Интерфероны

Здесь не заполнять!!!

2ИНТЕРФЕРОН0 (повтор)

- см. неспецифическую защиту

1Интерфероны (ИФ) - секреторные видоспецифичные белки, синте-

1зируемые клетками и обладающие противовирусными свойствами.ИФ

1- гетерогенные белки (М.20-40кД;

4альфа- и бета-ИФ включает 166 аминокислот, гамма - 146) гликоп-

4ротеиднойприроды. Выделяются в виде предшественников.

4/7954/92/

1ИФ открыты в 1957г. Айзексом и Линдеманном.

_1Выделяют 3 вида ИФ:

1альфа - из культуры лейкоцитов,

1бета - из культуры фибробластов,

1гамма - изкультуры активированныхмитогеном или антигеном

1Т-лимфоцитов (иммунный ИФ).

1Альфа-ИФ синтезируются лейкоцитами и кератиноцитами,

1бета-ИФ - фибробластами, кератиноцитами, эпителиальными лей-

1коцитами,

1гамма-ИФ - лимфоцитами. /1666к/94/

1Альфа и бета-ИФ имеют общий рецептор. /1666к/94/

1Рецепторы /3R1/ для ИФ (гликопротеины) + ИФ --- активация фосфоли-

1пазы А521--- метаболизм арахидоновой килоты под действием эпок-

1сигеназы в эйкозаоиды, которые стимулируют образование индукто-

1ра транскрипции./7954/92/

_3Функции.1 (антимикробное и иммуномодулирующее действие):

- Основной стимулятор макрофагов (гамма-ИФ). /2634к/99/

1- СтимулируютИС (повышают продуцию АТ /в избутке ИФ - по-

1давляют/, В-лимфоциты).

1- Ингибитор роста и пролифрации клеток /2230к/96 /

1-- _0Антипролиферативное действие.ИФ на клеточный рост1 (нор-

1мальных и злокачественных клеток /2126к/) зависит, поменьшей

1мере,от синтеза индоламино-2,3-двуоксигеназы, расщепляющей

1триптофан,необходимый для роста клеток эукариот, в т.ч. внут-

1риклеточных паразитов - простейших. /7954/92/

1- 0Подавление репродукции _вирусов.1 вследствии нарушения иници-

1ациисинтеза вирусных белков (иРНК не прикрепляется к рибосо-

1ме). При этом функции клетки сохраняются.

5(Торможение репликации вирусов в клетке связано синдукцией

5ИФ-ом таких ферментов,как олигонуклеотидсинтетаза /ОС/ и про-

5теинкиназа.ОС в присутствии 2-нитевой РНК синтезирует изАТФ

52'5'-адениловые олигомеры,активирующие РНКазу L,действующую

5на РНК вирусов и самой клетки. Протеинкиназа фосфорилирует аль-

5фа-субъединицуинициирующего фактора,препятствуя трансляции

5вирусных белков. /7954/92/)

1- (за счет) активирует _фосфолипазу А2. с образованием эйкоза-

1ноидов /6195/.

1- Подавляет ГНТ и ГЗТ,но в момент индукции- стимулируют

1аллергию /2126к,2157к/.

1- Активирует 0ЕКК1 (естественные клетки-киллеры)/7954/92/;

1- Активируетфагоциты /7680/89/.Повышает цитотоксической

1активности _0макрофагов.1. Усиливает синтез Fc-рецептора /7954/92/.

1- Стимулирует АПК (антигенпрезентирующие клетки) и их микро-

1бицидную активность.

1- Препятствует росту 0простейших и паразитов1.

1- Стимулирует созревание В-лимфоцитов в плазматические клет-

1ки /7954/92/.

1- _Антибактериальное. действие (преимущественно на Г+микро-

1флору): нарушаетразмножение микробов в течение 10 минут инку-

1бации с бактериальной стрктурой. /2126к/

1- 5(Подавляет _инвазию клеток.,вызваннуюEimeria tenellaи

5S.typhimurium,подавляет репродукциюмалярийногоплазмодия,

5токсоплазм,риккетсий, лейшманий, трипаносом, листерий, хлами-

5дий, микобактерий и др. Повышает неспецифическую резистентность

5к инфекциям,вызванным Kl.pneumoniae,L.monocytogenesидр.

5/7073/)

1- усиливает синтез и экспрессию HLA антигенов I (альфа, бет-

1та-ИФ) и II (гамма-ИФ) классов /7954/92/;

_1Синтез

1осуществляется всемиклетками организма (в большей степени

1клетками рэс) и 0стиулируется1 вирусами, двунитевой клетками рэс)

1и стиулируетсяктивируется вирусами, двунитевой РНК, риккетсия-

1ми,бактериями, эндотоксинами,фрагментами собственнойДНК,

1(дибазолом),в красном костном мозге колониестимулирующим фак-

1тором /ксф/ /7954.../ Продукция ИФ инфицированными клетками мо-

1жет предохранять прилегающие клетки от последующего инфицирова-

1ния.

5Отмечено эволюционноеродство альфа-2-интерферонаиаль-

5фа-1-тимозина, которыеэкскретируютсяклетками ИС,атакже

5снаптическими мембранами клеток головного мозга. /1652к/

5Бетта-ИФ предположительноможет являться природным антиго-

5нистом КСФФ, тормозя сверхпролиферацию гемопоэтических клеток и

5ускоряя их созревание./7954/92/

1Гамма-ИФ вырабатывается в Т-лимфоцитах-хелперах под действи-

1тем специфического антигена, растительных митогенов, форболовых

1эфиров./7954/92/

1У грудных детей концентрация ИФ несколько выше./7481/

_1Получение

1ИФ видоспецифичны(ИФ одноговидаживотных не подавляет

1размножение вирусов у другого вида животных),но не вирусоспе-

1цифичны.

13 метода получения ИФ:

5(Из кровине получают, так как для получения одного грамма

5ИФ из крови необходимо обработать 100 тысяч литров крови.)

11. Химический синтез активной части молекулы;

12. Включением гена ИФ в бактериальные клетки (Е.с.);выделяют

1из экстракта осадка клеток Е.с. аффинной хроматографией (на ко-

1лонке с МАТ);= интерферон А.Схема получения: накопление ре-

1комбинантного штамма (1-2 суток),отделение биомассы, разруше-

1ние структур, ресуспендирование в буфере, ультрафильтрация, аф-

1финная хроматографиясупернатанта на колонке с моноклональными

1антителами, промывка колонки,срыв ИФ2М NaCl-?,лиофильная

1сушка и стандартизация.

13. Выделение из культуры лейкоцитов,фибробластов идругих

1клеток:

1Схема получения:культуру клеток заражают одним изнепато-

1генных для человека виросов (вирусы Сендай,болезни Ньюкастля,

1везикулярного стоматита), через сутки центрифугируют, надосадок

1очищают аффинной хроматографией, ультрафильтрация (для удаления

1вирусов-?), лиофилизация, стандартизация.

1Длительное введение рекомбинантных ИФ стимулирует образова-

1ние у 30%больных АТ к ИФ. Природные ИФ практически не иммуно-

1генны. /7492/

1Другие противовирусные ингибиторы - липопротеиды, мукопроте-

1ин (альфа), подавляющие активность вирусов полиомиелита, клеще-

1вого энцефалита,миксовирусов,подавляя адсорбциювирусов к

1клетке.

1─────┬────┬──────────┬─────────────────────────────────────────

1Цито-│ М. │ Первичный│ Основная

1кины │(кД)│ клеточный│ф у н к ц и я

1│ │ источник │

1─────┴────┴──────────┴─────────────────────────────────────────

1+ э ф ф е к т ы

1───────────────────────────────────────────────────────────────

1ИФ- 18-26 ЛейкоцитыАктивирует ЕКК (антивирусная активность),

1альфа В-клетки, фагоциты и другие клетки. /2263к/

1Антивирусный, антипролиферативный и им-

1муномодулирующий фактор.

1ИФ- 22 Многие Активирует ЕКК, имеет антивиурсную актив-

1бета клетки, ность, /2263к/

1инфициро-Индукция антигенов клеток (гл.образом HLA).

1ванные

1вирусом,

1фибробласты

1ИФ- 20-25 Т5н11-лимфо- Активирует моноциты, макрофаги, фибро-

1гамма циты и ЕКК бласты, Т-супрессоры, В-клетки, эспрес-

1сию HLA II. Ингибирует общий рост клеток,

1слабовирусную репликацию. /2263к/

1───────────────────────────────────────────────────────────────

1Последствия удаления генов цитокинов

1или их рецепторов /2317к/97/

──────────┬──────────────────────────────────────┬─────────────

Цитокин,│ Ожидаемые последствия │ Неожиданные

рецепторы │ │ последствия

──────────┴──────────────────────────────────────┴─────────────

ИФ Лечение онкологических заболеваний.

/2356к/

альфа-ИФ Лечение инфекционных заболеваний.

/2356к/

бета-ИФ Лечение инфекционных и аутоиммунных

заболеваний. /2356к/

гамма-ИФ Множественные дефекты в ИС.

Гамма-ИФ-R Резистентность к ЛПС, чувствитель-

ность к листериям

──────────────────────────────────────────────────────────────

1Синдромы, вызываемые пердозировкой

1цитокинов /2317к/97/

1────────────┬───────────────────┬──────────────────────────────

1Синдромы│Цитокины,вызывающие│ Проявления

1│данный синдром │

1────────────┼───────────────────┼──────────────────────────────

1Гриппоподоб-│3ИФ-альфа,бета,гамма1│Недомогание, потеря аппетита,

1ный │ИЛ-1,2,3; │адиномия, утомляемость,

1синдром │ГМ-КСФ, Г-КСФ │мышечные боли. /2317к/97/

1│ │

1Синдром, │ФНО-альфа, │Падение АД,ацидоз,

1подобный │ИЛ-1,2,6 │внутрисосудистая коагуляция,

1септическому│ │кровоизлияния,

1шоку │ │лейкопения,

1│ │лихорадка без бактериемии.

1│ │/2317к/97/

1│ │

1Синдром │ФНО-альфа, │Насморк,

1протекания│ИЛ-2, │гипотензия,

1капилляров│ГМ-КСФ,│диарея,

1│МАТ к СD3 │водянка,отеки (отек легкого),

1│ │жажда. /2317к/97/

1────────────┴───────────────────┴───────────────────────────────

3Клетки-мишени цитокинов

1/2317к/97/

1─────────┬─────┬──────┬──────┬────┬────┬──┬──────────┬─────────

1Цитокины │Мон./│Грану-│Эози- │Т-лф│В-лф│NK│Гемопоэти-│Эндотели-

1│макр.│лоциты│нофилы│ │ ││ческие кл.│альные кл.

1─────────┼─────┴──────┴──────┼────┴────┴──┼──────────┼─────────

1ИФ-альфа │+ + │ п пд+ │ │

1ИФ-бета│ + + │ п + │ │

1ИФ-гамма │+ + │ пдапди + │ │ +

1─────────┴───────────────────┴────────────┴──────────┴─────────

4Примечание: а - активацуия,

4п - пролиферация,

4д - дифференцировка,

4с - супрессия,

4и - переключение классов Ig.

Эффекты ИФ-гамма

Стимулирует

- цитотоксичность против паразитов и опухолевых клеток,

- экспрессию генов ГКГ I и II классов,

- прокоагулянтную активность,

- дифференцировку миелоидных предшественников в моноциты,

- активацию внутриклеточных энзимов,

- представление АГ. /2460к/