, трамадол, промедол, пентазоцин, кодеин. Следует отметить, что у детей дозы (на кг массы тела) этих препаратов меньше, чем у взрослых. Продолжительность действия фентанила 30-40 мин, бутафанола 8 ч, у всех же остальных препаратов около 4 часов. При подкожном введении начинается эффект от большинства препаратов через 10-15 мин, а при пероральном приеме - через 20-30 мин (при внутривенном введении фентанила - через 5 мин).

Следует отметить, что препараты данной группы не очень хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и частично обезвреживаются при первом прохождении через стенку кишечника, то есть подвергаются пресистемной элиминации. Поэтому их предпочитают назначать парентерально.

Кроме болеутоляющего эффекта, наркотические анальгетики вызывают и другие центральные эффекты. Эти препараты угнетают структуры продолговатого мозга, регулирующие дыхание. У детей это угнетение возникает особенно легко, при этом урежение дыхания, в отличие от взрослых, у них не сопровождается его углублением, что связано с особенностями функции как центральных структур, так и дыхательного аппарата (расположение ребер, слабость дыхательных мышц и пр.). В результате у детей, особенно до 2-3 лет, введение морфина нередко сопровождается возникновением гипоксии и дыхательного ацидоза. Поэтому без особого к тому показания детям этого возраста препараты морфина и его группы лучше не назначать. Алкалоиды группы морфина влияют и на другие структуры головного мозга. Они угнетают экспираторный центр и активируют центр блуждающего и глазодвигательного нервов и, примерно у 20% людей, триггерную зону на дне IV желудочка. В результате после введения морфина и других препаратов этой группы отмечают угнетение кашлевого рефлекса, брадикардию, слезоточение, сужение зрачка, у некоторых больных тошноту и даже рвоту. У детей любого возраста, страдающих дыхательными аллергозами, морфин и кодеин могут вызвать освобождение гистамина из тучных клеток, приводя к бронхоспазму и набуханию слизистой оболочки бронхов.

Наркотические анальгетики группы морфина влияют также на функцию желудочно-кишечного тракта, вызывая антидиарейный эффект. Он связан с возникновением спастических сокращений сфинктеров (илеоцекальнога, внутреннего сфинктера прямой кишки), ограничением перистальтики, снижением в криптах секреции кишечного сока и ускорением реабсорбции в ворсинках жидкости и солей из просвета кишечника. Эти вещества уменьшают диурез в основном из-за увеличения секреции вазопрессина (антидиуретического гормона).

Анальгетики этой группы прямо взаимодействуют с опиатными рецепторами, локализованными в коре головного мозга, гипоталамусе, гипокампе, миндалевидном комплексе и других отделах головного мозга. В результате возникают психотропные эффекты, заключающиеся в появлении эйфории (хорошего самочувствия). Эйфория, вызываемая морфином, характеризуется исчезновением или притуплением неприятных эмоций, чувства страха, тревоги; внимание переключается на приятные ощущения или размышления, возникает состояние безразличия к окружающему. Желание испытать это состояние еще раз и является причиной возникновения психической зависимости человека от, препарата. Этот вариант зависимости очень легко возникает у подростков! Одновременно развивается и физическая зависимость. Допускают, что наркотические анальгетики, активируя опиатные рецепторы, тормозят освобождение по принципу обратной связи (как в эндокринной системе), а может быть и синтез эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены анальгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее анальгетика, и эндогенного пептида. Развиваются явления лишения (абстиненции), проявляющиеся в виде вегетативных (слезотечение, усиление потоотделения, расширение зрачков, тошнота, рвота, понос), сердечно-сосудистых (резкие колебания артериального давления, тахикардия), психические (расстройства сна, галлюцинации) и прочих нарушений, продолжающихся в течение 2-3 сут.