Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы воспаления. Эндотоксикоз, эндотоксический шок. Сепсис, септический шок


Примечание	Очень хорошие, полные, объемные лекции. Обилие новых материалов, подробностей, научных терминов. Очень много того, чего нет в учебниках. Короче, всем рекомендую :) Кстати, открыть можно не только Лексиконом. Подойдет любой текстовый редактор, поддерживающ
	Загрузить архив:
	Файл: 039-0077.zip (39kb [zip], Скачиваний: 96) скачать

ш0.7

2УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ

ИНФЕКЦИЯ

Термин "инфекция"в переводе с латинского означающий "пор-

тить, заражать",сейчас понимается как процессвзаимодействия

инфекционного агента с организмом хозяина.

1Инфекция0 - совокупностьявлений, происходящих в организме

при внедрении и размножении или активациивнем

патогенных микробов.

- ответная реакция организма наспецифическоебо-

лезнетворное действие микроба.

(Инвазия - аналогичные процессы, вызванные простейшими)

Инокуляция - процесс введения инокулята.

4Инокулят - определенная доза,объем, масса материала (куль-

4туры,вакцины, патологического субстрата и др.),

4которые вводят в систему (животный организм,пи-

4тательную среду, культуру клеток и др.). /2640к/0

1Восприимчивость к инфекции0 трактуется как способность живот-

ных заражаться и болеть вне зависимости от тяжести и исхода за-

болевания. /1813к/94/

1Чувствительность к инфекции0 характеризует тяжесть проявления

болезни и ее исход. /1813к/94/

ВХОДНЫЕ ВОРОТА ИНФЕКЦИИ -ткани, лишенныефизиологической

защиты против микроорганизмов.

Например, слизистая трахеи и бронхов - для пневмококков, ми-

коплазм, вирусов гриппа и кори;

слизистая кишечного тракта - для шигелл,сальмо-

нелл, холерного вибриона;

слизистая моче-полового тракта -для гонококков,

стрептококков, микоплазм, хламидий.

Несколькими путями проходят стафилококки, стрептококки, рик-

кетсии, бруцеллы, сибире-язвенные бациллы, возбудители чумы.

СТАДИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

1. Инкубационный период (Incubatio)

2. Продромальный период (Prodroma)

3. Стадия нарастания симптомов (Stadium incrementi) │

4. Период расцвета клинических симптомов │разгар

(Stadium acmes s. fastigii)│болезни

5. Стадия угасания симптомов (Stadium decrementi) │

6. Стадия реконвалесценции (Stadium reconvalescenciae)

7. Рецидив

ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

1Интегральные инфекции -0 4инфекции,геном возбудителя которых

4встраиваетсяв геном восприимчивых клеток хозяина (гепатит В,

4СПИД). /2460к/0

1По длительности течения0:

- острый инфекционный процесс (до 4 недель)

- подострый (1-2 месяца)

- субхронический (2-3 месяца)

- хронический (свыше 3 месяцев)

ОСТРАЯ ИНФЕКЦИЯ,для которой характерноналичие короткого

инкубационного периода с последующей яркой картиной болезни.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ- инфекции, геном возбудителя которых

(вирус) встраивается в геном восприимчивых клеток хозяина.Ин-

тегрировать может как полный геном (гепатит В,СПИД,умеренные

фаги /?/),так и часть генома (аденовирусы, вирусы герпеса).

ИНАППАРАТНАЯ ИНФЕКЦИЯ -это бессимптомноекратковременное

пребывание вируса в организме (т.е. вирусоносительство).

ПЕРСИСТЕНЦИЯ - это длительное пребывание вируса в организме,

причем взаимоотношения вируса и организма могут быть различными.

ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ИНФЕКЦИЯ - это бессимптомное длительноепре-

бывание вируса в организме человека. Причем персистенция с опро-

вождается выделением вируса во внешнюю среду.

ЛАТЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ- тоже бессимптомное длительное пребыва-

ние вируса в организме человека, но не сопровождающееся выделе-

нием возбудителся во внешнюю среду (например, герпетическая ин-

фекция).

ХРОНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ-это такая персистенция возбудителя,

когда его пребывание в организмечеловекасначала клинически

проявляется только одним симптомом,а затем в течение длитель-

ного промежутка времени присоединяются все новые и новые симп-

томы болезни. /7318/89/

ТИПЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА /7271/87/

1Типы инфекционного процесса по основным проявлениям0:

┌───────────── Инфекция ────────────┐

Манифестированная Бессимптомная

- медленная инфекция - дремлющая

- типичная - микробоносительство

- атипичная - инаппарантная

-- стертая

-- абортивная

1Типы инфекционного процесса по основным механизмам:

- септический

- интоксикационный

- смешанный

1Типы инфекционного процесса по источнику заражения0:

- Экзогенная инфекция - заражение микроорганизмами, поступа-

ющими из окружающей среды;

- Эндогенная инфекция вызывается микроорганизмами нормальной

микрофлоры тела человека;

- Аутоинфекция возникает врезультате самозараженияпутем

переноса возбудителяс одного биото-

па на другой (например,из полости рта

на раневую поверхность).

1Типы инфекционного процесса по локализации возбудителя

- Очаговая инфекция (локализация микробов в местном очаге)

- Генерализованные формы (микроорганизмы распространяются по

лимфо-, кровотокуили нейрогенным путем,

вызывая бактериемию или вирусемию);

- Сепсис (периодическое или постоянное попадание микробовв

кровоток, размножениевозбудителя в кро-

ви,сопровождающеесярезким угнетением

иммунитета). Две формы сепсиса:

а) септикопиемия (выход возбудителя в ткани с образованием

гнойных очагов),завершающаяся бактери-

альным или токсическим шоком (токсико-

септический шок).

б) септицемия (без образования вторичных очагов)-?

МИКРООРГАНИЗМЫ

1Патогенность0 -это потенциальная(возможная)способность

микроба данного видавызывать инфекционный

процесс (т.е. его болезнетворность).

4Патогенность зависит от температурного режима, наличия ионов

4железа, ионов кальция, соответствующихгенов (Yersinia-

4fur,cad), наличия плазмид (Sch), наличия генов инвазии в хромо-

4соме(Y.pseudotuberculosis,Y.enterocolitica)ив плазмидах

4(ЭИКП).

1Инфекционная доза0 возбедителя - минимальное количествомик-

роорганизмов, способных вызвать инфекционный

процесс.(ИД410,50,1000)

1Вирулентность0 - это степеньпатогенностимикроба. Единица

вирулентности -1ДЛМ0(доза летальная мини-

мальная) и 1ЛД450 0(средняя летальная доза, которая достаточна,

чтобы убить 50% взятых в опыт животных). /293/

Ослабление вирулентности происходит в результате

- выращивания культур вне организма;

- выращивания при высокой температуре (42,55о0);

- рентгеновского и ультрафиолетового облучения;

- действия различных химических веществ, разных антибиотиков;

- пассажа через животных определенного вида

- иногда в конце эпидемии или эпизоотии. /293/

Усиление вирулентности происходит в результате

- пассажей микробов через восприимчивых животных(например,

стрептококков через мышей, бактерии роди свиней через голубей)

1Токсичность0 - способностьобразовывать токсические продукты

(ЛПС или белковой природы)

Выделяют три основных компонентов бактерий, которые поражают

иммунную систему:

- липотейхоевую кислоту Г+ бактерий (митоген В-клеток)

- ЛПС Г- бактерий (митоген В-клеток)

- корд-фактор микобактерий (гаптен). /7683/91/

Все препараты связываются с мембранами клеток, неспецифичес-

ки стимулируютиммунитет(обладают противоопухолевойактив-

ностью, адъювантным свойством,способствуют образованию грану-

лем у мышей). /7683/91/

2Факторы патогенности бактерий

Факторы патогенностибактерий могут быть разделены на груп-

пы.

1) _Факторыадгезии. (- структуры,ответственные за специфи-

ческое приклеивание бактерий) определяют взаимодействиебакте-

рий с эпителием слизистых оболочек.

4Повышение количествафибронектина снижает"приклеивание"

4Г-бактерий к эпителию дыхательных путей.0

4В качестве другогомеханизма предотвращенияприклеивания

4бактерий к эпителию рассматривается покрытие микроорганизмов Ig

4А. /6769/88/0

2) Факторы, сообщающие устойчивость к клеточным и гумораль-

ным факторам защиты макроорганизма4,0 и _способность размножаться

_in vivo. (включая метаболические особенности).

- капсула (пневмококков,клебсиелл, сибиреязвенных бацилл и

др.) - препятствует фагоцитозу

- FcR (стафилококков,стрептококков).Блокада Fc-фрагмента

препятствует осуществлению АТ-зависимого фагоцитоза.

- Индукция фагоцитозаи пиноцитоза(гонококки,хламидии,

сальмонеллы и др.) ──760 внутриклеточное размножение

--- Стимуляция ИО бруцеллами──760АТ-зависимый фагоцитоз

──760 Размножение в фагоцитах.

- Блокада слияния фагосом с лизосомами.

- Упрочение проницаемостиклеточнойстенки (воскоподобные

соединения туберкулерзной палочки).

- Лейкоцидины.

- Активация комплементарного лизиса──760быстрое истощение

──760 беспрепятственное размножение.

3)1 _0Патогенные ферменты микробов

- коллагеназа (клостридий) │5Факторы

- стрептокиназа (расщепляющая фибрин), фибринолизин│5распрост-

- гиалуронидаза, протеазы │5ранения

-- гиалуронидаза,расщепляющая протеогликаны или мукополи-

сахариды соединительной ткани) - стрептококки, бруцеллы;

- коагулаза (тромбино-подобный белок) стафило- │4Ограничивают

кокков, полимеризующая фибриноген (в фибрино-│4диффузию

вых сгустках микробы защищены от фагоцитов)│4комплемента

│4и хемотаксис

│4фагоцитов

- протеаза, расщепляющая4 0Ig A

- Фосфолипаза А │

- лецитиназа-?│4Ферменты,0 4повышающие

- фосфолипаза │4проницаемость

- лейкоцидины │4ЦПМ (вплоть

- нейраминидаза │4до лизиса0 4клетки)

-- нейраминидаза (NA; мукополисахарид - N-ацетилнейрамино-

зилгидролаза, сиалидаза,КФ 3.2.1.18); NА отщепляет от

различных гликопротеинов,гликолипидов, олигосахаридов

и полисахаридов ЦПМ сиаловые кислоты (разрываеткетос-

вязь междунейраминовой /сиаловой/ кислотой и другими

моносахаридами гликопротеидов). Следствия:

--- нарушение структуры и функции ЦПМ,

--- повышение проницаемости ЦПМ для вирусов(гриппаи

пр. --- выход вирусов из клетки)

--- адгезия пневмококка и,возможно, другихбактерий

(холерного вибриона) и вирусов /2212к/90/,

--- повышение чувствительность клеток к комплементарно-

му лизису.

- Аминопептидазы

- ДНКазы, РНКазы нарушают метаболизм НК в клетках организма.

-- Например,около 20% ДНКазы микоплазм сосредоточенов

мембранахмикоплазм, что облегчает вмешательство фер-

мента в метаболизм клетки. /2400к/

-- У токсигенных штаммов дифтерийной палочки,стафилокок-

ки, стрептококки А,В,С). /293/

4) _Токсины

а) функциональныеблокаторы сотносительноспецифическим

действием

- нейротоксины (ботулинический,столбнячный /тетаноспаз-

мин/)

- энтеротоксины --- диарея, рвота

б) блокаторы общего спектра действия

- дифтерийный токсин (блокада синтеза белка)--- токси-

ческий шок

- продукты распада собственных клеток --- интоксикация

- продукты распада микробных клеток (ЛПС и др.) --- эндо-

токсический шок, интоксикация

- гемоглобин(Fe52+ 0активирует ПОЛ преимущественно в поч-

ках, на базальноймембране которыхсосредотачивается

гемоглобин)

в) Порообразующие белки (ПОБ) и пептиды

- альфа-гемолизин (альфа-токсин) золотистого стафилококка

(большой белок),

- 7d0-гемолизин - агрегат низкомолекулярных соединений,

- тета-токсин золотистого стафилококка (7d0-гемолизин - аг-

регат низкомолекулярных соединений-?)

4(какой - лейкоцидин0 4или гемолизин - ?)

- стрептолизин О,

- 23-членный пептид из Xenopus laevis магаининс,

- 37-членный антимикробный токсин цепропинс

- токсины из Stoichaetis helianthus^

- перфорин,

- аэролизин

г) Прочие

- протеин М

5) Патогенные метаболиты микробов

- О425-0,Н420О420 (супероксиданты)

--- гемолитическая активность (микоплазмы,уреаплазмы)

(окислению мембранных липидов) /2400к/;

--- хромосомные абберации (микоплазмы). 2400к/

2ТОКСИНЫ

Описано и выделено около 80 микробных токсинов. /2372к-х/

По происхождению токсины микроорганизмов подразделяются на 3

класса:

1) _экзотоксины (внеклеточные или истинные. токсины) - продук-

ты, выделяемые микроорганизмами в среду в процессе своей жизне-

деятельности;

2) _эндотоксины (внутриклеточные). - вещества, прочно связан-

ные состромой и освобождающиеся только после гибели микробных

клеток; эндотоксиныявляютсямембранными макромолекулами всех

бактерий. Они относятся к клеточным ЛПС и являются "инициатора-

ми" воспаления (локального и системного). Эндотоксемия вызыва-

ется выходом ЛПС в циркуляцию крови (выброс ФНО, ИЛ-6, хемоатт-

рактантов). /2610к/

3) мезотоксины - токсические вещества, непрочно связанные со

стромой микробной клетки и в определенных условиях выделяющиеся

вокружающую средуприсохранении жизнеспособности клетки.

/2372к-х/

По функциональной активности выделяют

- мембранотоксины (лейкоцидины, гемолизины, фосфотидазы),

- цитотоксины (блокаторы жизнедеятельностиклеток,синтеза

белка ──760 некроз),

- функциональные блокаторы (энтеротоксины, нейротоксины),

- эксфолиатины - эритрогенины,модуляторы реакций клеток на

эндогенные медиаторы;вызывают слущивание кожи; имеются у ста-

филококков, стрептококков; обладают пирогенным действием.

/2372к-х/

Cравнительная характеристика бактериальных

токсинов /7271/87/

────────────────────────────┬──────────────────────────────────

Экзотоксины │ Эндотоксины

────────────────────────────┼──────────────────────────────────

-Белки │Глюцидолипидопротеиновые комплексы

│(О-АГ или "полные АГ")

-Термолабильны│Термостабильны

-Легко диффундируют из │Прочно связаны с телом бактериаль-

крови в окружающую среду │ной клетки

-Высокотоксичны, имеют │Менее токсичны, избирательное дей-

избирательное поражение│ствие выражено слабо; (липидная

органов и тканей │природа - с)

-получают из │Получают после разрушения бактери-

бактериальных фильтратов │альных клеток

│

Под действием 0,4% форма-│Под действием формалина и темпера-

лина при 405о0 в течение 4 │турного воздействия обезвреживают-

недель переходят в ана-│ся частично.

токсины. │

────────────────────────────┴──────────────────────────────────

_Механизм действия

4Белковые токсины- колицин, столбнячный дельта-эндотоксин,

4дифтерийный токсин (не имеющие гомологичных аминокислотных пос-

4ледовательностей, действующие на различные клетки-мишени и уби-

4вающие их с помощью различных механизмов), имеют одинаковые до-

4мены, ответственные за проникновение в мембрану. /2372к-х/

РОЛЬ ЛПС (ЭНДОТОКСИНА)

+см. Инф.воспаление

В 1935г. Boivin A.и L.Messrobeanu, используя экстракцию с

помощью ТХУ (трихлоруксусной кислоты), определили, что эндоток-

сическаяактивность грамотрицательныхбактерийзаключена во

внешней мембране и представляет собой комплекс белка, липида и

ПС. В 50-х годах Westphal и Luderitz очистили ЛПС, доказали его

эндотоксические свойства. /7689/89/

L[+]

│ - ПС ┌── ПС, растворимый в воде

┌┴┐ ЛПС ─┤

│ │ └── липид, растворимый в хлороформе

└─┘ Биологически активная часть - липид А,

который активирует АПК.

ЛПС имеет единый структурный принцип, состоит из 3 частей.

1) Олигосахаридная сердцевина(ответственна заантигенные

свойства).Наружная часть - О-специфическая цепь, состоящая из

2-6 олигосахаридных звеньев (антигенная часть).

/2690к/94/

2) Связанная через кислород специфичная цепь.

3) Липидная часть (токсические свойства).Липиды составляют

30-40%, из них 80-90% приходится на долю липида А. /7669/79/

Наибольшей токсичностью обладают липиды А S.minnesota иRc.

gelatinosus, образующие неламелярные инвертированные структуры.

/2372к-х/

_Свойства ЛПС

- токсичность (ФНО ──760 активация ФЛ А420 в ЦПМ ──760 ПОЛ)

- липид А активирует цитотоксичность опухолевых клеток (кор-

реляция с ПОЛ) /2386к/

- митогенность

- антикомплементарность (активация системыкомплемента---

истощение комплемента в кровотоке)

4- липид А ингибирует С1q /2386к/93/

- иммуногенность

- толерогенность. /2374к/

Уровень ЛПС повышается при - ишемии тонкого кишечника

(выходит из ЖКТ)

- гипоксии

- недостаточности желчных кислот

- повышении температуры тела

- ожогах

- гипербарической оксигенации

- действии вазоактивных веществ

- действии ионизирующей радиации

Ингибиторы:

- Антитела (АТк ЛПС имеются у всех доноров в разном коли-

честве;

- ЛПВП

- АТ-III

- альфа-2-макроглобулин;

и др.

_Рецепторы. для ЛПС - белки с М. 14 кД, 11, 18 кД. /2372к-х/

Рецептор для ЛПС имеется у макрофагов (──760 ФНО),лимфоцитов.

МАТк эпитопам сердцевины олигосахарида предупреждеют связыва-

ние липида А макрофагами. /2372к-х/

_Транспортные белки. (с М. 14 кД). /2372к-х/

Летальная доза эндотоксина - 1 мг/мл. Эндотоксин редко нахо-

дится в плазме крови в свободном состоянии; захватывается фиб-

рином в процессе коагуляции. Инактивируется в печени.

Действие:

1) непосредственное

- деструктивные изменения в миокарде ──760 снижение АД

2) опосредованное

- через активацию БАВ (фрагменты комплемента,метаболиты

цикла АК, факторы ССК; ФНО, опиаты)

- активация функций макрофагов /350/

-- повышение адгезии, повышение экспрессии СR1,

-- коллагеназа ──760 деструкция соединительной ткани

-- повышение фагоцитарной активности (элиминации бакте-

рий)

-- усиление секреции лизосомальных ферментов, пирогена,

PgE.

- активация АПК (степень активации С3 и скорость последу-

ющего фагоцитоза обратно пропорциональны вирулентности

штаммов сальмонелл) /7677/83/ Эндотоксин иФНОсинер-

гично активируютсистему комплемента,вызывают шок и

поврежедение толстого кишечника у мышей. /7780/91/

- ДВСК (в/в5мг кролику ──760 гибель через 5 часов от

тромбозов) /1584р/

- повышение лимфотока с гиперкоагуляцией /6251/90/

- мощный индуктор синтеза ИЛ-1 (липид А и ЛПС невстраи-

ваются, атолькосвязываются с клеточной мембраной,

очевидно, через рецепторные структуры). /7671/

- вызывает агрегацию гранулоцитов /7675/87/, лейкопению,

- вызывает местную реакцию Шварцмана

- индуцирует синтез ИФ, ФНО

- обладает адъювантной активностью.

- Стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую сис-

тему и ингибирует гипоталамо-гипофизарно-гонаднуюсис-

тему. /7712/90/ (так же как ИЛ-1)

Побочные свойства:

- Стимулирует образование Ig D-плазмобластов. /7663/85/

- ЛПС - сравнительно слабый иммуноген.Сыворотка иммуни-

зированных животных не обладает высокой антитоксической

активностью.Здоровые доноры в основном не содержат АТ

к липидуА,в то время как больные хронической или с

длительной инфекцией грамотрицательными бактериями име-

ли относительно высокое количество АТ. /7676/86/

4МАКРОФАГИ

4Стимуляторы макрофагов:

4- осколкимикобактерий и другие бактерии,эндотоксин, ИК,

4комплемент, лектины,лимфокиназы, продукты некоторых опухолей,

4(амины, ионофор А 23187 - фармакологические средства) 0──764 повы-

4шается синтез тромбопластина. /7667/84/

5Между моноцитами/макрофагами и нейтрофилами существуют 0 5раз-

5граничительные функциив осуществлении защиты от микроорганиз-

5мов,что особенно важноприпрогрессированииВИЧ-инфекции.

5По-видимому,первыми на микроорганизмы, вызывающие оппортунис-

5тические инфекции, реагруют моноциты/макрофаги. Активируясь при

5этом, они секретируют ИЛ-8 и привлекают из циркуляции нейтрофи-

5лы, которые, выделяя ряд факторов, приводят к экстравазации мо-

5ноцитов/макрофагов. Часть моноцитов дифференцируется в покоящи-

5еся тканевые макрофаги,а остальные синтезируют ИЛ-8вколи-

5честве,необходимом дляпривлечения к микроорганизмам такого

5числа нейтрофилов,которое необходимо для полного их уничтоже-

5ния. /2348к/0

4Антимикробная активность макрофагов:

4- окислительные реакции и высвобождение кислых радикалов;

4- щелочные полипептиды,лактоферрин, аргиназа, лизоцим,ИФ,С,

4- оксидазы, гидролазы, протеиназы. /6770/83/

Нейтрофилы

Нейтрофилы яявляются движущей силойвоспаления (острогои

хронического). Они

- первыми мигрируют в очаг воспаления,

- обуславливаютразрушение вочагевоспаления микробов и

собственных тканей (каждый нейтрофил лизирует до 10эритроци-

тов),

- регулируют уровень развития воспалительных реакций./2810к/

В очаге воспаления in vivo у нейтрофилов развивается тепло-

вой шок. In vitro показано, что тепловой шок ингибирует продук-

цию перекисных радикалов нейтрофилами и снижает цитотоксическую

активность клеток. /2810к/94/

Одновременно с мигарцией в очаг воспаления в нейтрофилах ак-

тивируется программа клеточной гибели,приводящая к разрушению

клеточной ДНК и дальнейшей гибели клеток,что,вероятно, пре-

дотвращает повреждение собственных тканей нейтрофилов. /2810к/

Максимум уровняцитотоксической активности в очаге воспале-

ния (показано при перитоните) совпадаетсмаксимальным коли-

чеством нейтрофиловвочаге. В отсутствие нейтрофилов лизиса

практически не наблюдается.(Ортофен снижаетпродукцию О425-0.)

/2810к/94/

_5Респираторный дистресс-синдром. -воспалительнаяреакция,

5вызванная внутрисосудистойактивациейнейтрофилов. ПРиэтом

5происходит повреждениелегочногоэндотелия, развивается отек

5легких .(Респираторный дистресс-синдром уносит жизни 80 тысяч

5людей ежегодно.) /2810к/94/

4ТКАНЕВЫЙ УРОВЕНЬ

4ОРГАННЫЙ УРОВЕНЬ

4СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

4ИММУННАЯ СИСТЕМА

Иммунная система во время инфекционного вторжения стимулиру-

ет секрецию глюкокортикоидов,стероидов надпочечников, которые

опосредуют механизмыответа на стресс.За этот эффект ответс-

твеннен частично ИЛ-1 (ИЛ-1 активируеткорунадпочечников до

уровня, идентичногоуровнюв мозгу,стимулируя освобождение

кортиколиберина гипоталамусом). Глюкокортикоиды секретируются в

ответна вовлечение нейроэндокринного каскада,сначала мозга,

затем гипофиза и, наконец, надпочечников. /7757/87/

4I. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

4Роль АТ:

4- агглютинация бактерий

4- нейтрализация токсинов

4- нейтрализация вирулентности возбудителя

4(столбняк, гангрена, дифтерия, бешенство-?) /307/

4- АТ-завистмый комплементарный лизис

4- АТ-зависимый фагоцитоз

4(пневмококки, стрептококки, сальмонеллы и пр.)

4- имунологическое отклонение ("конкуренция" с клеточным им-

4мунитетом) - лепра, туберкулез0

4- аллергическиереакции04(аспергиллез,глистные инвазии,

4лепра, вирусные заболевания)

4II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

4- воздействие на ЦНС,печень,красный костный мозг и пр.

4- нарушается синтез белка, усиливаютсяпроцессыкатаболизма,

4активируется углеводный обмен с развитием толерантности к ин-

4сулину,гипергликемия,накопление недоокисленныхпродуктов

4обмена липида и НЖК.0

4ПОПУЛЯЦИОННЫЙ УРОВЕНЬ

4СОЦИАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ

4Лечение:

4ИГ (в/в больших доз ИГ обеспечивает 75% профилактику гепатита

4В. /6771/

───────────────────────────────────────────────────────────────

ИНФЕКЦИОННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Инфекционное воспалениеможно рассматриватькакчастный

случай адаптационного синдрома.

Предполагаемая локализация микробов

──────────────────┬──────────────────┬─────────────────────────

Внеклеточная │Факультативные │ Внутриклеточная

локализация │паразиты (размно- │локализация

4│0жение в фагоцитах)4│

──────────────────┼──────────────────┼─────────────────────────

│ │

1Размножение только0│1Возможная внутри-0 │ 1Размножение только

1внеклеточно0: │1клеточная персис-0 │ 1внутриклеточно0:

│1тенция в фагоци- 0 │

Стафилококки │1тах 0 │ Все вирусы

Стрептококки │1- любой микроб при0│ Риккетсии (преимущест-

Кишечная палочка│1недостаточности 0│ венное поражение ЭК)

(кроме ЭИКП) │1МПХ0 1 0 │ Хламидии

Протеи│ │ Бруцеллы

Сибиреязвенная │ │ Возбудители туляремии

палочка │ │

Актиномицеты │ │

Клостридии │ │

Бордетеллы │ │

Дифтерийная пал.│ │

Холерный вибрион│ │

_Сальмонеллы │Сальмонеллы. │

_Менингококки │Менингококки-?. │

_Клебсиеллы │Клебсиеллы-?. │1Размножение и внутри-

_Чумная палочка │Чумная палочка. │1и внеклеточно0:

_Туберкулезные пал.│Туберкулезные пал.│ Туберкулезные палочки

_Микобактерии лепры│Микобактерии лепры│ Микобактерии лепры

_Гонококки │Гонококки │ Гонококки. (эпителиальные

│ │ клетки)

_Кампилобактеры │ │ Кампилобактеры. (эпите-

│ │ лиальные клетки)

_Геликобактеры │ │ Геликобактеры. (эпите-

│ │ лиальные клетки)

_ЭИКП │ │ ЭИКП. (эпителиальные

│ │ клетки)

_Шигеллы │ │ Шигеллы. (эпителиальные

│ │ клетки)

_Иерсинии │ │ Иерсинии /?/

│ │

│ │1Возможная внутриклеточная

│ │1временная персистенция

_Кандиды │Кандиды-? │ Кандиды

_Трепонемы │Трепонемы-? │ Трепонемы

_Микоплазмы │Микоплазмы-? │ Микоплазмы

_Лептоспиры │ │ Лептоспиры /?/

│ │

──────────────────┴──────────────────┴─────────────────────────

Бактерии, выживающие и размножающиеся внутри клеток макроор-

ганизма, часто вызывают хронические заболевания. К таким бакте-

риям относят микобактерии,бруцеллы,многие виды сальмонелл,

иерсиний, возбудитель туляремии, листерии. /2662к/

ПРИЗНАКИ ИНФЕКЦИОННОГО СИНДРОМА

1I cтадия - повышение только Ig A.

1II cтадия - повышение уровней Igвсех классов.

1III cтадия - уровни антител всех классов либо восстанавлива-

1ются до нормы,либо снижаются.Снижение уровня Тх.Вторичный

1ИД, проявляющийся инфекционным синдромом.

1IV cтадия - дальнейшее снижениеуровней IgиCD4-клеток.

1/2258к/0 - ПОВТОР ОЦЕНКИ ИММУННОГО СТАТУСА

1 и 2 стадия - клинических проявлений нет. /2258к/

_Лечение

- Гамма-ИФ оказывает выраженноезащитное действие. Эффект

реализуется путемактивациимакрофагальнойактивности против

широкого спектра патогенных микроорганизмов. /2356к/

ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

I. Воспаление

II Эндотоксикоз

III. Токсический шок (синдром токсического шока)

IV. Эндотоксический шок

V. Сепсис, септический шок

2I. ВОСПАЛЕНИЕ

(инфекционное воспаление)

Воспаление - наиболее древняя и наиболеесложнаясосудис-

то-мезенхиальная реакция на деструктивное воздействие.

_Индукторы воспаления.:

- физические(механическая травма,температурныйфактор

(ожоговая травма, отморожение, радиационное) воздействие;

- химические вещества

- биологические

-- микробы и их токсины

-- некротические массы

-- факторы иммунологического повреждения (АТ-ЗКЦ)

-- фрагменты комплемента (молекулы С5а активируюттучные

клетки, С3е, С5а являются хемотаксинами)

-- провоспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8)

Стадии:

1. альтерация (дистрофия, некробиоз, некроз)

2. экссудация

- серозное катаральное-?

- фиброзное (крупозное, дифтерическое)

- гнойное

-- геморрагическое

-- гнилостное

3. пролиферация (продуктивное воспаление)

Могут образоваться

-гранулемы,

-полипы,

-кондиломы.

ГРАНУЛЕМА - производное хронической воспалительной реакции,

характеризующейся накоплением и пролиферацией в зоне воспаления

мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов.Для формирования грану-

лемнеобходимы Т-лимфоциты (у мышей с дефицитом Т-системы гра-

нулемы не образуются). /6754/81/

К веществам, вызывающим образование гранулем, относятся

- бериллий,соли хрома, магний, ртуть, фрагменты металлов,

кремнезем,силикат магния, цирконий,

- асбест,

- кость, catus, хитин,хлопок, волосы, колючки,

- липиды, парафин,

- многие микроорганизмы,

- медиаторы. /297/

2Стадии 0(фазы) 2воспаления0

I. _Нейрологическая. стадия

II. _Сосудистая..

а) Острый сосудистый ответ (минуты)

- кратковременное сужение микрососудов(действие

симпатики, т.е. норадреналина)

- длительнаявазодилатация (активация тучных клеток

──760 гистамин;кининов)──760расширение сосудов,

увеличение проницаемости (отек, гиперемия)

б) Замедленный сосудистый ответ /?/

4- замедление текучести (замедление кровотока,выпо-

4тевание плазмы)0

4- диапедез и эмиграция форменных элементов крови

12. Сосудистая стадия0 - острый сосудистый ответ наинициатор

/травма,некроз,инфекция/ (минуты) - расширение сосудов, повыше-

ние проницаемости (отек, гиперемия).

Выражение - "Нет воспаления без сосудов" - утверждает имму-

нитетную сущность воспаления.

- Гистамин ибрадикинин стимулируют усиление проницаемости

посткапиллярных венул,

- простагландины- дилятациюартериол. /2383/84/

- При подавлении функции ПМЛ воспалительная сосудистая реак-

ция значительно ослаблена. /2383/84/

- Отек ткани во время воспаления в значительной мере обеспе-

чивается цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа,которые расширяют сосуды

и нарушают их проницаемость (как и ГМ-КСФ, Г-КСФ). /2460к/95/

Активация ЭК ──76

- экспрессия тромбопластина ──760 ТГС ──760 тромбин (мощныйин-

дуктор ЭК) ──760 экспрессия тромбопластина (порочный круг),

- снижение мембранного тромбомодулина (опосредованного анти-

коагулянта)

- повышение синтезаингибитораактиватора плазминогена.

/2292к/

Это способствует повышенной адгезивности эндотелия для тром-

боцитов. /2292к/

III. _Клеточная. стадия. И.И.Мечников: "Нет воспаления без фа-

гоцитов". /2292к/

а) Острый клеточный ответ (часы)

- Инфильтрациянейтрофилами (pus) ──760 фагоцитоз или

токсичность (АТ-ЗКЦ, ФН-ЗКЦ, С-ЗКЦ и пр.)

- активация лейкоцитов

-- стимуляция синтеза медиаторов (см.ниже), БОФ,

белков адгезии. 4Спустя 6-10 часов после повреж-

4дения тканейрастет содержание(БОФ)белков

4острой фазы;снижается концентрация альбумина,

4трансферрина. /6755/88/0

б) Хронический клеточный ответ (дни)

- Инфильтрация мононуклеарными клетками

5- Протеолиз мышечной ткани.

в) Репаративная стадия (недели).

- Рубцевание (фиброз)

- Рассасывание (= clearing, очищение). /7330/87/

- Регенерация

5-- активация фибробластов 0──765 продукция коллагена,

5пролиферация ЭК, формирование новых капилляров

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Известно более 100 эндогенных молекул,которые участвуютв

воспалении. /2292к/ При воспалении повышается концентрация

- БОФ,

- фрагментов комплемента,

- простагландинов,

- интерферона,

- кининов,

- изменяется концентрация гистидина и пр.веществ вкрови.

/6757/87/ Ряд медиаторов запускает цепную реакцию.

1.Вазоактивные соединения

- Биогенные амины

-- серотонин тромбоцитов (вазоконстриктор)

-- норадреналин СНС (вазоконстриктор)

-- адреналин (преимущественно вазоконстриктор)

-- гистамин ТК (вазодилататор)

- ТХ А2 (вазоконстриктор)

- пептиды

-- пдф (вазоконстрикторы),

-- ангиотензин (вазоконстриктор),

-- эндотелиин,вазолин,ФНО, ИЛ-1

-- кинины

--- брадикинин │(вазодилататоры)

--- С2в-кинин│

2. _Опсонины. (фрагменты комплементаС3в, С5в, С4в, С3d),

ККС, ССК (тромбопластин)

а) Антитела - Ig G1, Ig G3 - взаимодействие через Fc-ре-

цепторы(антителозависимый или специфический фагоци-

тоз); Ig А,М,Е,D практически лишеныопсонизирующей

активности.

б) Фрагменты комплемента (С3в,С5в,С4в,С5в67,С3d,

С3вi-? ...) - через СR1,CR2,CR3.

в) Мембранный С1q. Рецепторную функцию для Fc-фрагментов

иммунных комплексовна макрофагахможетвыполнять

субкомпонент С1q,который перед выделением из клетки

включается в мембрану. /3014,3017-255/

г) С-РБ /7521/,4- рецептор-?

д) Фибронектины (рецептор для фибронектина)

е) Фибриноген, фибрин

ж) Лектины (маннозо-, галактозо-связывающие-?).

3. _Хемотаксические агенты. /2460к,2635к/99/

- продукты некроза тканей

- С5а, С3е

- ЛТ В4

- ИЛ-8

ИЛ-8 выполняет роль хемоаттрактанта и активатора нейт-

рофилови самым непосредственным образом связан с аз-

витием острого воспаления, реперфузионного повреждения

головного мозга и сопутствующего эндотоксемии респира-

торного дистресс-синдрома. /2372к-х/

- ИЛ-10

- Р4 (фактор 4 тромбоцитов = антигепариновый фактор),

- ФНО-альфа /?/

- пдф,

- С - lymphotactin,

- Eotaxin,

- GRO - ростовой регуляторный онкоген,

- ЛХФ (лимфоцит-хематтрактирующий фактор),

- МСР-1,2,3 - моноцит-хемотаксический белок = МСАF - мо-

ноцит-хемотаксический и активирующий фактор)/2461к/,

- MIG - монокин, индуцируемый гамма-интерфероном,

- МIP - макрофагальный воспалительный белок,

- МХАФ.

- МФБ-1б, МВБ-1-альфа,бета,

- NAP-II (нейтрофил-активирующий пептид),

- RANTES (regulatedupon activation normal T-cell exp-

ressed and secreted),

- SCL - secondary lymphoid tissue chemokine,

- SDF-1 (фактор, производный стромальных клеток)

- и др.

Многие хемокиныиндуцируют экспрессию поверхностных адгези-

онных молекул на мембране моноцитов,относящихсяк семейству

интегринов (бета-2 и альфа-4). Кроме того, они стимулируют про-

дукцию цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 моноцитами.В капиллярах, которые

наиболееблизко контактируют с очагом поражения, отмпечается

краевое стояние гранулоцитов,моноцитов и лимфоцитов.В меха-

низмефиксации клеток в капиллярах большую роль играют адгези-

онные молекулы лейкоцитов и ЭК. /2460к/

4. Лизосомальные ферменты (МПХ, катепсины, плазмин, каллик-

реин, нейтральная протеиназа, эластаза)---

деструкция протеогликанов, эластина и коллагена соедини-

тельной ткани [Продукты ограниченного протеолиза стиму-

лируют синтез протеогликанов]

_5Катепсины.. Различают несколько классов катепсинов - В, D, E,

5G, H,K,L, O, S. Все они имеют оптимум рН в кислой области в

5пределах 4-6, сосредоточены в лизосомах. /2372к-х/

4. Прооксиданты. Продуты ПОЛ.

- ИЛ-1

ИЛ-1 усиленнообразуется в организме при инфекционных

заболеваниях,сепсисе, синдроме системноговоспали-

тельного ответа. Его связана с инициирвоанием воспали-

тельного ответа организма-хозяина и интеграцией неспе-

цифического иммунитета.В избыточном количестве может

способствовать летальному исходу. /2372к-х/

- ФНО

- NO - ?

- NO420

5. катионные белки

6. тромбин

7. лейкокинины

- фактор проницаемости ЛУ

- циклические нуклеотиды

8. ФИА

9. Показателем деструктивных процессов в организме являются

R-белки (продукты деструкции рецепторов) и БОФ./2264к/

4Протеинкиназа С(активатор -форболмиристатацетат).

4/2291к/

10. Эйкозаноиды /6765/85р/ - Pg и ЛТ.Синтез ЛТ и ПГ сопро-

вождается освобождением свободных радикалов. /2908/82/Вка-

честве активатораметаболитов арахидоновой кислоты /АК/ наибо-

лее широко используется кальциевыйионофорА23187. Активация

ПМЛ вызывает секрецию 5-липоксигеназы.

ФЛ

│ФЛ А2

│

┌───────────── АК ──────────┐

ЦО │ 44=cвязи04 0 │ЛО (липоксигеназа)

(циклооксигеназа)4 │

4Блокада │ │

4аспирином и│0 ЛТ А4 ──760 ЛТ В4 (хем.)

4индометацином│0 │ боль

4│0 ┌──┼──────────────┐

Эндопероксиды │ ЛТ С4 ──760 ЛТ Д4 │

Pg G420 ──760 Pg H420 ││ │

4│0 │ ЛТ Е4 │

┌──────────┬─┴────┬─────────┐ └─────────────────┘

Тромбоциты ЭК макроф. др. МРС-А

ТХ А2 Pg I420 (ПЦ)Pg E420(медленно-реагирующая

│ │ субстанция анафилатоксии)

ТХ В24 0Pg F41-альфа0-?

НЖК (ненасыщенные жирные кислоты) вряде случаевявляются

сильными противовоспалительнымиагентами,способными изменять

иммунный ответ,поддерживать структуру клеточных мембран,ак-

тивность поверхностных ферментов и экспрессию различных поверх-

ностных рецепторов. /2385к/93/

11. ФАТ (фактор активации тромбоцитов).5(см. файл регулято-

5ров).

ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, активирует систему комплемен-

та, повышает гематокрит,вызывает некроз кишечника, смерть мы-

шей (при дефиците С5 летальный исход не наступает). /6168/91/

Медиаторы оказывают

- прямое или опосредованное воздействие на цнс, печень, костный

мозг, поджелудочную железу и др. органы внутренней секреции.

- В результате нарушается синтезбелка,усиливаются процессы

катаболизма(особенно на фоне лихорадки),формируется отрица-

тельный азотистый баланс,активируется углеводный обмен с раз-

витиемтолерантности к инсулину и транзиторной или длительной

гипергликемии.Нередко наблюдается также накоплениенедоокис-

ленныхпродуктов обмена липидов,в том числе кетоновых тел и

ненасыщенных жирных кислот. Параллельно с дисбалансом азотисто-

го обмена увеличиается экскреция с мочой К, Мg, Zn, S и, напро-

тив, происходит задержка в организме Na и Cl (особенно в острый

период инфекции). /ин.1984г./

12. _Цитокины

В развитии хроническоговоспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и

макрофагами. /2356к/98/

_Провоспалительные цитокины

Совокупность этих цитокинов обеспечиваетнеспецифическуюи

противовирусную (а отчасти и противоопухолевую) защиту организ-

ма. /2461к/95/

- ИЛ-1

На поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 иФНО-альфарезко

возрастает экспрессия адгезивных молекул для нейтрофилов,

моноцитов, лимфоцитов (ECAM-1, ICAM-1, VCAM-1 и др.), что

способствуеттрансэндотелиальноймиграции этих клеток в

очаг воспаления./2461к/ ЭК саминачинают продуцировать

ИЛ-1,6, ФНО-альфа и другие хемоаттрактанты для фагоцитов.

/2461к/

ИЛ-1, в свою очередь,усиливает активность Тх1, стиму-

лируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, дейс-

твуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию

молекул межклеточной адгезии (ICAM-1,ECAM-1 и MHC класса

I), способствующих аккумуляции большого количества клеток

в разных участках тела.При этом активированные макрофаги

вызывают многочисленныеповрежденияблизлежащих тканей.

Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровож-

дается хроническое воспаление./2356к/

- ФНО-альфа

ФНО-альфа, ИЛ-1 (──760ФНО──760ФЛ А2──760ПГ+ЛТ), ИЛ-6 - пирогены

(действуют на гипоталамус)

5ФНО, действуя на ЭК,индуцирует секрецию ими М-КСФ, Г-КСФ

5и ГМ-КСФ,которые стимулируют гемопоэз, приводящий к вре-

5менному0 5увеличению пула лейкоцитов крови,мобилизуемых на

5борьбу с инфекцией. /2356к/98/0

- ИЛ-6

ИЛ-1,6, ФНО-альфа опосредуют многиеобщиегематологи-

ческие и метаболические сдвиги, характерные для ответа ор-

ганизма на инфекцию: лихорадку, нейтрофилию, гипоферремию,

синтез острофазныхбелкови глюкокортикоидов,усиление

процессов коагуляции,повышениепроницаемости сосудов,

снижение массы тела,мобилизацию в очаг воспаления моно-

нуклеарных фагоцитов,усиливают микробицидностьза счет

индукции синтезасупероксидных и нитроксидных радикалов.

/2461к/

- ИЛ-8 - хемотаксический агент,снижает чувствительность к

ИЛ-10. /2356к/

- Гамма-ИФ

Способствует секрецииФНО-альфа макрофагами, ингибируя

синтез ИЛ-10). /2356к/

- ГМ-КСФ

В присутствии ФНО-альфа (5 нг/мл) и ГМ-КСФ (50 нг/мл) рез-

ко усиливается цитотоксическая ицитостатическаяфункция

нейтрофилов /2329к/,

- МВБ-1-альфа,бета(макрофагальныйвоспалительныйбелок),

/2460к/, МСР-1-моноцит-хемотаксический белок = МСАF -

моноцит-хемотаксический иактивирующий фактор)./2461к/

Фактор повышаетпротивоопухолевуюактивность моноцитов,

активность секреции лизосомальныхферментов ипродукцию

супероксидных радикалов. /2461к/

- NO (поздний медиатор воспаления).

_Противовоспалительные цитокины

Ограничение активностиТх1 имакрофаговможно добиться

ИЛ-4,10, ТФР-бета, ИЛ-1-рецепторным антагонистом (ИЛ-1ра),

растворимыми фрагментамирецепторовдля ИЛ-1и ФНО-альфа.

/2356к/98/

Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируют-

ся

- ТФР-бета,│

- ИЛ-4, │ограничивают воспалительный ответ путем подавле-

- ИЛ-10 │ния секреции ИЛ-1 и ФНО. /2356к/

- ИЛ-4 (продукт Тх2 типа)

4ИЛ-4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию ИЛ-1,

4ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа моноцитами, ингибирует экспрессию на

4них FcR для Ig G.ИЛ-4 ингибирует окислительныйвзрыв и

4повышенную0 4микробицидность макрофагов, сопряженную с про-

4дукцией нитроксидных радикалов. /2461к/0

- ИЛ-6

5ИЛ-6 имеет ряд особенностей,которые заставляютрасс-

5матриватьего не только как синергиста,но и как антаго-

5ниста других провоспалительныхцитокинов. ИЛ-6является

5значительно более слабым эндогенным пирогеном по сравнению

5с ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 способен ингибировать синтез ИЛ-1

5и ФНО-альфа,индукцию Pg E2. Ингибирующая активность ИЛ-6

5достаточно широка: он может снижать стимуляцию макрофагов,

5вызванную ИФ-гамма,ФНО-альфа, ИЛ-1-бета,ГМ-КСФ, ИЛ-3,

5супрессировать их антимикробнуюактивностьи активность

5респираторного взрыва. ИЛ-6 ингибирует продукцию природных

5антагонистов и ингибиторов ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2461к/0

- ИЛ-10 (универсальныйингибиторсинтеза монокинов)

5ИЛ-100 5ингибирует продукцию ИЛ-1,6,8,12,ГМ-КСФ, Г-КСФ,

5ИФ-альфа,ФНО-альфа, супероксидных и нитроксидных радика-

5лов активированными моноцитами, гамма-ИФ Т-хелперами, про-

5дукцию HLA II и ИЛ-1 макрофагами.ИЛ-10 усиливает шеддинг

5sTNF-Rс моноцитовкрови,блокирует ипродукцию ТФР.

5/2461к/0 ИЛ-10 продуцируют активированные тем же ЛПС макро-

ваги, но синтезотсрочен во времени (пик через 24-48 ча-

сов). /2461к/ ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции

моноцитов и макрофагов. Массивная секреция ИЛ-10, наблюда-

емая у больных с септическим шоком, недостаточна для сдер-

живания секреции провоспалительных медиаторов. Подавляет

синтез ФНО./2372к-х/

- ИЛ-13 4- продукт Тх2 типа, ингибирует продукцию провоспали-

4тельныхцитокинов. Похарактерувлияния очень близок к

4ИЛ-4. /2461к/0

- ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов

и формирование внеклеточного матрикса,что необходимо для

правильной регенерации поврежденной ткани. /2356к/

_5У мышей,лишенных продукции ТФР-бета,развивается ка-

_5хексия за счет бесконтрольного синтеза гамма-ИФ,ФНО-аль-

_5фа,ИЛ-1, ИЛ-6..0 5ТФР-бета (=TFR) деактивирует макрофаги,

5т.е. ингибирует продукцию супероксидных и нитроксидных ра-

5дикалов и снижает их повышенную микробицидность. Продукция

5ТФР-бета макрофагами находится под альтернативнымцитоки-

5новым контролем: ее индуцирует ИЛ-2 и негативной регуляци-

5ей (down-регуляцией)ИЛ-7 (ИЛ-7выступаетантагонистом

5ИЛ-2). /2461к/0

- РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1),антагонист рецептора

ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) /2461к/

- растворимые рецепторы /R/ ИЛ-1, ФНО-альфа (sIL-1R, sTNF-R)

- ФНО-связывающие белки /=bp/ (TNF-BP= TNF-bp). /2461к/

4ФНО-связывающие0 4белки в крови были идентифицированы как

4фрагментывнеклеточной частиобоихФНО-R (sTNF-R 55 и

4sTNF-R 75). Они прочно связывают ФНО и ингибируют его био-

4логическую активность.Концентрация sTNF-R 75 в крови мо-

4жет возрастатьдо50 нг/мл, что превышает максимальную

4концентрацию TNF в крови (20нг/мл приэндотоксинемии),

4что ведетк падению уровня ФНО за счет его связвания и к

4снижению его цитотоксичности. Шеддинг TNF-R ведет к сниже-

4нию ихколичествана клеточных мембранах,что снижает

4чувствительность клеток к действию ФНО. /2461к/0

_Биохимический уровень механизма развития воспаления

1) _Острое..5Для остроговоспалительного ответа характерны

5быстрое развитие и короткое течение, при котором локальная вос-

5палительная реакция сопровождается системной реакцией, извест-

5ной как острофазный ответ.0

5На раннихэтапах инфекционного процесса синтезируются ИЛ-1,

5антагонист рецептора для ИЛ-1. /7639/92/

Индуктор воспаления

│

┌────────────────────┼───────────────────┐

│ ИЛ-1 │

│ 5(макрофагов, 0 │

│ 5КЛ, ЭК-ок) 0 │

│ ├───────────────┐ │

│ ┌─────Лимфоциты─────┐ │ │

│ │ Тх1 │ │ │

├──────Гамма-ИФ ИЛ-2 │ │

│ │ │

ФНО-альфа │ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов) │ │ ЭК,фибробластов)

│ │ │

└──────────────────────┬───────────┐ │ │

ЭК, Гепатоциты

макрофаги │

│БОФ

КСФ (=белки острой фазы)

│

Красный костный мозг

(──760 гемопоэз)

Острая воспалительнаяреакция инициируется вследствие акти-

вации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов,

в частности _ФНО-альфа,ИЛ-1 и ИЛ-6.,которые являются причиной

многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при раз-

витии острого воспалительного ответа.Каждый из этих цитокинов

действует на гипоталамус,индуцируя лихорадку. В течение 12-24

часовострофазного воспалительного ответа отмечаются увеличен-

ные уровни ИЛ-1,ФНО-альфа,ИЛ-6, а также ЛИФ и ОСМ, которые

индуцируют продукцию гепатоцитами _БОФ.(СРБ,амилоид А).

ФНО-альфа действует на васкулярные эндотелиальные клетки (ЭК) и

макрофаги,индуцируя секрецию ими _КСФ. (М-КСФ, Г-КСФ и НМ-КСФ),

которые в свою очередь стимулируют _гемопоэз., приводящий к вре-

менному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борь-

бу с инфекцией. /2262к/98/

ИФ-гамма способствуетусилению секреции ФНО-альфа тканевыми

макрофагами,ингибируя синтез ИЛ-10/2262к/98/ (Регуляторное

действие ИЛ-8 проявляется через снижение чувствительности неко-

торых типов клеток к этому воспалительному цитокину/ИЛ-10/.)

/2262к/

_ТФР-бета, ИЛ-4 и ИЛ-10. участвуют в _ограничении. уровня воспа-

лительного ответапутем подавления секреции воспалительных ци-

токинов (ИЛ-1 и ФНО-альфа),регулируя степень тканевых повреж-

дений. ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фиброблас-

тов и формирование внеклеточного матрикса,что необходимодля

правильной регенерации поврежденной ткани. /2262к/

2) _Хроническое. воспаление.

- При длительном присутствии в организме чужеродного антиге-

на развивается хроническое воспаление,

-- например, микробов, резистентных к фагоцитозу 1(инфекци-

1онное воспаление)0 . /2262к/98/

- Хроническое воспаление связано также с многими1аутоиммун-

1ными заболеваниями0,при которых собственные антигены неп-

рерывно активируют Т-клетки. /2262к/98/

- Повреждение тканей при различных 1онкологических0заболева-

ниях. /2262к/98/

- Аллергические реакции (хроническое аллергическоевоспале-

ние).

- ИК-ая патология (васкулиты). /с/

- РТПХ /?/

1При инфекционных процессах, связанных с длительным персисти-

1рованием антигенов возбудителей, происходит обособление клеток

1Th1 и Th2. Вместе с тем если для большинства инфекционных забо-

1леваний человекадиссоциацияTh1и Th2 определяет лишь смену

1фаз воспатительного процесса: чередование ГЗТ и гуморальной фа-

1зы ИО, то при ВИЧ-инфекции разобщение Т-лимфоцитов на Th1 и Th2

1является "прелюдией" их массовой гибели и манифестацииТ-кле-

1точного иммунодефицита. /1667к/96/0 - повтор лекции по СПИДу

В развитии хроническоговоспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются соответствен-

но Тх1-клетками и макрофагами. /2262к/98/

- Активированные(ИЛ-1-ом) _Тх1-клетки. усиливают продукцию

гамма-ИФ. Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, инду-

цируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной

адгезии (ICAM-I,ECAM-I и HLA классаI), способствующих

аккумуляциибольшого количетваклеток в разных участках

тела. /2262к/98/

- Активированные(гамма-ИФ-ом) _макрофаги. усиливают экспрес-

сию молекул HLA II класса, продукцию цитокинов (ФНО-альфа,

ИЛ-1), бактерицидную активность.При этом активированные

макрофаги вызывают многочисленные поврежденияблизлежащих

тканей. Кроме того, альфа-_ФНО вызывает также кахексию., ко-

торой сопровождается хрончиеское воспаление. /2262к/98/

Индуктор воспаления

│

┌────────────────────┼───────────────────┐

│ ИЛ-1 │

│ 5(макрофагов, 0 │

│ 5КЛ, ЭК-ок) 0 │

│ ├───────────────┐ │

│ ┌─────Лимфоциты─────┐ │ │

│ │ Тх1 │ │ │

├──────Гамма-ИФ ИЛ-2 │ │

│ │ │ │ │

ФНО-альфа │ │ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов) │ │ │ │ ЭК,фибробластов)

│ │ │ │ │

│ ПОЛ │ │ │ │

│ кахексия │ │ │

├──────────────────────┬───────────┐ │ │

└─────┬────┘ ЭК, │ Гепатоциты

Экспрессия макрофаги │

молекул адгезии │ │ БОФ

(ICAM-I,ECAM-I, КСФ (=белки острой фазы)

HLA классаI) │ │

│Кр.кост.мозг

┌──────┴───┐ (--гемопоэз) │

│ Скопление│ │

│ клеток ├───────────────┘ │

└────┬─────┘

│ФР из тромбоцитов (PDGF). │

│BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета

│ │

Разрастание Скопление клеток

соединительной с рецепторами к

ткани (фибробласты), ИЛ-2

ангиогенез

скопление КЛ

│

Апоптоз,

расщепление

избытка волокон

коллагеназой

В области воспалительной реакции образуются цитокины,тром-

бин, вазоактивные пептиды, которые вызывают повышенную экспрес-

сию 2 или более семейств молекул адгезии на поверхности ЭК. Р-

и Е-селектины обладаютспособностьюотносительно быстро,но

кратковременно экспрессироватьсяпослестимуляции эндотелия и

спсобствуют первоначальному прикреплению, "ролингу", циркулиру-

ющих лейкоцитов.(Происходит слабое взаимодействие углеводов с

углеводами.) /2373к/98/ ("Щетка с щеткой" /с/)

Повышенная экспрессиямолекул ICAM-1иVCAM-1 начинается

позже и продолжается более длительноевремяпо сравлнениюс

селектинами, поэтомуонииграют важнуюроль при хронических

воспалительных процессах.Молекулы обеспечивают трансэндотели-

альную миграцию лейкоцитов. /2373к/98/

Гамма-ИФ является сильным стимуляторомэкспрессии эпители-

ального ICAM-1,эффективны также ИЛ-1-бета,ФНО-альфа и ИЛ-4.

Начало экспрессии ICAM-1 происходит приблизительно2часа, а

пик наблюдается через 12-16 часов. /2373к/98/

Экспрессия ICAM-1повышается привоспалительной реакции

бронхиального эндотелия (участвуют в ГНТ-1). Растворимая форма

ICAM-1 выявлена у больных сбронхиальнойастмой всыворотке

крови.

Гамма-ИФ /?/

ИЛ-4 (Тх1) ──760 _Тх2 .──76_0 освобождение ИЛ-4.,ИЛ-5 ──76

взаимодействие VLA-4/VCAM-1 ──76

аккумуляция лимфоцитов в области (аллергического) воспаления.

│

Эозинофилы

Основным источникомИЛ-4 служат лимфоциты Тх2.Тх2являются

основными стимуляторами дифференцировки эозинофилов, их адгезии

и активации.

Аллергическое воспаление тормозиться прииспользовании МАТ

против VLA-4. /2373к/98/

_РЕГЕНЕРАЦИЯ

Часто разрастается соединительная ткань,что приводит к уп-

лотнению пораженного органа [процесс склероза (без атрофии) или

цирроза (с атрофией)].

Среди цитокинов, регулирующих рост и дифференцировку фиброб-

ластов, на ранних сроках заживления выступает ростовойфактор

из тромбоцитов (PDGF).BFGF,ТФР-альфа и ТФР-бета стимулируют

пролиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов. ТФР участвует в

образовании грануляционной ткани ирегенерацииэпителия.

/2263к/95/

Состояние иммунной системы определяет ход раневого процесса.

Возможно, как минимум, 3 исхода заживления раны:

- нормальное (сбалансированные процессы воспаления и регене-

рации)

- вяло текущее (при иммуносупрессивном состоянии,с частыми

осложнениями) и

- с образованием гипертрофических рубцов. Происходит актива-

ция локальных клеточно-опосредованных реакций, повышается экс-

прессия HLA-DR молекул на фибробластах и кератиноцитах, рубцо-

вая ткань инфильтрируется клетками с рецепторами ИЛ-2, накапли-

ваются CD15+0-клетки Лангерганса. /2263к/95/

5В результате активации фагоцитов и действия ихпродуктов

5(медиаторов воспаления и ферментов)происходят очищение раневой

5поверхности от гнойно-некротических масс и переход в стадию ре-

5генерации свосстановлениемткани и образованием рубца.Под

5влиянием ряда медиаторов макрофагов формируется грануляционная

5ткань. Образованиеи созревание грануляционной ткани - резуль-

5тат действия на ее клеточные элементы ростовых факторов различ-

5ной гистогенетической направленности, продуцируемых макрофага-

5ми, лимфоцитами и фибробластами./2263к/95/

5Спектр клеток-мишенейи биологическихэффектовцитокинов

5чрезвычайно широк.Под влиянием цитокинов,в частности ИЛ-1,

5регулируется ростне только фибробластов,но и клеток эндоте-

5лия, стимулируются миграция эпидермальных клеток в ране,ново-

5образование эпидермиса,регенерация нервных окончаний с индук-

5цией выработки ростовых факторов в нервной ткани. /2263к/95/

_2Клетки, участвующие в регуляции воспаления

4При воспалении наблюдается лейкоцитоз,активация В-клеток,

4активация клеток тканей (хондроцитов, фибробластов, синовиоци-

4тов), освобождение ИЛ-2. /6758/84/0

Миграция лейкоцитов представляетсобой многоступенчатый

процесс. Он включает в себя следующие этапы:

1) "катание", прилипание клеток к эндотелию сосудов;

2) трансэндотелиальную миграцию, или диапедез;

3) хемотаксис.

_При аллергическом воспалении. из активированных ТК и Т-лимфо-

цитов освобождаются цитокины ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-альфа,

ГМ-КСФ. Цитокины как бы "примируют" эозинофилы, продлевают ак-

тивное состояние эозинофилов,повышают их способность кадге-

зии, трансмиграции через эндотелий и реакции на различные хемо-

таксины. /2373к/98/ В условиях покоя эозинофилы едва ли связы-

ваются с эндотелиальнымиклетками/=ЭК/. Этовзаимодействие

происходитпри активации эозинофилов или ЭК либо тех и других.

Эту активацию могут вызвать цитокины или медиаторы воспаления.

По-видимому,в результате расщепления L-селектина (стимулируе-

мого ИЛ-3,5,ГМ-КСФ, ФАТ) происходит "катание" эозинофилапо

эндотелию.АТ к бета-2-интегрину полностью ингибируют миграцию

эозинофилов. /2373к/98/

Экспресия CD11b повышается в 30 раз под действием аллергенов

клещей, пыли, пыльцы и других аллергенов. /2373к/98/

ICAM-1 наэпителиальных клетках бронхов коррелирует с тяжестью

бронхиальной астмы,является рецептором для риновирусов. Рино-

вирусная инфекция, по-видимому, является причиной астматических

приступов у детей в 50% случаев (а также повышенной реактивнос-

ти на гистамин).Е-кадхерин играет роль при дексвамации эпите-

лия в дыхательных путях. /2373к/98/

_НЕЙТРОФИЛЫ

Схема. Ответ нейтрофилов на инфецию /7274/94/:

┌──────────────┐

┌───────────────────────┐ ┌────────────────┐│Активация │

│Активация комплемента ├760│Хемоаттракторы: ├760 │нейтрофилов │

│и/или продукты микробов│ │С5а, ЛТ В4 и др.││(>рецепторов│

└───────────────────────┘ └────────────────┘│СR3,к ламинину│

│и др. │

┌──────────────┴──────────────┘

Повышение адгезивности ──76

Диапедез, хемотаксис

(гиалуронидаза──760эмиграция в зону воспаления /1897/71/)

Фагоцитоз, опосредованный СR3, FcR

┌─────────────┴───────────────────┐

││

┌──── Дегрануляция ─────┐ Кислородный

в фагосомы во внеклеточную среду взрыв

│ 7^

- лизоцима │ О425-

- дефензинов │ 7^

- эластазы (повреждение тканей)│ Н420О420, 5.0OH

- лактоферрина Активация других │

- МПХ клеток │

│ │

└──────────────────── НСl5-0,5.0Сl420 ────────────────┘

Повреждение тканей

(ПОЛ)

Нейтрофильные ФИА (факторы, индуцирующие апоптоз) индуцируют

ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/

Нейтрофилы способнысекретировать ИЛ-1иингибитор ИЛ-1.

/2226к/97/ Нейтрофилы являются гетерогенной клеточной популяци-

ей. Трудносебе представить,что одни и те же клетки одновре-

менно секретируют разные биологически активные субстанции и ин-

гибиторы к ним или реализуют эффект одновременной активации та-

ких рецепторов,как, например, Н1- и Н2-рецепторы к гистамину.

1) В самом деле,через Н1-рецепторы к гистамину реализуются

провоспалительные эффекты нейтрофилов./2226к/97/ Основным ме-

ханизмом взаимодействиягистаминас Н1-рецепторамиявляется

Са-зависимая мобилизация гидролиза инозитолфосфолипидов. /2267к/

2) Через Н2-рецепторы - провоспалительные эффекты этих кле-

ток, например,уменьшение хемотаксиса и снижениесекрецииих

лизосомальных энзимов./2226к/97/Основным механизмом взаимо-

действия гистамина сН2-рецепторамиявляется воздействиена

систему циклических нуклеотидов, а конечный этап этого процесса

характеризуется увеличением количества циклического аденозинмо-

нофосфата в клетках. /2267к/

Адреналин увеличивает количество Fc-рецепторов однойсубпо-

пуляции нейтрофилов, и не изменяет - другой. /2226к/97/

_МАКРОФАГИ./моноциты

Роль нейтрофилов и макрофагов в фагоцитозе несколько разная.

Н_ейтрофилы. за счет ФИА _инициируют воспалительную реакцию.._Мак-

_рофаги. переваривают более "аккуратно и тщательно" (как полураз-

рушенных нейтрофилами частиц,так и самих нейтрофилов и воспа-

лительного клеточного дебриса.Макрофаги способствуют _стиханию

воспаления, заживлению поврежденных тканей. /2226к/97/

4Макрофаги в воспалительных эксудатах сменяют ПМН.При ост-

4ром воспалении продукция макрофагов повышается на 60%. В очагах

4хроническоговоспаления макрофагиспособны к трансформации в

4многоядерные гигантские клетки,которые образуются путем слия-

4ния макрофагов,и эпителиоидные клетки (секретирующие, плазма-

4тические).0

4Макрофаги активноучаствуют вдеструкциисоединительной

4ткани.0

4Макрофаги выделяют факторы,которые провоцируютбронхос-

4пазм. /2691к/ Факторы макрофагов

4- ИЛ-1 (пироген) ──764 синтез БОФ, активация лимфоцитов, рас-

4щепление мышечных белков и пр.

- 5Pg E425 0──764 повышение протеолиза в лизосомах 0──764 деградация

4белков (2952)

4- кислые и нейтральные протеазы (коллагеназа, эласта-

4за, активатор плазминогена, эстеразы-?)

4- кислая фосфатаза

4- мукополисахаридаза

4- гидролаза, кислые гидролазы

4- фактор, активирующий фибробласты

4- ИФ

4- лизоцим

4- колониестимулирующие факторы

4- компоненты комплемента и ингибиторы комплемента (ф. Н, ф.

4I) /1954/0

4Факторы избирательной стимуляции /6763/:

4- ИЛ-1 и 2, образующиеся на поверхности0 4макрофагов

4- ангиостатики

4- стимуляторы роста фибробластов

4- эйкозаноиды (Pg, ЛТ В4-Е4)

4- радикалы кислорода...

4Макрофаги секретируют медиаторы воспаления, которые выхыва-

4ют агрегацию тромбоцитов. (ФАТ-?)

_ЛИМФОЦИТЫ

4Составные компоненты лимфоцитоввосстанавливалиугнетенную

4воспалительную реакцию на каррагинин.0

_ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ. (ТК)

4Базофилы крови человека содержат гистамин порядка 1 пг/клет-

4ку,в товремя как содержание гистамина в ТК легких человека

4примерно 4 пг/клетку, но может быть большим или меньшим в зави-

4симости от зрелости и размеров клетки. /6761/84/0

4ТК меньших разметовобладают меньшейчувствительностьюк

4действию анти-Ig E-AT, чем крупные ТК. /6761/84/0

4ТК способны мигрировать в соединительной ткани (в зонувос-

4паления ?).0

_ТРОМБОЦИТЫ

4Повреждение ЭК 0──760 4обнажение коллагена 0──764 адгезия и агрега-

4ция тромбоцитов 0──764 высвобождение АДФ, серотонина, ф. 4, фибри-

4ногена,гидролаз, эйкозаноидов /ТХ А2/ 0──764 вторичная агрегация

──764 тромбозы. /3024/

_МИКРООРГАНИЗМЫ. 4(см. инф-ое воспаление)

СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

2ИС

Гнойное воспаление вызывает

- снижение Т- и В-лимфоцитов в крови,

- уменьшение содержания Ig,

- нарушение дифференцировки ИКК. /10-53-535-80/

_4ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

4Пептидогликаны, белок А,ЛПС, ПС пневмококков и пр. играют

4роль поликлональных митогенов для В-лимфоцитов. Мурамилдипептид

4проявляет адъювантную активность. /11ц294-81=6752/0

4ЦИК

4Уровень ЦИК при инфекционных заболеваниях,как правило, по-

4вышен: более высокое содержание ЦИК зарегистрировано при легкой

4форме болезни, чем при среднетяжелой и тяжелой.

4(Сов.мед.-85-N1-27)0

_4КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

4Задача - системной модуляции0 4- восстановление гомеостаза,

4- местной - удаление возбудителя. /6757/87/

4При воспаленииразвивается лихорадка (лихорадочное состоя-

4ние активирует защитные реакции организма), боль, лейкоцитоз и

4стимулируется костный мозг.0

4Клинические симптомы:

4-покраснение (rubor)

4-припухание (tumor)-Рg,брадикинин, серотонин

4-повышение температуры (doller)

4-боль (caller)

4-расстройство функции (funk lessa).

4ЛПС вызываютснижение кровяного давления (у кроликов) на

420 и более мм рт. ст. /6751/81/0

_4Лечение:

4Практически всепротивовоспалительныесредства подавляют

4синтез ПГ.0

4Гормоны коры надпочечников - кортизон и кортизол - в больших

4концентрацияхоказывают мощное противовоспалительное действие,

4индуцируют прятой лизис большинства Т- и В-клеток, снижают уро-

4вень моноцитов в крови. /313/78/0

Лазерное облучение стимулирует продукцию ФНО-альфамононук-

леарными клеткамии способность нейтрофилов к адгезии к фибро-

нектину, ингибирует апоптическую гибель нейтрофилов. /2444к/98/

2II. ЭНДОТОКСИКОЗ

2Пептидные эндотоксины СММ

(средней молекулярной массы; М. 0,5-3 кД)

человека и микробов

Впервые данные о существовании обладающих выраженнымтокси-

ческими свойствами молекул со средней молекулярной массой более

300 Д были получены В.Н.Scribnerв 1965г. /2372к-х/

В состав МСМ входит около 30 биологически-активных пептидов.

/2372к-х/

МСМ - молекулы средней массы:

- Вазопрессин, окситоцин: глюкагон, кальцитонин

- Продукты деградации фибрина (ингибируют тромбин, оказывают

сильных вазоконстрикторный эффект). /2372к-х/

"Шлаки":

- мочевина, мочевая кислота,

- креатинин,

- аммонийные соли,

- билирубин. /2372к-х/

80% МСМ расщепляется, инактивируется или частично разрушает-

ся внутрипроксиальных тубул почек.95%МСМ удаляется путем

гломерулярной фильтрации. /2372к-х/

_Эндотоксины:

- Продукты распада тканей ("средние молекулы"). Высокий уро-

вень МСМчасто бусловлен интенсивными процессами тромбообразо-

вания и тромболизиса. /2372к-х/

- Низкомолекулярные токсины (мочевина,креатинин, билирубин

и др.). /2372к-х/

- Биологически активные амины (гистамин, серотонин, брадики-

нин и др.). /2372к-х/

- Продукты гниения белков в кишечнике(индол, фенол,ска-

тол). /2372к-х/

- Токсины микроорганизмов. /2372к-х/

- Кетоновые тела (образующиеся и накапливающиеся в организме

при дефиците глюкозы) - ацетон,ацетоуксусная, бета-аксимасля-

ная кислоты. /2372к-х/

- Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепифибриногена).

/2372к-х/

_Свойства. (механизм действия пептидов группы МСМ):

- Образование в аномально высоких количествах высокоспецифи-

ческих естественных несекреторных пептидных биорегуляторов.

- Образованиепептидов, имеющих некоторое случайное струк-

турное сходство сестественнымибиорегуляторамии способных

взаимодействовать с клеточными рецепторами. /2372к-х/

-- Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепифибриногена).

-- Фрагмент протромбина, функционально эквивалентный молеку-

ле ангиотензина.

- Модификация свойств клеточных мембран;модификация транс-

портных белков (вытеснение переносимых метаболитов). /2372к-х/

5- не оказывают прямого влияния на ЕКК

- Угнетение синтеза ИЛ-2 с последующейактивацией синтеза.

/7660/89/]

- Повышение синтеза ФНО и ИЛ-1 /ЖМЭИ-94-N3-С.110-114/

- Стимуляция развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитови

макрофагов, а также субпопуляций гранулоцитов /7673/90;7672/84/

5Участвуют в развитии вторичного ИД. /2372к-х/0-?

- МСМ вызывают гемолиз эритроцитов,

- оказывают ингибирующее действие на эритропоэз,

- нарушают синтезбелка,ингибируют дыхание митохондрий,

синтез ДНК в гепатоцитах,синтез и утилизацию глюкозы,актив-

ность ряда ферментов (ЛДГ, гексоксигеназы, липопротеидлипазы)

5[Токсическое действие отдельных компонентов может проявлять-

5ся лишь при их комбинации.Так,совместное действие мочевины,

5креатинина, метилгуанидина игуанидинсукцинатаможет снижать

5ударный объем и0 5потребление кислорода в сердце,в то время как

5каждое из этихсоединенийне оказывалоподобногодействия.

5/2372к-х-1/ ]0

- влияют на энергетический обмен, процессы ПОЛ. /2372к-х/

- нейро- и психотропные свойства. /2372к-х/

ЭНДОТОКСИКОЗ

Под эндотоксикозом илиаутоинтоксикациейпринято понимать

самоотравление организмаядовитымипродуктами обмена веществ,

продуцируемых преимущественно самим макроорганизмом (токсичное

действие оказываютипродукты жизнедеятельности бактерий).

Синдром эндогенной интоксикации сопутствует любому соматическо-

му,инфекционному,хирургическомуи другим заболеваниям.

/2372к-х/

Выделяют

- ретенционные,

- резорбционные,

- обменные,

- инфекционные аутоинтоксикации.

-- Кишечная аутоинтоксикация наиболее выражена в техслу-

чаях, когда усиленные процессы гниения и брожения в ки-

шечнике сочетаются с ослаблнием барьернойфункциики-

шечника, печени и выделительной функции почек.

/2372к-х/

-- Развитиесистемной энотоксемииможет быть следствием

"транслокации",под которой принятопониматьпрорыв

микроорганизмови эндотоксинов через барьер слизистой

кишечника и клеток РЭС (переход жизнеспособных бактерий

и эндотоксинов через стенку кишечника в кровоток.Раз-

вивается при геморрагическом шоке,термической травме,

непроходимости кишечника, травмах, белковой недостаточ-

ности. Транслокация возникает,когда выявляется недос-

таточность ЛПВП, ЛПС-связывающего белка, РЭС. /2372к-х/

- /?/ При пищевых отравлениях ──760 полинейропатии.

2Механизм развития эндотоксикоза

1. _Активациятканевого протеолиза.с накоплением токсичных

МСМ.

В норме протеолизнеобходим для обновления тканевых струк-

тур, переваривания пищи в ЖКТ, активации ферментов. "Ограничен-

ный протеолиз" - отщепление от неактивного предшественника пеп-

тида-ингибитора, посредством которого осуществляется активация

неактивных предшественников(пищеварение,СК, ферментативный

катализ, активация бактериальных токсинов и др.). /2372к-х/

С помощью сериновых протеаз

- разрушают клетки Entamoeba histolytica (в/кл. простейшие),

- идет проникновение опухолевой клетки в ткани в ходе метас-

тазирования (катепсины /D и B/ можно рассматривать как прогнос-

тические маркеры рака. Катепин D рассматривается как маркер ра-

ка груди, катепсин В - рака поджелудочной железы, катепсины B и

L - маркеры метастазированиярака желудка. /2372к-х/)

2. _Активация процессов ПОЛ..

3. _Действие бактериальных токсинов.. /2372к-х/

4Развитию эндогенной интоксикации способствуют

4- гипоксия,

4- расстройства микроциркуляции,

4- энергетический дефицит,

4- мембранопатологические процессы,

4- рецепторные нарушения,

4- изменениявнутриклеточной сигнализации и деятельности ге-

4нома,

4- накоплениепромежуточных субстанций патологического обме-

4на. /2372к-х/

2III. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА

(инфекционно-токсический шок)

Бактериальный токсическийшок вызывается токсичными продук-

тами различных микроорганизмов, действующими в качестве супер-

антигенов.

_Суперантигены. в отличие от обычных антигенов не подвергаются

переработке антигенпрезентирующими клеткамиинепосредственно

связываютсяс молекулами МНС класса II и Т-клеточным рецепто-

ром,активируя большое количество макрофагов и Т-клетокбезо-

тонсительно к их антигенной специфичности, что приводит к чрез-

мерной продукции различных цитокинов,в том числе ИЛ-1, ИЛ-6 и

ФНО-альфа, индуцирующих системную шоковую реакцию. /2262к/98/

4Вызывается токсинами стафилококков, стрептококков и др. бак-

4терий.

В случае септического шока,вызванного Г+ микроорганизмами,

развитие шока связывается с совместным действием двух компонен-

тов клеточной стенки - пептидогликана и липотейхоевой кислоты.

_Механизм резвития

- При бактериальном септическом и бактериальном токсическом

шоках обнаруживается чрезмерная продукция некоторых цитокинов,

в частности ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6. /2356к/98/

- ДВСК ──760 недостаточность всех органов ──760 кровоизлияния,

тромбы ──760 некроз

- Воспалительные изменения тканей

_Признаки

- пирогенность,

- повышение уровняурокиназы и других тканевых активаторов

плазминогена; cнижение концентрации плазминогена;

- повышение уровнякомплексовтромбин-антитромбин-III;у

больных с летальным исходом содержание комплексовбылодосто-

верновыше /3М2063-93/

- ЦИК выявленыу90% больных септическими заболеваниями.

/3258/83/

2IV. ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ ШОК

ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ /эндотоксиновый/ ШОК

(См. УСБ. - 1998. - Вып. 1. - С. 33-49.)

Известно, чтолетальное действие ЛПС опосредовано клетками

хозяина (повышенной секрециейцитокиновмакрофагами, вт.ч.

ФНО.ЭК поддействиемальфа-ФНО синтезируют ИЛ-1 /6489/ ──76

прокоагулянтнаяактивность /6490/;ингибируется экспрессия

тромбомодулина /6495/

_Биохимический уровень.

ЛПС способны активировать почти все разновидности лейкоцити-

ов, тромбоциты,ЭК, комплемент. При внутривенной инъекции ЛПС,

зимозана, инулина и других активаторовкомплементанейтрофилы

мгновенно исчезают из циркуляции,оседая в микрососудах (глав-

ным образом легких). /2292к/95/

- активация Т-лимфоцитов,

- подавление пролиферации В-лимфоцитов.

- образование ФНО-альфа (кахектина).

Введение ФНО на 30% повышает энергозатраты организма.

ФНО ──760Циклооксигеназа (ЦО) ──760 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО

- блокировал действие ФНО) /7579/93/ ФНО при сепсисе накаплива-

ется в легких (ИЛ-6 - в печени). /7599/92/

- повышается уровень гистамина ──760 отек

- образуется оксид азота (NO)

- активация ФЛ А2. ФЛ А2 активируют ФНО и ИЛ-1,6. (6775/90)

- ЛПС вызывает слипание моноцитов и макрофагов, миграцию и на-

копление их в ткани. /2372к-х/

- Внутри клеток эндотоксин взаимодействуетсмикротрубочками.

/2372к-х/

ЛПС воспринимается как минимум 6 рецепторамимононуклеарных

фагоцитов, но лишь подключение CD14-рецепторов обеспечивает вы-

раженный секреторный ответмакрофаговна малыеконцентрации

ЛПС. Реакция опосредуется ЛПС-связывающим белком (БОФ). /2292к/

Естественными инактиваторами эндотоксина,по-видимому, явля-

ются липопротеиды плазмы крови. Характерная для инфекционных за-

болевания гиперлипидемияпредставляет механизм защиты организма

от бактериальных продуктов.Растворяя в себе токсичные вещества

липидной природы и являясь их естественным резервуаром, ЛП плаз-

мы крови "играют роль аналогичную активированному углю вдеток-

сикации многих биологических и химических токсинов". /2372к-х/

С тяжестью септического процесса коррелировали уровень ИЛ-6

и ингибитор эстеразы C1s-C1. Не отмечено корреляции между уров-

нем сывороточногоФНОи клиникойвнутрибрюшинногосепсиса.

/7589/92/

Фрагмент С5а системы комплемента

L[+]

┌───────────────── ЛПС ────────────────┐ФАТ-?/6168/91/

активация клеток │ │

│встраивание 750── МАК 750─── АПК

ИЛ-1 === ФНО в ЦПМ ЭК │

│ │ │

ФЛ А2 выброс ф. III ┌────С5а────┐

│(тромбопластина) │ │

│или лизис клетки │ │

│ ││ │

│ ТГС │ │

│ │ │

АК,ПОЛ,ФАТ─────────┐ Активация Хемотаксис

│ │ тучных клетоки активация

Деструкция │ │ нейтрофилов

│ Агрегация 750─────── ФАТ │

ССК (ф.ХII,IIa) ──760 тромбоцитов │ │

│ │ Апоптоз │

│ │ Активация

Фибриновые и тромбоцитарные тромбы (выделение лизосомальных

ферментов, ПОЛ)

Т.о., ишемия ──760 деструкция ──760 ТГС

(ЛПС встраивается в мембраны клеток - ? + МАК комплемента /с/)

Флогогены (провоспалительныевещества) активируютЭК──76

внутрисосудистое воспаление. /2292к/95/

ЛПС (микробов семейства кишечных) иФНО вызываютмассовый

апоптоз. /2333к/96/

Тромбоцитопения, лейкопения,повреждение эндотелия(в ре-

зультате встраивания или сорбции ЛПС-?и активациикомплемен-

та).

КЛЕТКИ КРОВОТОКА:

Агрегация тромбоцитов,

экспрессия ЭК-ми рецепторов адгезии для нейтрофилов,

Экспрессия прокоагулянтов (тканевого фактора);

гранулоциты секретируют активные формы кислорода,

ферменты, повреждая эндотелий

Моноциты синтезируют и секретируют ФНО и другие цитокины,

сами по себе оказывающие шокогенное действие /2625к/99/

При этом комплемент, связавшийся с клетками,исчезает из кровотока

│

ПОВРЕЖДЕНИЕ СИСТЕМ КРОВООБРАЩЕНИЯ И ДЫХАНИЯ

Резкое усиление процесса акти_вации и потреблениякомплемен-

_та.Удалось найтиграницу значения активности комплемента по

_классическому и альтернативному пути,которая являетсясвиде-

_тельсвомначала необратимыхизмененийв организме и со 100%

_точностью предстказывает летальный исход.. /2625к/99/

Активация гранулоцитовнемедленно приводит к активации тром-

боцитов с помощью секретируемого фактора активации тромбоцитов,

повреждениюэндотелия, перестройке работы системы свертывания.

/2625к/99/

Предварительное введениемалых дозЛПС (менингококков-?)

экспериментальным животнымусиливаетшокоподобные реакции на

последующее введение хемотаксического пептида fМLP, а предвари-

тельное введениенетоксичныхдоз мурамилдипептида,закоторым

слпедует введение ЛПС,снижает летальную дозуЛПС вдесятки

раз.

2Картину эндотоксическогошока воспроизводит введение живот-

2ным

1)2 ЛПС

2)2 ФНО

При введении животным ФНО развиваетсякартина, характерная

для септического шока (повышается температура,развивается та-

хикардия, повышается уровень адреналина, снижаетсяколичество

лейкоцитов). /2690к/ Выделяется ИЛ-1 ──760 ФНО ──760 Циклооксигена-

за (ЦО) ──760 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО -блокировал действие

ФНО) /7579/93/

3) 2ФЛ А20 ──760 АК ──760 ПОЛ

При введении ФЛА2 кроликамвоспроизводиласьклиническая

картина эндотоксинового шока);у человека четко проследивается

корреляция между уровнем активности ФЛА2с выраженностьюи

длительностьюциркуляторного коллапса. /6775/90/

4)2 ФАТ

ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, повышение гематокрита, некроз

кишечника исмерть нормальных мышей./7780/91/ С5-дефицитные

мыши защищены от действия этого фактора. ФАТ активирует систему

комплемента in vivo, но не in vitro.

2Токсический шок предотвращают

1) Иммунизация ФНО животных приводит к снижению летальности;

Летальный исход удается затормозить 2АТ-ми к ФНО0.

(ЖМЭИ-94-N3-119) Дексаметазон,простенон,эуфиллин активируют

клетки, подавляющих продукцию ФНО. /

АТ против ФНОнейтрализуютэффекты внутривенного введения

ФНО и защищают животных от летальныхисходовГ- бактериемии.

/2292к/

2) Инъекция инфицированнымлюдямрекомбинантногоИЛ-1ра

(ИЛ-1-рецепторного антагониста),который конкурирует с ИЛ-1 за

связывание с его рецептором, снижала летальность от септическо-

го шока с 45 до 16%. /2356к/98/

2) 2С5а-дефицит0ные мыши резистентны к ЛПС. /7780/91/

3) Антагонист ФАТ предотвращает инициируемую ФНО иэндоток-

сином активацию комплемента,повреждение кишечника и смерть.

/7780/91/

4) Летальность снижается при истощении нейтрофилов. /7780/91/

_Субклеточный уровень.

РОЛЬ ЭНДОТОКСИНА (ЛПС)- см. в медиаторах воспаления

_Клеточный уровень

Астроциты мозга новорожденных мышей под действием ЛПС проду-

цируют Pg E2 и ИЛ-1. /7706/85/

_Тканевой/органный уровень

5Шок может быть как причиной, так и следствием ТГС. Нарушения

5микроциркуляции наболюдаются в почках,мозге, миокарде, надпо-

5чечниках. Мозаичный характер расстройств гемокоагуляции приЭШ

5сопровождается сочетаниемтромботических и геморрагических на-

5рушений и приобретает особое значение в легких. Через 30 минут

5после внутривенноговведения кроликам 5 мг/кг ЛПС кишечной па-

5лочки вэндотелиальныхклетках легкихпоявляютсявезикулы,

5клазматоз микроворсинок, отек цитоплазмы, в некоторых случаях -

5слущиваниеклеток. Наблюдаютсяскопления дегранулированных

5тромбоцитов. Диапедез лейкоцитов и эритроцитов. /1651к/

5Через 5 часов отмечается преципитация фибрина,имеющего ха-

5рактерную периодичность в 20-22 нм. /1651к/

5На поздней стадии эндотоксемии (через 3суток) качественно

5новым признакомявляетсяинтерстициальныйфиброз. Фибриноид

5состоит из набухших хаотически расположенных фрагментов колла-

5геновых волокон и фибрина, которые в дальнейшем полимеризуются.

5/1651к/0

_Системный уровень

_Организменный уровень

Клиника /2690к/94/:

- снижение сердечного выброса

- повышение сосудистой проницаемости

- отек

- нарушение водно-электролитного обмена

- воспалительные изменения тканей

- гипертермия (у младшего возраста - гипотермия)

- ДВСК ──760 тромбы

I степень - активация ССК

II - IV степень ──760 ТГС ──760 геморрагические высывания(кро-

воизлияния)

- недостаточность всех органов (+ симптомы"шоко-

вой почки", "шокового легкого"

- некроз

_Социальный уровень

Лечение

- В перспективе -блокаторы системыкомплемента(гепарин

/?/, ингибиторы сериновых протеаз), мембранные ингибиторы

(CD55, CD59,C8bр),рецепторы длякомплемента СR1.

/2625к/99/

4- Антибиотики.Эффективность антибиотиков в лечениисепти-

4ческогошока неочевидна и может привести к усиленоному

4высвобождению эндотоксина.В связи с этим разрабатываются

4альтернативные методы лечения,в частности, удаление ток-

4сина с помощью

- сорбции или ультрафильтрации. /2372к-х/

- Нейтрализация ЛПС.

Терапевтические подходы,направленные наингибирование,

нейтрализацию или выведение эндотоксина у больных с септи-

ческим шоком, как правило, не приводят к положительным ре-

зультатам, что можно связать с несовершенством имеющихся

антиэндотоксиновых лекарственных средств. /2372к-х/

-1- ЕстественнымиинактиваторамиЛПС являютсяЛП плазмы

1крови,которые способныэффективноблокировать его

1действие.Гиперлипидемия, отмечаемая при многих инфек-

1ционных заболеваниях,являетсяестественныммеханизмом

1защиты организма от0 1бактериальных продуктов. Это связа-

1но со способностью ЛП-ых (липопротеидных) частицраст-

1ворятьв себетоксичныевещества липидной природы и

1служить их естественным резервуаром. ЛП оказывают также

1противовирусное и иммуномодулирующее действие.

1/2372к-х/0

-- Анти-ЛПС (снижает смертность с 76 до 46% /6772/88/ -

Гипериммуноглобулин соспецифичностьюк липиду А.

/6753/87/

- Профилактика ДВС-синдрома.

- Глюкокортикоиды

- Антиоксиданты.Синтетический низкомолекулярный селен-маг-

ниевый комплекс(EUK-8),проявляющий в условиях in vivo

активность,подобную СОД и каталазе,in vivo нивелирует

многие проявленияповреждениялегких при респираторном

дистресс-синдроме у свиней,вызываемом введением эндоток-

сина. /2372к-х/

───────────────────────────────────────────────────────────────

2V.0 2СЕПСИС

(септический синдром,

синдром системной воспалительной реакции;

ранее - "заражение крови")

_3Бактериемия.0 (бактерия + haima-кровь) -наличиебактерий в

циркулирующей крови(чащеразвивается за счет УПМ нормальной

микрофлоры кожи и слизистых при ИД,радиационных, ожоговых по-

ражениях).

_3Сепсис.0 (sepsis,от греч. sёpsis - гниение) - патологическое

состояние, обусловленноенепрерывным или периодическим поступ-

лением в кровь микроорганизмов изочагагнойного воспаления,

4характеризующееся несоответствием тяжелыхобщих расстройств

4местным изменениям и часто образованием новых очаговгнойного

4воспаления в различных органах и тканях.

_3Септицемия.0 (septicaemia) - форма сепсиса,при которой нали-

чие патогенныхмикроорганизмов в крови не сопровождается обра-

зованием метастатических очагов гнойного воспаления.

_3Септикопиемия.0 (septicopyaemia;sёpticos- вызывающий гние-

ние, "пиос" - гноеродный ) - форма сепсиса,при которой наряду

с явлениямиинтоксикации организма происходит образование ме-

тастатических абсцессов в различных тканях и органах.

Бактериемия

│

Сепсис

┌─────────────────────┴─────────────────────┐

без метастазирования с образованием

гнойных очагов ──760гнойных очагов

(_септицемия.) (_септикопиемия.)

└───────────── Формы сепсиса ───────────────┘

Бактериемия, повышение количества микробов

Истощение комплемента,

снижение уровня антител

Торможение фагоцитарной активности,

истощение антикоагулянтов

┌───760 Активация (микробами) свертывающей системы крови 750─┐

│ 7^0 │

│ Развитие ТГС (тромбогеморрагического синдрома) │

│ 7^0 │

│ Ишемия, ацидоз │

│ 7^0 │

│ Торможение анаболических процессов │

│ 7^0 │

│ Недостаток мембранных защитных │

│ от системы комплемента белков │

│ 7^0 │

│ Комплементарный лизис собственных │

│ клеток в зоне геморрагий или крови │

│ 7^0 │

│ Выброс тромбопластина, ──────────────┘

│ сброс рецепторов с клеток,

│ сброс поврежденных МАК-ом комплемента

│ фрагментов клеток ("блебсы")

│ 7^

│ (Стимуляция фибринолиза, комплементарного лизиса, фагоцитоза)

│ 7^

└─── Появление деструктированной ткани ("повышение ЦИК")

Эндотоксикоз 750───────────┐

7^0 │

Сосудистый коллапс, падение АД ───┘

_Изменения ИС:

- Недостаточность иммунного фагоцитоза.

- Повышение уровня Ig E

- ИД (снижение Тх и других иммунологических показателей).

2Проявления сепсиса:

1. Септицемия на 60%повышает энергозатраты организма,что

обусловлено повышением температуры тела,усилением потребления

кислородатканями, ускорением метаболизма углеводов, жиров и

белков.

2. Повышение уровня глюкозы в печени за счет гликогенолиза и

глюконеогенеза.7 0Бета-адренергическаяблокада отменяет повышен-

ную продукцию глюкозы в печени после инъекции ФНО. /7579/93/

СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК

Септический шокявляется одним из грозных осложнений острых

гнойных процессов различной локализации. В последние годы отме-

чается тенденция к повышению его частоты при гнойно-септических

заболеваниях.Летальность - 30-60%.

Септический бактериальный шок развивается в течение несколь-

ких часоввследствие инфицированиянекоторыми Г- бактериями.

_2Факторы патогенеза.

1) Непосредственной причиной септического шока являетсяпо-

вышенныйуровень секреции _провоспалительных цитокинов. - ИЛ-1,

ФНО-альфаиИЛ-6 макрофагами (клетками, активированными

ЛПС-ом). /2356к/98/ Данные медиаторы обусловливают

- снижение кровяного давления,

- лихорадку,

- диарею,

- тромбоз сосудов. /2262к/98.../

- Инъекция инфицированным животным МАТ к альфа-ФНО предотв-

ращала фатальное развитие септического шока. /2262к/98/

- Инъекция инфицированным людям рекомбинантного ИЛ-1ра,ко-

торый конкурирует с ИЛ-1 за связывание с его рецепторами, сни-

жаласмертность от септического шока с 45 до 16%. /2262к/98/

2) _1Гиперпродукция NO.0 1в самых различныхтканяхв условиях

1септическогошока, обусловленногоГ- флорой,сопровождается

- 1усиленным лизисом бактерий активированными макрофагами,

- 1падением артериального давления и

- 1угнетением функциональной активности миокарда0 1-

1характерными проявлениямигиподинамической стадии септического

1шока.0 /2372к-х/

3) Повышается концентрация белковых метаболитов

4) Повышается уровень ионов К5+0 (гиперкалиемия)

5) Гиперосмолярность

6) Метаболический или смешанный ацидоз

7) ТГС

8) Вторичный ИД./2735к/

В случае септического шока, вызванного Г+ микробами, развитие

шока связываетсяс совместным действием двух компонентов - пеп-

тидогликана и липотейхоевой кислоты./2372к-х/

Дифференциальная экспресс-диагностика

фаз септического шока /2735к/97/

─────────────────┬─────────────────────────────────────────────

Показатель │ Фаза септического шока

├──────────────────────┬──────────────────────

│ ранняя │ поздняя

─────────────────┴──────────────────────┴──────────────────────

Общее состояние Тяжелое или крайне Крайне тяжелое

тяжелое

Сознание Нарушено: возбуждение, Нарушено: спутанность,

эйфория илибред, кома

спутанность

Контактность Сохранена Затруднена или невоз-

можна

Цвет кожного Бледный, но может быть Бледный с землистым от-

покрова розовым, темно-багро-тенком, желтушный, кожа

вым (лицо) покрыта холодным липким

потом

Цвет видимых сли- Может быть цианоз Цианоз есть всегда

зистых оболочек

Озноб Может быть Выраженный

Положение тела Чаще вынужденное Адинамия; несмотря на

одышку, больные нахо-

дятся в горизонтальном

положении

ДиурезОлигурия, диурез сни-Анурия, диурез менее

жен до 20 мл/час 15 мл/час

Температура телаПовышена до 39,5-415о0СПовышена, но может быть

ниже нормы

Артериальное Ниже нормы, повышается Ниже нормы, с трудом

давление после введения плазмо- поддается коррекции

заменителей и гормонов

Частота пульса Увеличена до 120 в мин.Увеличена вплоть до па-

и более роксизмальной тахикар-

дии, может быть аритмия

Частота дыхатель- Увеличена до 30-35 в Увеличена 35 и более в

ных движений 1 минуту 1 минуту, могут быть

патологический ритм,

остановка дыхания

Содержание эрит-На нижней границе нор- Снижено

роцитов и гемо- мы или снижено

глобина в крови

Гематокрит Чаще более 0,45 г/л Ниже контрольного уровня

Содержание фибри- Повышено Снижено

ногена

Реакция на фибри- Усилена Резко усилена

ноген В

Этаноловый и про- Как правило, положи- Положительный

тамин-сульфатныйтельный

тест

4Состояние после Существенно не меняет- Как правило, ухудшается

4операции вскрытия ся, может определяться

4флегмоны некоторое улучшение

───────────────────────────────────────────────────────────────

2Лечение

- С 1972г. по 1980г. - антибиотикотерапия, инфузионно-транс-

фузионная терапия.

- С 1980г. - гемосорбция, дренирование грудного лимфатичес-

кого протока,плазмаферез, подключение донорской селезен-

ки. Летальность снижается до 35%.

- С 1985г. + метод экстракорпоральной перфузионной оксигена-

ции крови. /2735к/97/

4МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ

4Вес коллоидных веществ в протоплазме человека - 5 кг.

4Средние размеры мицелл в протоплазме составляют около5нм

4(поверхность - 200 га). /1661к/

4Т.о., 100 тысяч км капилляров на 200 га живой поверхности.

4Жидкости у человека весом 52-54кг - 35л.(5л крови, 2л лим-

4фы, 28л внеклеточной и внутриклеточной жидкости). /1661к/

4У стариков скорость кровотока на 1/3 меньше;изменения диа-

4метра капилляров происходит медленнее. /1661к/

4Диаметр капилляров- 5-30мк.Когда капилляры заполнены

4кровью,ЭК сплющены, при задержке тока крови ЭК вновь образуют

4выросты (почки).ЭК образуются из мезентелиальной ткани.Диа-

4метр капилляров может изменяться в 2-3 раза. /1661к/

4Онкотическое давление - 36 мм вод.ст., механическое давле-

4ние от 40 (в начале капилляра) до 22 (в венулах). /1661к/

4Удаление у крыс 2/3 печени приводит к развитию эндотоксемии,

4в частности к увеличению содержания в крови ФНО, ИЛ-6, креати-

4нина, мочевины.Следствием печеночной недостаточности является

4развитие гипопротеинемии,котораятакже может способствовать

4развитию воспаления в других органахзасчет активацииПОЛ.

4/2372к-х/

Cвертывание крови в микрососудах

После внутривенного введения тромбина фибринобнаруживается

в микрососудах,затем в течение 3 часов он частично лизиирует-

ся. Данные процессы коррелируют с сосудистым поражением ткани и

отеком при микроэмболизации. Тромбин повышает проницаемость со-

судов для белков,что ведет к нарушениям водного баланса и из-

менениям кровообращения(повышение лимфотока). /2761к/87/

Внеклеточный матрикс

эндотелиальных клеток /ЭК/

4Связанные ферменты подобные трансглютаминазе или дисульфидс-

4вязывающие ферменты стабилизируют фиброобразующие белки,т.е.

4коллаген и фибронектин. Глюкозамингликаны (ГКГ) как часть внек-

4леточного матрикса играют важную роль в клеточном окружении, их

4росте и пролиферации. Это доказано для одного ГАГ - гепарасуль-

4фата. ГАГ имеют разное количество сульфатов. /3306/83/

4Фибронектины являются частично ответственными для связывания

4сульфатированных ГАГ к волокнам матрикса и связывания фибронек-

4тина с коллагеном. /3306/83/

4ЭК синтезируют такой ГАГ,как гепарансульфат, дерматансуль-

4фат, хондроитил-4и-6-сульфаты (ХС)и гиалуроновую кислоту

4(ГК). /3306/83/

4Повышение гепарансульфатаи ГКнапериферии клетки может

4быть критическим процессом организации устойчивоой сетивокруг

4клетки, делающимвозможнымклеточную пролиферацию и контроль

4роста. Гепарансульфат

4- имеет высокую аффиность для предпочтительного стабилизиро-

4вания фибронектинав созданиифибронектиновогокаркаса

4вокруг клетки. /3306/83/

4- Гепарансульфат связывает тромбин,факторы СК и АТ-IIIна

4поверхностиклетки. Этовызывает антисвертывающее дейс-

4твие,которое вмешиваетсяв превращениепротромбинав

4тромбин. АТ-III катализирует инактивацию тромбина, фактора

4Ха и уменьшает адгезию тромбоцитов к коллагену,опосредо-

4ванную гепарансульфатом. /3306/83/

4- Может быть выделен из ЭК под действием гепаритиназыииз

4тромбоцитов под действием АДФ, коллагена или тромбина. Это

4способствует местнойадгезии тромбоцитовнаокружающую

4стенку.Однако эндогликозидазы, инактивированные фактором

44 тромбоцитов и бета-липопротеином ведут к механизму отри-

4цательнойобратной связи патологчиеского увеличения адге-

4зии тромбоцитов. /3306/83/

4- Кромегепарина и тромбина гепарансульфат может связывать

4фактор 4 тромбоцитов. /3306/83/

4- Гепарансульфатыи их антикоагулянтная и слабая ингибитор-

4ная активность в отношенииагрегации тромбоцитов,может

4играть важную роль в восстановлении повреждений мельчайших

4сосудов. /3306/83/

4Хондроитинсульфаты игиалуроновая кислоты не имеют антикоа-

4гулянтной активности. Они обнаружены в глубоких областях субэн-

4дотелия, связанных с волокнами коллагена. /3306/83/

ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ МОСКВЫ

75. Схема развития септического шока.

81. Разделитевирусные ибактериальные заболевания (корь,

бруцеллез,паротит, риккетсиозы,ветряная оспа,скарлатина,

клещевой энцефалит, натуральная оспа, хламидиозы).

83. Перечислите бактерии, размножающиеся внутриклеточно.

95. Каковы отличия эндо- и экзотоксинов?

ООИ (в/клет.):

- опсонизированные формы --- завершенный фагоцитоз

- неопсонизированные формы -- незавершеный фагоцитоз

Микробы, включающиеАГ человекавсвою клеточную стенку

((в/клет.):

- хламидии - ?

- микоплазмы - ?

- вирусы

--- аутоиммунные осложнения.

СБРОС:

L[+]

┌────────────── ЛПС ──────────────┐

Синтез и выброс │ Активация АПК

ФНО иИЛ-1│

│ └─ Встраивание в мембраны клеток

Активация ФЛ А2 │

│ Комплементарный лизис клеток

Образование ФАТ и эндопероксидов (АПК) = деструкция

в метаболизме арахидоновой кислоты │

нейтрофилов и моноцитов │

│ │

Агрегация тромбоцитов, │

активация ПОЛ │

││

Ишемия, деструкция ──────────────────────ТГС=ДВСК

│

Фибриновые тромбы

│

Еще большая ишемия и деструкция

2Биологический метод - парамецийный тест

Сущность метода заключается в измерении времени жизнеспособ-

ности парамеций (инфузорий) -"парамецийного времени" в присутс-

твии токсического фактора, находящегося в биологической жидкос-

ти. В качестве контроля определяют время выживаемости инфузорий

в присутствииплазмы или сыворотки крови здоровых людей.0,01

мл исследуемой биологической жидкости и столько же взвеси, со-

держащей от8 до10 парамеций,тщательно перемешивают и под

увеличением объектива в 25 раз определяют времяполнойгибели

парамеций.Образец исследуют3раза и расчитывают средние дан-

ные. С целью повышения точности способа используют 11-15 суточ-

ную культурупарамеций. времяжизнеспособности парамеций при

добавлении к их культуре биологической жидкости здоровых людей

составляет 25-30минут(106,137,47-ЛИИ - лейкоцитарный индекс

интоксикации)

2Определение содержания МСМ в сыворотке крови, лимфе

(молекулы средней массы)

Принцип методаоснован на осаждении белков исследуемой жид-

кости 10%р-ром ТХУ с последующим центрифугированием при3000

об/мин в течении20 мин. и определением поглощения супернатанта,

в 10 раз разведенного дистиллированной водой, (при длине волны

280 нм)против воды. Сдержание МСМ выражают в условных едини-

цах, соответствующих величине оптической плотности разведенного

супернатанта. Внорме количество МСМ составляет 0,260,280 ус-

ловных единиц (24, 102)