Система комплемента (подробная характеристика)


Примечание	Очень хорошие, полные, объемные лекции. Обилие новых материалов, подробностей, научных терминов. Очень много того, чего нет в учебниках. Короче, всем рекомендую :) Кстати, открыть можно не только Лексиконом. Подойдет любой текстовый редактор, поддерживающ
	Загрузить архив:
	Файл: 039-0084.zip (25kb [zip], Скачиваний: 90) скачать

2СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

1История

4При диализе сыворотки против воды лизирующий материал разде-

4лялся наосаждаемую фракцию эуглобулинов и растворимую фракцию

4псевдоглобулинов. Ни одна из этих фракций не обладалалитичес-

4кой активностью,но при объединении фракций активность восста-

4навливалась. Борде (Bordet) назвал взаимодействующие между со-

4бой веществаалексином,а Эрлих(Ehrlich)- комплементом.

4/2350к/

4АПК был описан в 1954г.Луисом Пиллемером и сотр. Они пока-

4зали, что зимозан дрожжей способен полностью инактивироватьС3

4в ходеинкубации его с сывороткой при 375о4С,никак при этом не

4влияя на титры С1,С4 или С2.Новый механизм активации С3 был

4назван системой пропердина (от лат. perdere - разрушать)./2350к/

5Опыт: Если в сыворотку внести чужеродные эритроциты,то че-

5рез 5-10минут происходит просветление сыворотки - лизис эрит-

5роцитов комплементом.

_В кровотоке сосредоточено 5 ферментативных систем., активиру-

ющихся ограниченным протеолизом:

- ССК-ФС (свертывающаясистема крови-фибринолитическая

система), регулирующие гемостаз,

- ККС-РААС (калликреин-кининовая система-ренин-ангиотен-

зин-альдостероновая система),регулирующие локальное кровоснаб-

жение (давление),

- СК (система комплемента).

"Неограниченный" (дальнейший)протеолиз любыхкомпонентов

может осуществить любой протеолитический фермент неспецифическо-

го действия (трипсин, катепсины лизосом и пр.). Поэтому в пато-

логии возможна активация систем с любого этапа.Запуск системы

комплемента начиная с С5 (формирования сразу мембраноатакующего

комплекса = МАК) называют реактивным лизисом.

Система комплемента состоит из собственных компонентов,ре-

гуляторных белков и рецепторов.

_1. Собственные компоненты.

4Компонент С1 состоит из трех субкомпонентов.

(2С1rC1s0)420C1q п_оздние компонент.ы

_ Ca2+ ./ /

C1 2C20 C3 C4 C5C6 C7C8C9,

факторы (ф.) 2Д0, 2В0, Р (пропердин)

Ферментативными свойствами обладают факторД,субкомпонены

С1r,С1s, фрагменты С2а, Вв, ингибитор - фактор (ф.) I.

Рис. (а,b,с,d,е)

Компоненты С2,С3, С4, С5 и фактор В расщепляются (ограни-

ченным протеолизом) на фрагменты"а" и "b":

С2 ───760 С2b + С2a 7)

С3 ───760 С3а + С3b │ - большие гидрофобные фрагменты,

С4 ───760 С4а + С4b 780 связывающиеся с мембранами или

С5 ───760 С5а + С5b │ рецепторами

ф.В ───760Ва +Вb 700

790─┬─70

малые (низкомолекулярные)

фрагменты, связывающиеся

с рецепторами (ТК) или быстро

инактивирующиеся в кровотоке

5C3b.C4b,C5b = С3в,С4в,С5в

5Фрагмент b в молекуле С3b расщепляется на с и d (C3c,C3d),

5далее фрагменты e, f, dg.

_2. Регуляторные белки:

──────────────────────────────┬───────────────────────────────

3Жидкофазные регуляторы │ Мембраносвязанные регуляторы

──────────────────────────────┼───────────────────────────────

- С1-In - С1- инактиватор │- gp 45-70

- фактор I (=С3в/С4в-In │- CR2 (рецептор дляС3d)

5- сериновая протеаза),0 │_Кофакторы фактора I (фермента).:

5кофакторы фактора I -0 │- мебранные кофакторные белки

5фактор Н,С4вр,СR1,МСР,ФУР0 │ (МСР=CD46)

- фактор H │- ФУР (DAF=CD55) - фактор, уско-

- С4вр (С4в-связывающий белок)│ряющий расщепление конвертаз

- белок S (витронектин) │- ф. Н

│- СR1 (= CD35 - рецептор для С3в,

│С4в

│4- С4bp (жидкофазный)

- аутоантителак С3в и С4в,│_Ингибиторы МАК.:

к С3-конвертазе комплемента │- S-белок│ связывают жидкофаз-

- нефротические факторы │- кластерин│ ный МАК

(стабилизаторы конвертазы)│- СD59 (молекула инактивирует МАК

- карбоксипептидаза N │ на поверхности клеток)

4(инактивирует анафилатоксины0│- С8р (С8-связывающий белок

4- С5а, С3а, С4а, Ва до 0 │ 5= фактор гомологичной рест-

4С5а-dearg, C3a-dearg)0 │5рикции - HRF) с М.60кД

│- молекулярныйингибитор

│ реактивноголизиса (MIRL=CD59

│с М. 19кД)

──────────────────────────────┴────────────────────────────────

1а) жидкофазные

4- С1-In - С1- инактиватор,

4- фактор (ф.) I (=С3в/С4в-In - сериновая протеаза), кофакто-

4ры фактора I - фактор Н,С4вр, СR1, МСР, ФУР.

4- фактор H,

4- С4вр (С4в-связывающий белок),

4- белок S (витронектин),

4- карбоксипептидаза N (инактивирует анафилатоксины -С5аи

4др.);

4- аутоантителак С3в и С4в (нефротические факторы) - стаби-

4лизируют конвертазы. /2290к-х/0 4Обычно определяются у боль-

4ных мембранопролиферативным (мезангиокапиллярным) гломеру-

4лонефритом и липодистрофией,для которых характерна гипо-

4комплементемия с повышенной утилизацией С3.Выявлены иу

4здоровых лиц. /2419к/0

4- хондроитин 4-сульфат протеогликан(ХСП)сыворотки крови

4человека,который обладает выраженным ингибирующим дейс-

4твием на С1q.0 4Его структура сходна с ингибитором С1q, вхо-

4дящимв составклеточной мембраны некоторых лимфоцитов.

4ХСП,представляет собой С1q-рецептор,элиминированныйв

4сыворотку.0

4- Фибронектин,сывороточный гликопротеин с М.400 кД, свя-

4занный со многими клетками плазмы крови,способен взаимо-

4действовать с коллаген-подобной областью С1q, и, очевидно,

4игратьсущественную роль в клиренсе материала,покрытого

4C1q, например, иммунных комплексов.0

1б) мембраносвязанные0 (предохраняющие собственныеклеткиот

комплементарного лизиса) - клеточные ядерные протеины

4- ФУР (DAF=CD55) - фактор, ускоряющий расщепление (удержива-

4ется в мембране с помощью фосфатидилинозитольного "якоря")

┌───┐ ┌───┐ ┌───┐

│ │ │ │ + │С2а│

│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ └───┘

│ ├───┐│0│ Диссоциация │ ││0│

│ │С2а││0│ ───────────────760 │ ││0│

│ ├───┘│0│DAF(дестабилизация) │ ││0│DAF

└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│

===│====== │==== ==│== │=============ЦПМ

4- gp 45-70

4- С8р (С8-связывающий белок,= фактор гомологичной рестрикции

4=HRF) с М.60кД

4- мебранные кофакторные белки (МСР=CD46)

┌───┐ ┌───┐ + ┌───┐

│ │ │ │ │ │

│С4b│ ┌─┐ │С4b│┌─┐ ┌─┐ │С4с│

│ │ │0│ Связывание │ ││0│ Расщепление │0│ └───┘

│ │ + │0│ ─────────760 │ ││0│ ─────────760 ┌───┐│0│

│ │ │0│МСР │ ││0│МСР ф. I │С4с││0│МСР

└─┬─┘ │0│ └─┬─┘│0│ └─┬─┘│0│

==│====== │======│== │==== ==│== │====

4- молекулярный ингибитор реактивного лизиса (MIRL=CD59). Это

41-цепочный гликопротеин с М.19кД, который предотвращает

4самосборку МАК.0

4- СR1, CR2

5Шесть регуляторных белков (С4вр,фактор Н, МСР,DAF, CR1,

5CR2) относятся к семейству генетически, структурно ифункцио-

5нально родственныхпротеинов,которые эффективно контролируют

5комплемент в в конвертазе и называются семействомрегуляторов

5активации комплемента(RCA).Каждый член RCA состоит в значи-

5тельной степени или полностью из богатого цистеином белка. Пов-

5торение последовательностейприблизительнов 60аминокислот

5обозначается _повторо-контролирующим белком комплемента(ССРRs)

5или термином "короткие согласованные повторы", связывающие ком-

5поненты С3 и С4. МСР и DAF обладают 4 модулями повторно-контро-

5лирующих белков комплемента (ССРRs), фактор Н - из 20 повторов,

5С4вр - из 59 CCPRs. /2290к-х/

_3. Рецепторы. (R)

C1qR

СR1 (=CD35) - для С3в/С4в

- кофактор для фактораI вотношениирасщепления С3b

фрагмента комплемента

- рецептор имеется на фагоцитах, эритроцитах (связывает и

временно транспортирует ИК)

- sСR1 ингибирует активацию комплемента (in vitro).

4Совместное функционирование СR1 (М. А или F - 190кД; В или S

4- 220кД) и ф.I приводит к превращению С3в в С3вi,а затемв

4С3dgс М. 42кД,который может быть превращен в С3d с помощью

4ряда неспецифических протеаз. /7641/91/

СR2 (CD21) - рецептор для С3d; рецептор вируса Эпстайна-Бар-

ра

СR3 - для C3bi /iC3b-?/

CR4 - для iC3b и С3dg

C5aR

C3eR - на фагоцитах (хемотаксис)

4Рецепторы для компонентов СК (CR1, CR2, CR3, СR4, C3eR, DAF,

4HR,C1q, B) присутствуют на тучных клетках, нейтрофилах, базо-

4филах,моноцитах, эозинофилах, Т и В-лимфоцитах, эритроцитах,

4макрофагах, гломерулярных подоцитах, фолликулярных дендритичес-

4ких клетках, фибробластах, гранулоцитах.0

_Рецепторы для фрагментов системы комплемента

/1700к/95/

──────────┬────────┬─────────┬─────────────────────────────────

Клетка │Рецептор│Лиганд │Эффект

──────────┴────────┴─────────┴─────────────────────────────────

Моноциты/ С1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,

макрофаги CR1,3,4 + C4b,C3b АГ-презентирующей функции,

iC3b адгезии к КМ (=клеткам-мишеням),

C5aR + C5a хемотаксиса

НейтрофилыС1qR + C1q Стимуляция фагоцитоза,

CR1,3,4 + C3b,iC3bадгезии к КМ,

C5aR + C5a хемотаксиса,

C3a/C4aR+ C3a реакции дегрануляции

ТромбоцитыС1qR + C1q Cтимуляция адгезии

В-лимфоциты С1qR + C1q Cтимуляция АТ-образования

СR1 + C4b - " -

CR2 + C3dg,iC3b - " - и стимуляция пролиферации

(повышение вторичного ИО)

5? + Вв - " -

5? + Ва Снижение пролиферативной актив-

5ности

Т-лимфоциты С5aR + C5a Cтимуляция пролиферации

C3a/C4aR+ C3a Торможение пролиферации клеток

NK-клетки CR3,4 + iC3b Стимуляция ажгезии к КМ

Эндотели- C1qR + C1q Связывание с ИК-ми

альные С5aR-? + C5a Активация

клетки - + МАК - " -

Фибробласты С9 стимулирует синтез коллагена

───────────────────────────────────────────────────────────────

_Синтез..

Большинство белков комплемента синтезируется в печени (гепа-

тоцитами), селезенке, кишечнике, костном мозга,а также лимфо-

эпителиальными клеткамив очаге воспаления./7073/ Все компо-

ненты комплемента могутнасинтезироватьсяместно макрофагами

(такназываемая "лейкоцитарная комплементарная система").Это

происходит в местах скопления лейкоцитов (допустим, в зоне ост-

рого воспаления).

4С1.

4Синтез С1и егосубкомпонентовосуществляется некоторыми

4клетками подвздошной,прямой кишки и аппендикса, клетками уро-

4генитального тракта.Некоторыевиды карцином кишечника и мо-

4че-половой системы продуцируют названные компоненты.Тканевые

4фибробласты синтезируют компоненты С1 комплекса, однако, синтез

4и секреция С1r и C1s не зависят от скорости синтеза и секреции

4С1q.Это подтверждается выявлением случаев селективных дефици-

4тов С1r и C1q. В настоящее время не выявлен синтез С1q клетками

4тощей кишки, ротовой полости, печени, почек, легких, лимфоидных

4узлов и тимуса.

4C1-In.

4Переимущественным местом синтеза С1-In является печень.

4С1-инактиватор присутствует в гранулах тромбоцитов. /0566/

4С2 - продуцируется моноцитами-макрофагами.

4С4 - продуцируется моноцитами-макрофагами и клетками почек.

4С3 - продуцируется нейтрофилами,моноцитами, гепатоцитами,

4фибробластами и мезенгиальными клетками, эпителиальными

4клетками почек, альвеол,

4С5 - продуцируется нейтрофилами и макрофагами.

4Фактор В - синтезируется фибробластами, эндотелием. /1700к/

──────────────────┬───────────────────────────────────────────────

Место │ Компоненты

синтеза ├─┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬───┬──┬──

│2С0│С1q│С1r│C1s│ С2│ С4│ С3│ С5│ С6│ С7│ С8│С9│В

──────────────────┼─┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼───┼──┼──

Печень│ │ - │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │

Мезенгиальные кл. │ │ │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │

Клетки почек │ │ - │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ ││

Клетки урогени- │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ ││

тального тракта │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Клетки легких │ │ - │ │ │ │ │ + │ │ │ │ │ │

Тимус │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ ││

ЛУ │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ ││

Фибробласты │ │ + │ + │ + │ │ │ + │ │ │ │ │ │+

Хондроциты │ │ + │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ ││

_Лейкоциты. │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- Нейтрофилы │ │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │

- моноциты/мф │ │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ + │ │ │ ││

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- лимфоциты │ │ │ │ │ │ │ │ │ ││ ││

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Эндотелиальные │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │+

клетки│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

Гладкомышечные │ │ │ │ │ │ + │ + │ │ │ │ │ │

клетки│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

_Пищеварительная. │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

_система.: │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- ротовая полость │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ ││

- тощая кишка │ │ - │ │ │ │ │ │ │ │ │ ││

- подвдошная кишка│ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ │ │

- аппендикс │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ ││

- прямая кишка │ │ + │ + │ + │ │ │ │ │ │ │ ││

-эпителиоциты + + + +

_ЦНС. │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- нейроны │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

- астроциты │+│ │ │ │ │ ││ │ │ │ ││

- олигодендроциты │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ ││

- микроглия │+│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

│ │ │ │ ││ │ │ │ │ │ │ │

│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │

──────────────────┴─┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴───┴──┴──

_Возрастные особенности

Система комплемента проявляет бактерицидную активность уже в

сыворотке плода,однако уровень комплемента у новорож-

денного низкий; с возрастом повышается.

4Наибольшая активность комплемента обнаружена у крыс в период

4полового созревания, затем, начиная с ювенильного возраста, ак-

4тивность постепенно повышается и достигает максимума впредс-

4тарческом возрасте. Обнаружены сезонные колебания комплемента с

4максимумом в зимний период и минимумом в летнее время.Анало-

4гичныеизменения активности копмлемента наблюдаются и у людей

4/КПК/. /1558к/

_2Активация

Два основных пути активации - классический (КПК) и альтерна-

тивный (АПК). Неспецифически система комплемента может быть ак-

тивированаи инактивирована неспецифическими протеазами.Рас-

щепление ими сразу белка С5 может привести к т.н.реактивному

лизису клеток.

С1 ─────760 С4в2а ───760 С4в2а3в ────────┐

+Mg52+0 │ +С6,С7,С8,С9

Д ├─760 С5в ──────────── С5в-9

С3вВ ───760 С3вВв ───760 С3вВв(С3в)4n_0Р. ───┘ 5самосборка 0 МАК

Для самосборки МАК используется до 12-18 молекул С9.

Время активации всего каскада - не менее 3 минут.Если про-

теолитический фермент,например,трипсин поджелудочной железы

больных панкреатитом расщепляет сразу С5, то начинается так на-

зываемый 1реактивный лизис0 МАК-ом.

4Существует 2 концепции механизма действия МАК:

41. повреждениетрансмембраннымканалом.04Механизмпогружения

4(сфера 0───760 4разворот в цилиндрическую структурувфосфоли-

4пидном бислое).0

42. дестабилизация фосфолипидных молекул и активация ПОЛ.

43. Неисключено, чтоМАК регулирует "мембранный гомеостаз" -

4стимулирует освобождениеарахидоновой кислоты,деструкцию

4компонентовклеток (внеклеточнуюдегрануляциюи пр)-ТК.

4/5985/0

Сборка компонентов комплемента плохо идет в вязкойсреде-

на слизистых оболочках,в интерстициальном пространстве и сов-

сем не происходит внутриклеточно.

2Активация КПК0 включает последовательную взаимодействиеком-

понентов С1 (С1q,C1r,C1s),_С4., С2, С3, С5,С6.С7,С8,С9 и их ре-

гуляторов:

- С1-In (С1-инактиватор),

- С4вр (=С4в-связывающий белок),

- жидкофазный ф.I (фермент,инактиватор С3- и С5-конвертазы)

с кофакторами

-- ф. Н,

-- CR1,

- мембранный ингибитор DAF (= ФУР - фактор, ускоряющий рас-

щепление С3/С5-конвертазы),

- карбоксипептидаза N, отщепляющая аргинин от С3а и С5а ──76

С3а-dearg, C5a-dearg,

- белок gp45-70 (=2-цепочный гликопротеид с М. 45+70 кД),

- С8р (=С8-связывающий белок),

- белок S (ингибитор самоборки МАК).

2Активация АПК0.Старое название АПК - пропердиновая система.

В настоящее время пропердином обозначается лишь фактор Р. Акти-

вация АПК происходит постоянно с медленной скоростью, недоста-

точной для проявления биологических эффектов.

Схема

Продукты активации:

С3в

С1 ─────760 С4в2а ────760 С4в2а3в ────────┐

С4а С3а С5а │

С2в-кинин │ │ │ +С6,С7,С8,С9

(отек Квинке) анафилатоксины (ТК) ├760 С5в ───────────760 С5в-9

│ │ │ МАК

Ва С3а С5а │

С3вВ ───760 С3вВв ────760 С3вВв(С3в)4n0Р ───┘

С3в + С5а - хемотаксис

опсонин

Ранние стадииактивации комплемента по классическому пути в

большей степени контролируется С1-In.При активации С1 различ-

ными активаторамиформируется комплекс C1r-C1s-C1-In,который

высвобождает C1q (22).Таким образом предотвращается активация

С4 и С2 компонентов каскада активации комплемента по классичес-

кому пути.Постоянное присутствиекомплекса C1r-C1s-C1-Inв

нормальнойсыворотке показывает постоянную физиологическую ак-

тивацию С1, регулирующуюся C1-In.

ИК-C1q(C1rC1s)420 + C1-In ──760 ИК-C1q+ 2 C1-In420(C1rC1s)

4Для инактивации комплементав серологическихлабораториях

4сыворотку прогревают 30 минут при 525о4С. При этом инактивируются

4термолабильные компоненты - С2 и фактор В. И наоборот, для ини-

4циации комплементарного каскада по классическому пути использу-

4ют т.н.гемолитическую систему - эритроциты барана, обработан-

4ные антителами к ним,для запуска альтернативного пути - эрит-

4роциты кролика.

АКТИВАТОРЫ

──────────────────────────────────┬──────────────────────────────

Активаторы КПК │ Активаторы АПК

──────────────────────────────────┼──────────────────────────────

- Клеточные и гуморальные 2ИК0, │- КПК

образованные Ig M и Ig G1,G3 │

(в т.ч. гемолитическая система│

/ЕА/ 2эритроциты барана0, обрабо- │2Эритроциты кролика

танные антителами к ним), │5Лимфобластоидные клетки,

│- Лимфоциты /?/

│5коллаген

│

- 2С-РБ--лиганд0 (ПС С Str. и др.) │

- _Элементы деструкции. (кардиоли-│- Мембраны гепатоцитов /?/

пин, цитоскелетные элементы │- Миелин (АПК)

клетки, митохондрии; сиаловые│

кислоты, кардиолипин, лецитин│

некротизированных тканей) │

│

- Комплексы полианион-поликатион│

(гепарин-протаминсульфат...) │

5ДНК,0 РНК,5 полинуклеотиды0, │

полиамины │

│

4- Агрегированные 0Ig M и G │- Агрегированные Ig A, Ig Е,

│другие белки

- Кристаллы урата, холестерина │Холестерин

│5(кофактор I)

│- Фактор CFB-III яда кобры

│- Гемодиализные мембраны

_Ферменты.:

- фактор Хагемана /ССК/,

- 5трипсин, плазмин /в больших до0- │5- трипсин,плазмин,

5зах), │- тромбин

5- катепсины /лизос-ые ферменты/ │- лизосомальные ферменты

_Микробы.:

- ЛПС (липидная часть - липид А)│Полисахариды микробного и

грамотрицательных бактерий │растительного происхождения

(пирогенал, сальмозан, бластоли-│(ЛПС, зимозан, декстран,

зин) │инулин)

5│Липидные компоненты

5│(эволюционно чужеродные) /?/

│Другие эндотоксины

│

5- Некоторые вирусы и паразиты (без антител)

-- ретровирусы │

5- Вируспораженные клетки /=ВПК/

5и вирус-проконтактированные 0│

5клетки (нейраминидаза вирусов 0│

5приводит к потере 30-40% сиало- 0│

5вой кислоты клеток человека, что0│

5приводит к активации комплемен- 0│

5та) /7501/ 0│

5- Некоторые Г- бактерии0 │Грибы(например, зимозан

5- Белок (б.) А (St), связывающий0 │дрожжей)

5Fс-фрагмент Ig (тоже своего0 │4Сигаретный дым

5рода ИК) - комплекс0 │4Волокна асбеста,

5(Ig G)425-б.А/0 │4хлопковая пыль

│4пыльца хлебных злаков

- Опсонизированные антителами │4заплесневелое сено

(Ig M, Ig G) или С-РБ микробы │4радиографические контрастные

│4среды

──────────────────────────────────┴───────────────────────────

5Способностью связывать С1q обладает целый ряд субстратов:

5- ИК. С1q связывает преимущественно Ig G3, затем G1,G2 и

5G4. /1997/

С1q связывает С4Н03 домен Ig M (не С4Н04).

5- Полианионные кислоты.

5- Гепарин,декстран сульфат,поливинил сульфат, хондроитин

5сульфат.При этом поливинил сульфат и декстран сульфат не

5являются активаторами С1, а значит и КПК.0

5- полинуклеотиды,ДНК,

5- карагенин,

5- ЛПС (липополисахариды) различных бактерий - E.Coli,Kleb-

5siella pneumonia, Mycoplasma pneumonia, R-мутант Salmonel-

5la minnesota,0

5- липотейхоевая кислота из клеточной стенки St.Aureus,

5- некоторые вирусы.

5- Маннозо-связывающая сериновая протеазапроявляетС1s-по-

5добную активность и таким образом активирует комплементар-

5ный каскад. /7234/94/0

Активация комплемента происходит при септическом, геморраги-

ческом, ожоговом,травматическом шоке,раннем постишемическом

периоде. /1983г./

Уровень или активность комплементаповышены примиозитах,

подагре,периартериите,склеродермии, спондилите, саркоидозе,

умеренном ревматоидном артрите, ревматической лихорадке. /3095/

_2Функции

Система комплемента играет важную роль в защите организма от

чужеродных агентов - бактерий,грибов, вирусов (блокада белков

адгезии, опсонизация).Вместе с тем биологически активные про-

дукты активациикомплемента могут запускать патологические ре-

акции при воспалительных и дегенеративных заболеваниях

- болезни ИК,

- микробные инфекции,

- подагра,

- посттравматические поражения. /2405к/85/

ПОЗИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (+)

1. 2Опсонизация0 мишеней фагоцитирующих клеток (фрагментом С3в

и в меньшей степени - С4в,С5в,С3вi,C3d,С2а,С1q) с последующим

а) эндоцитозом (фагоцитозом), либо

б) экзоцитозом.

- С-ЗКЦ (комплемент-зависимая клеточная цитотоксичность)

-- Описана С-ЗКЦ мононуклеаров против ксеногенных эрит-

роцитов (по отдельности компоненты не активны). /5985/

- Л-ЗКЦ (лектин-зависимая клеточная цитотоксичность).Не

исключено,что C1q стимулирует лектинзависимую клеточную цито-

токсичность. /5985-93,35/

- АТ-ЗКЦ. С1q связывает Fс-фрагмент АТ в ИК и запускает

АТ-ЗКЦ перитонеальными макрофагами. /6645/89/

С3в связывается с Fав-фрагментом иммунных комплексов /ИК/.

4Некоторые Г- бактерии опсонизируются, но не фагоцитируются.

- Стимуляция внутриклеточных процессов (С5а,С3в).

- усиление выработки лимфокинов.

Функция опсоническая имеет большее значение,чем цитотокси-

ческая, т.к. у С6-дефицитных людей (в организме которых не фор-

мируетсяМАК) нет повышенной чувствительности к инфекции и они

практически здоровы (хотя их сыворотка не лизируетбактерии).

/3003-50, 1584-68, 297-116/

Если фагоцитируемый объект по размерам превышаетсамфаго-

цит, топерекрестное связываниечерезфрагменты комплемента

объекта и лейкоцитовприведетк С-ЗКЦ(комплемент-зависимой

клеточной цитотоксичности)-внеклеточному перевариванию (см.

АТ-ЗКЦ).

2.2 Предупреждение преципитации 0ИК 2(С1q), солюбилизация (АПК)

2и элиминция (СR1) ИК.0

Растворение (солюбилизация) ПИК - С3в (АПК),торможениепре-

ципитациииммунных комплексов - КПК.

Связывание и перенос ИК эритроцитами имеет большое значение,

препятствуя их отложению в легких и клубочках почек. CR1 имеют

повышенную чувствительность к протеолизу при их контакте с мак-

рофагамипечени и селезенки при "передаче" ИК с эритроцитарной

поверхности. /7632/91/

Если ИК не растворяются,то может быть инициирована иммуно-

комплексная патология. /2405к/

3. 2Лизисчужеродных клеток МАК0 (участие в повреждении собс-

твенных клеток при аутоиммунной гемолитической анемии, гломеру-

лонефритеи пр.).Сыворотка очень с низким содержанием С3 не

обладает бактерицидной активностью.

МАК - полый белковый цилиндр (высота 160 А,внутренний диа-

метр- 100А),погружающийся за счет нескольких гидрофобных

компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны чужеродныхкле-

ток. В результате содержимое клетки уравновешивается с окружаю-

щей средой и клетка гибнет.

За счет опсонической ицитолитическойфункций комплемента

происходитзащита организма от бактерий,вирусов, паразитов,

гетерологичных клеток./3004,2079, 297, 1597-10,14;2059, 3036,

42097 - 43/ Система комплемента - первая линия защиты против па-

4разитов. /1995г./

_Относительнаяустойчивость ядерных клеток обеспечивается

1) наличием в мембране видоспецифических ингибиторов компле-

ментарной активации:DAF,СR1, С4вр,С8р, gp45-70 (кофактор

фермента I),альфа-гликофорин и др.;собственные клетки могут

лизироватьсяиз-за недостатка или полного отсутствия одного из

этих белков;

2) эндоцитозом комплексов поздних компонентов;

3) активными репаративными процессами.Существует "физиоло-

гический" способ защиты эукариотических клеток, например, нейт-

рофилов человека от атаки комплемента.Формирование МАК на не-

которомучстке клеточной мембраны провоцирует ее локальное вы-

пячивание, которое затем может полностью отделиться от клетки в

виде пузырька - "1блебса0", унося на себе МАК. В результате серь-

езное повреждение клтеки наступает не ранее, чем на ней образу-

ются тысячи МАК-ов. /2290к-х/

Заболевания с_явлениемпоражения собственныхклеток.при

участии комплемента /3451/85/:

- длительная гипоксия тканей (недостаточный синтезмембран-

ных защитных белков) /с/,допустим, при СКВ, постинфарк-

тные состояния;

- хроническийгломерулонефрит(скопление ПИК ──760 ишемия +

активация комплемента),сывороточная болезнь (ПИК), имму-

новаскулит (ПИК), хроническийревматоидныйполиартрит

(ПИК);

- вирусные заболевания приусловии экспрессиикомпонентов

вирусного капсида на ЦПМ (в кровотоке или в зоне воспале-

ния при условии синтеза компонентов комплемента лейкоцита-

ми),

- инфекционные (преимущественно вирусные) заболевания,соп-

ровождающиеся появлением в организме человека нейраминида-

зы (потеря сиаловых кислот повышает чувствительность кле-

ток к комплементарному лизису),

- пароксизмальнаяночная гемоглобинурия(недостаток ФУР в

мембране эритроцитов).

4Клетки (эритроциты) больных пароксизмальной ночнойгемог-

4лобинурией лизируются, по-видимому, не только из-за недос-

4таточности или отсутствия ФУР, но и из за избытка (предпо-

4ложительно) CR1. /2484/83;2318/80/0

- Амилоидоз.

- Воспаление ЦНС.Астроциты резистентны к литическому дейс-

твию комплемента,однако олигодендроциты и нейронычувс-

твительны к киллингу комплементом in vitro. Сверхпродукция

комплемента в зоне воспаления может привести кдеструкции

этих клеток с развитием патологическогопроцесса.

/2246к/96/

- Состояния септицемии Г+ микрофлорой. /с/ Обработка эритро-

цитов липотейхоевойкислотой(элемент бактериальной по-

верхности) вызывает их лизис аутокомплементом после обрат-

ного введения эритроцитов в кровоток животных. /2625к/99/

- ЛПС Г- микрофлоры способен связываться с ЦПМ клеток, а не-

которых бактерий и встраиваться к ЦПМ,"раздвигая" фосфо-

липиды ЦПМ "в стороны" (менингококковая инфекция). Система

комплемента, активируясь на поверхности данного фрагмента,

в итоге лизирует клетку (гибель эндотелия ──760 ТГС).

4- АТ-зависимыйкомплементарныйлизис (КПК) клеток гепатомы

4(морской свинки)

4-- повышаетсяпри воздействииингибиторовметаболизма,

4действии протеолиических ферментов, Х-лучей

4(3000-9000R)

4-- снижается при внесении в культуру L-эпинефрина, инсули-

4на, гидрокортизона, преднизолона). /3019/78/

4- Ряд аутоиммунных заболеваний /???/

4-- Иммуногемолитические анемии /???/

4. 2Регуляторная функция

- С3в стимулирует метаболизм АК и высвобождение Pg E2,лей-

котриена В4 и ТХ В2 из моноцитов и макрофагов. /2290к-х/

- С5а обуславливает синтез тромбопластина моноцитами и эндо-

телиальными клетками сосудов, являясь индуктором ТГС. /2290к-х/

- Наличие комплементав среде и адсорбция его терминальных

комплексов на тромбоцитах необходимы для их полноценного ответа

на тромбин. /2625к/99/

- 2Регуляция ИО0 (иммунного ответа):

ИО снижается толькопри уменьшении уровня комплемента ниже

10% от нормы. При дефиците комплемента развиваются аутоиммунные

заболевания (развитиеиммунотолерантности).

Иммунорегуляторные и другие свойства комплемента

───────────────────────────────────────────────────────────────

С1q - стимулирует первичный ИО,

презентация ИК дендритными клетками /?/

- созревание В-лимфоцитов (С3вi,С3d,C3d-К)

С3b - контакт ИК с центрами антителообразования в Т-зо-

нах лимфоузлов и селезенки;

- стимуляция синтеза и секреции ИЛ-1

- угнетениев условияхinvitro дифференцировки

В-лимфоцитов;

- стимуляция АТ-зависимой цитотоксичности нейтрофи-

лов по отношению к клеткам, пораженным вирусами и

ксеногенных клеток.

С3b в ИК - усиление реакции бласттрансформации В-лимфоцитов;

C3bi,C3d - стимуляциякооперации иммунокомпетентных клеток

за счет агрегации ИК;

C1q,iC3b,C3d,C3b - стимуляция цитотоксичности лимфоцитов;

С3a - ингибирует ИО (блокирует Т-хелперы);

- угнетение синтеза лимфокинов Т-лимфоцитами;

- активация Т-супрессоров;

- угнетаетактивность естественных киллеров в опы-

тах in vitro;

С5а - стимулирует ИО(вызывает синтез ИЛ-1 макрофагами)

- стимуляция синтеза ФАТ и метаболизма АК

- агрегациялейкоцитов --- лейкоэмболизация мелких

сосудов

- сокращение гладкой мускулатуры трахеи и бронхов

- усиление стимуляции Т- и В-лимфоцитов.

C5,6,7 - угнетение стимуляции лимфоцитов в смешанной куль-

туре и при использовании ФГА;

С5b-9 - Стимуляция метаболизма АК

ф.В - в условиях in vitroстимулирует цитотоксичность

моноцитов и распластывание клеток;

фактор H - стимулирует цитотоксическую активность лимфоцитов

(возможно за счет сходства ответственных белков с

терминальными компонентами комплемента) in vitro;

С1-In - Антикоагулянт (ингибитор фактора Хагемана)

───────────────────────────────────────────────────────────────

"РЕГУЛЯТОРНЫЕ" ФУНКЦИИ (_+.)

5. 2Активация тучных клеток0 анафилатоксинами - С5а и в гораз-

до меньшей степени - С3а, С4а, Ва. Биологическая активность С5а

в сто раз превышает активность С3а и в тысячу раз - С4а. Тучные

клетки, имеющие рецептор к фрагменут С5а, дегранулируют (гиста-

минприводит к расслаблению артериол).Поэтому зона (воспале-

ния) с активацией системы комплемента краснеет.

[3 активатора ТК:ацетилхолин пнс,аллергены, перекрестно

связывающие Ig E, анафилатоксины комплемента.]

Генерализованная внезапная активация системы комплемента мо-

жет привести к т.н.анафилактическому шоку III типа(последс-

твие иммунокомплексной патологии).ИК в большом количестве мо-

гут неожиданно образоваться при введении в кровоток лекарствен-

ного препарата.

Подобное состояние может быть следствием поступления вкро-

воток ЛПС или деструктированных элементов тканей.

У экспериментальныхживотных с дефицитом комплемента труднее

получить шок при введении ЛПС. /2625к/99/

6. 2Хемотаксис0:С5а и в меньшей степени С3а,С3е, Ва, комп-

лекс С5в67.

5С3a,C5a,Ba,С5b67 -стимуляция хемотаксисаиммунокомпетентых

5клеток в зону воспаления;

5С3е усиливает миграцию В-клеток из костного мозга.

После внутрисосудистойактивации системы комплемента содер-

жание нейтрофилов в крови снижается до 8-20% от исходного уров-

ня 4(скопления нейтрофилов в сосудах легких-?)0. /2412к/

7. Индуктор 2воспаления

- стимуляция ПОЛ - С3в

- стимуляция РО лизосомальных ферментов.

- Повышение сосудистой проницаемости (С5а,С3е)

НЕГАТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (-)

8. Как исключение,лизис собственных клеток (чаще вочагах

ишемии, когдаперестаютэкспрессироваться защитные мембранные

белки). /см. материал выше/

9. Обуславливают анафилактический шок III типа. (См. функцию

активации тучных клеток).

ИНГИБИТОРЫ

Многообразие функцийобуславливает множество регуляторов

данной системы.

Регуляторы

Отек Квинке возвр.инфекции

С1-In,геп. ┌──ф.I + ф.Н┐

С1 ─────760 С4в2а ───┴760 С4в2а3в ─┴──────┐

С4вр │ +С6,С7,С8,С9

Д ├760 С5в ───────────760 С5в-9

С3вВ ───760 С3вВв ────760 С3вВв(С3в)4n0Р ───┘ белок S МАК

Карбоксипептидаза N C8р, ...

(ингибитор - лет.исход)

Ингибиторы комплементарной активации

/1700к/95 и пр./

──────────┬────────┬─────────────────┬─────────────────────────

Ингибитор │ Лиганд │ Локализация │ Модуляторы активности

──────────┴────────┴─────────────────┴─────────────────────────

Ингибиторы начальных этапов

С1-In C1r/C1s Плазма Гамма-ИФ

Гепарин С1-In Интерстиций

(в 15 раз усиливается активность С1-In)

С4bp C4b - " -

Ингибиторы С3- и С5-конвертаз

ФУР=DAF C3b/C4b Мембранный ИЛ-4

- расщеп-(эндотелиальные,

ление-ус-эпителиальные

коряющий клетки,эритроциты,

фактор лейкоциты и др.)

(CD 55)

Фактор I C3b/C4b - " -Кофакторы - фактор Н, С4bp,

+ iC3b/iC4b CR1, CR2, МСР

Фактор Н C3b Плазма Гамма-ИФ, альфа-ФНО

_Мембранные кофакторные белки (МСР).:

CR1 (CD35) C3b Мембранные ИЛ-2, ИЛ-4, альфа-ФНО, С5а

СR2 (CD21) +C3d - " -

(лимфоциты, фолл-ые

дендритные клетки)

CD46 C3b/C4b (эндотелиальные,

эпителиальные

клетки,лейкоциты и др.)

gp45-70

Ингибиторы образования МАК

S-белок С5в-7, Плазма

(витро- С5в-8,

нектин) С5в-9

КластеринС5в-7 - " -

(SP 40,40)

Гомологичный Мембранный

ф.рестрикции

(HRF) С5в-8 Мембранный

ПротектинС5в-8 - " -Гамма-ИФ, ИЛ-1

(CD 59)

───────────────────────────────────────────────────────────────

2I. Недостаточность 0компонентов и регуляторов

комплемента

Приобретенные дефициты отдельных компонентов системы компле-

мента, в отличие от наследственных, развиваются вследствие иди-

опатических или хронических заболеваний различной природы.

Причины дефицитаможно объединитьв следующие группы.

1) Постоянный повышенный катаболизм _компонентовкомплемента

вследствиехронической активации последней (системные аутоим-

мунные заболевания - СКВ, ДКВ, нефриты, ревматоидный атрит, по-

раженияэндокринной нервной системы и др.,хронические вирус-

ные,бактериальные и паразитарные инфекции,опухоли). Все эти

заболеванияхарактеризуются постоянной персистенцией ИК в био-

логических жидкостях организма и их депозицей в пораженных ор-

ганах и тканях, что способствует КПК.

2) дефицит регуляторных белков. Примером вторичного дефицита

функции _регуляторных факторов. может служить группазаболеваний

печени или опухолейкрови,сопровождаящихсяотносительным

уменьшением уровня отдельных компонентов илиихбиологической

активности.

3) _Дефицит рецепторов.. Дефицит функции рецепторного аппарата

приводит к нарушению нормального клиренса ИК, содержащих фраг-

менты комплемента,дестабилизации конвертаз КПК и АПКи,как

результат, усилению катаболизма компонентов комплемента, увели-

чению времени жизни активированных фрагментов, развитию иммун-

но-воспалительных реакций.

───────────┬───────────────────────────────────────────────────

Компоненты │ Функции и недостаточность белков

комплемента│

───────────┴───────────────────────────────────────────────────

2Недостаточность собственных компонентов:

1С1q │стимуляция первичного ИО 0──76

│Агаммаглобулинемия, развитие ИД, тяжелые комбиниро-

│ванные иммунодефицитные состояния. /279/

1С1q 0│1Предотвращение образования ИК 0──76

│СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания, рекурентные

│кожные и висцеральные инфекции, васкулиты, гломе-

│рулонефриты, синдром Ротмунда-Томсона, сепсис.

С1r │СКВ-подобные заболевания, рекурентные инфекции,

│гломерулонефриты.

С1s │СКВ-подобные заболевания.

С1r-C1s │ДКВ+артрит.

С4 │Признаки СКВ СКВ,СКВ-подобные заболевания,

│(васкулиты, ревматоидная пурпура),

│IgA-нефропатии, подострый склерозирующий панцефалит.

│наследственная адреналовая гипертензия.

1│Депрессия первичного и вторичного иммунного ответа

│на Т-зависимые АГ.

│отсутствие иммунологической памяти, фаз амплификации

│и переключения Ig M на Ig G;

С2 │Торможение гуморального иммунного ответа;

│(низкие титры антител при первичном ИО).

│СКВ, ДКВ, СКВ-подобные заболевания,

│ревматоидная пурпура, васкулиты,

│Возвратные рецидивирующие инфекции;

│смешанные заболевания,синдром Шенлейн-Геноха.

С3 │Субнормальный первичный,нормальный вторичный

│иммунный ответ безпереключения Ig M на Ig G.

│Возвратные пиогенные инфекции,

│СКВ-подобные заболевания, васкулиты.

│гломерулонефриты.

С5 │поздние│ │ Практически здоровы

С6 │компо- │ │ (поэтому важнее опсоническая

С7 │ненты│ │ функция)

С8 │ │ │ Повышенная чувствительность

С9 │ │ │ к нейссериальным инфекциям

С5 - │нарушение хемотаксической и бактерицидной активности

│сыворотки. /297/

│рекурентные инфекции, менингококковая, гонококковая

│инфекция.

│СКВ-подобные заболевания,

│СКВ + синдром Шегрена + гонококковая инфекция, ДКВ.

4С6 -описан больной с гонококковым кожным и суставным синдро-

4мом.Сыворотка больного не обладала бактерициднойактивностью

4(в прошлом больной обладал отличным здоровьем). Геморрагические

4инфаркты кончиков пальцев.Не обнаружено нарушений ССК./297/

С7 │Отклонений ИО нет. Менингококковая инфекция, СКВ,

│склеродермия, ревматоидные артриты, хронические

│инфекции моче-половой системы.

С8 │Менингококковые и гонококковые инфекции, СКВ-по-

│добные заболевания, хронические гнойные инфекции,

│пигментная ксеродерма.

│Сыворотка лишена гемолитической и бактерицидной

│активности. /297/

С9 │Менингококковая инфекция.

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

ф.В │

ф.D │

ф.Р(про-│

пердин) │

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

2Недостаточность регуляторов:

С1-In │Отек Квинке (приобретенный и наследственный ангио-

│невротический отек /АНО/ с аутосомно-доминантным

│типом наследования)

│+СКВ подобные заболевания, СКВ, лимфопролиферативные

│заболевания, паразитарные инвазии

│(частота встречаемости 1/150000, 90% носителей ге-

│терозиготны по деффектному гену).

C4вр │

ф. I │Возвратные рецидивирующие инфекции;

ф. Н │Возвратные пиогенные инфекции.

│ф. Н блокирует дифференцировку В-лимфоцитов в ПК.

карбокси- │В присутствии ингибитора карбоксипептидазы гибель

пептидаза │кролика (гиперпродукция С5а ──760 ТК ──760 шок)

N │

белок S │

С8р │

ФУР (DAF) │Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

gp 45-70│связывает С3в

СR1 │-кофактор ф.I (в 104-105 раз эффективнее, чем

│активность ф. Н)

альфа-2-МГ│(=(макроглобулин)

Гепарин │

АТ-III │(=антитромбин-3)

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

2Недостаточность рецепторов для фрагментов комплемента:

С1qR │ для С1q │

СR1 │ для С3в │

СR2 │ для С3dg/C3d│

CR3 │ дляС3вi │ дефицит сопровождается существенными

│ (инактивиро-│ нарушениями первичного и вторичного

│ ванного С3в)│ иммунного ответа.

С5аR │ для С3а,С5а │

│ │

──────────┴─────────────┴──────────────────────────────────────

Таким образом, недостаточность

- С1,С2,С4,С5сопровождается пиогенными инфекциями и ИК-ми за-

болеваниями (синдромом,подобным системной краснойволчанке

/СКВ/);

- недостаточность С6,С7, С8, ф.Р приводит к повышенной чувс-

твительности кнейссериям (комплементарный лизис - основной

фактор защиты от менингококков и гонококков,т.к.фагоцитоз

данных микробов незавершенный).

2II. Гиперактивация комплемента

1) 2Отек Квинке0(ангионевротический отек /АНО/ Квинке)

Ангионевротический субэпителиальный отек /АНО/ области описан

в 1882г. Quincke. (Термин "ангионевротический" не вполне обосно-

ван,поскольку согласно полученным данным неврогенные механизмы

не играют существенной роли./6506/) В 1888г. Osler выявил ау-

тосомно-доминантный тип наследования болезни.В 1963г. Donald-

son показал,что у лиц с АНО дефицит С1-эстеразного ингибитора

(С1-In).

4С1-In - одноцепочный гликопротеид с М. 105 кД, синтезирующий-

4ся преимущественно клетками печени. Период полувыведения инакти-

4ватора С1-компонента комплемента составляет 64 часа. С1-In - се-

4риновая протеаза, образующая 1:1 комплекс с субстратом. Известно

42 гено- и 3 фенотипа белка.С1-In локализован в11 хромосоме;

4описано более 60 мутаций гена, включая делеции в области 4-7 эк-

4зонов генотипа 1 (Kreuz W. et al. / Biomedical Progress. - 1999.

4- V.12, N 1. - P.1-7).

1Причина0

Отек Квинке развивается вследствие количественной или функци-

ональной, врожденнойилиприобретенной _недостаточностиС1-In

(менее 25% от нормы).

Снижение функциональной активности С1-In может быть обуслов-

лено:

- синтезом аутоантител к регулятору. /0566/

- нарушением синтеза его гепатоцитами,

- вызванным врожденным биосинтетическимдефектом (аутосом-

но-доминантное наследование),

4Поскольку недостаточность С1-In не связана с активациейтуч-

4ных клеток и выбросом гистамина,отек Квинке не может считаться

4аллергической реакцией.0

_Следствием дефицита.С1-In приАНОявляется гиперпродукция

С2в-кинина и брадикинина.Уровень брадикинина во время атак по-

выше в 12 и более раз и нормализуется при ремиссиях. (Поскольку

отек не связан с активацией тучных клеток и выбросом гистамина,

болезнь не может считаться аллергической реакцией, но инициирую-

щим агентом могут стать активаторы системы комплемента, включая

иммунные комплексы и с аллергеном.)

1) Активация ранних компонентов классического пути комплемен-

та приводит

- к временному снижению уровня (вплоть до истощения) С1,С4

и С2,

- к _гиперпродукции С2в.-кининоподобного вещества, способству-

ющего увеличению проницаемости сосудов.

Внутрикожная инъекцияC1s здоровым донорам вызывает процес-

сы, сходные с наблюдаемыми при атаке АНО. К развитию отека при-

водит введение С1s (при недостаточности С2, С4 или С3).

ф.I+ф.Н (ингибиторы)

С1 ─┬─760 С4в2а ─────────/─────────760 С4в2а3в (блокада последую-

│ щей цепи активации)

гиперпродукция С2в-кинина

повышение сосудистой проницаемости

отек

Инициации активации системыкомплемента могутспособство-

вать физическое напряжение, тревога или другие психические фак-

торы. /1407к/

2) С1-инактиваторна 75% ответственен за торможение фактора

Хагемана (ф.XII),поэтому при недостатке ингибиторапроисходит

гиперактивация фактора ХII и,как следствие, калликреин-кинино-

вой системы /ККС/.В результате повышается уровень кининов, ко-

торый расширяет сосуды и увеличивает их проницаемость, что спо-

собствует развитию отека.

┌──760 активация свертывающей системы крови (ССК)

Ф. XIIа──┼──760 активация системы комплемента (КПК)

└──760 активация калликреин-кининовой системы (ККС)

Во время атак

- уровень С1-In падает в 2-3 раза - до 6-8 ед/мл (принорме

18-28 ед/мл),

- снижается активность и уровень прекалликреина,

- образуется комплекс калликреин-альфа-2-макроглобулин,

- встречается расщепленный высокомолекулярный кининоген /ВМК/.

1Клиника

Начало заболевания возможно как с раннего детства,так ис

50-60 лет.Наиболее часто отек Квинке развивается в период юно-

шеского созревания. Чаще у девочек.

Локализация отека,как правило, стабильная для данного инди-

видуума, удругих лиц может меняться.В последнем случае речь

идет прежде всего о врожденной форме (аутосомно-доминантный тип

наследования).У однихбольных проявление отека Квинке может

быть однократным,у других наблюдают рецидивы, что типично для

лиц с высокой заболеваемостью в семьях.

Болезнь характеризуетсяповторяющимисяэпизодами подкожных

отеков,которые могут начинаться с верхних дыхательныхпутей,

приводя к обструкции и асфиксии,или как боль в животе вследс-

твие отека стенки кишки (абдоминальныерасстройства).(Вот-

дельных случаях возможны множественные отеки.)

При ангионевротическом отеке в отличие от крапивницырасши-

ряются более глубокие сосуды (субэпидермальная реакция), из ко-

торых выходит экссудат. Вместо зуда больные испытывают ощущение

напряженности. Набухание в большинстве случаев безболезненное,

без высыпаний на коже.

Как и при крапивнице, различают острые и хронические формы.

Появление АНОнеожиданно и продолжается от нескольких часов

до нескольких дней (продолжительность атак - 1-3 дня, но может

быть и более). Проходит бесследно.

_Локализация отека

- На лице (губах, веках, щеках) /в 2/3 случаев/

-- Могут внезапно набухать одна или обегубы.В набухших

губах возникает чувство жжения. Губы неподатливые, мало-

подвижные, это мешает речи и приему пищи.

-- Отек может распространяться на глотку и вызывать затруд-

нение дыхания и глотания (отек гортани с частымлеталь-

ным исходом).

- На коже (незудящий отек кожи без высыпаний)

- Реже - на других частях тела (гениталиях, конечностях).

Иногда отек развивается на языке, мягком небе и на язычке.

- Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки, особенно

гортани, при этом часто наблюдают отек голосовой щели.

- На локализациюотекав желудочно-кишечном тракте могут

указывать привычные запоры.

- Известны случаи поражения суставов. /6506/

Дифференциальная диагностика возвратных ангиоэдем

/2697к/99/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Отек Квинке Гистамин-медиируемые ангиоэдемы

───────────────────────────────────────────────────────────────

НаследственнаяОтсутствие наследственной предраспо-

предрасположенность ложенности

Уровень С1-In типа 1 Уровень С1-In нормальный

снижен

Терапия концентратами Терапия кортикостероидами, антигиста-

С1-инактиватора минными препаратами

Чаще спонтанное появление Различные триггеры

(способствуют травмы и

стресс)

Нет продромальных предвестников,

отсутствие желудочно-кишечной

симптоматики

───────────────────────────────────────────────────────────────

1Лечение

- Описано 30 случаев реверсии тяжелых отеков с помощью вве-

дения очищенного С1-In.- Применение очищеннного С1-In необходи-

мо при хирургических вмешательствах для предупреждения развития

отека, а также в хирургии тяжелых отеков при трахеотомии.

- Введение свежезамороженнойплазмы(как прямой источник

С1-In). /0566/

- Для предотвращения атак АНО успешно применяетсяантрипол,

транексамовая и эпсилон-аминокапроновая кислота (Е-АКК). Е-АКК

эффективна в 80% случаев АНО. Данные кислоты ингибируют актива-

цию С1, плазминогена и плазмин. /0566/

- С1-In синтезируется в печении выделяетсятромбоцитами.

Синтез стимулируют анаболическими веществами - андрогенами, да-

назолом и станазолом.После лечения большинство пациентов дли-

тельное время не давали рецидивов отека,а осложнения АНО были

значительно снижены. /1630к/

- Синтез стимулируется гамма-интерфероном. /0566/

- Адреналин, эфедрин, хлористый кальций. /1407к/

22) Гиперактивация С3 ядом кобры.

Фактор яда азиатскойилиегипетской кобры (ФЯК= СFB-III)

продуцируется клетками,выстилающими ядовитый мешок. После его

введения у жертвы начинается кровотечение. Фактор В, связываясь

с ФЯК,запускает АПК (ингибиторы не блокируют видоизменившийся

белок). Происходит гиперактивация и истощение С3. /2290к-х/

23) Феномен Шварцмана0 (сходен с эндотоксическим шоком-?/с/)

ЛПС или ИЛ-1

┌────────────┴─────────────┬──────────┐

│ │ АПК

Выброс тканевого фактора ФНО

│ (ФЛ А2 --- ПОЛ---деструкция)

│ │

└───────────────┬────────────────────┘

ТГС

│

Геморрагии

Внутривенная активация комплемента ЛПС-ом (грамотрицательных

бактерий) или при сепсисе грамотрицательной микрофлорой (менин-

гококковый, сальмонелезный и др.).

Происходит активация АПК ──760 С3а, Ва, С5а ──760 активация туч-

ных клеток ──760 выброс гистамина ──760 снижение АД.

1. Опыт:

- Кролику вводят ЛПС-ый эндотоксин.──760 Развиваетсяслабая

воспалительная реакция в коже.

-- Если через сутки ввести в/в любой эндотоксин или колло-

идное вещество,то в месте первоначальной инъекции че-

рез 2-5 часоввозникают геморрагии (1местная0реакция

Шварцмана) /297/.У мышей - распространенные _подкожные

_кровоизлияния в области рта,заднего прохода, конъюнк-

_тивы, на кончике носа и хвоста.. /7503/

Механизм: разрушениеЭКсо встроенным ЛПС --- геморрагии

/с/ /?/

2. Когда дверазделенные дозы ЛПС вводят в/в,развивается

1генерализованный0 феномен Шварцмана,характеризующийся _ТГС., об-

ширными_геморрагическиминекротическими поражениями. в двусто-

ронним кортикальным _некрозом почек.. /297/

3. Убитые нагреванием клетки кампилобактеров (Г-) вызывали у

кроликовгеморрагические и некротические изменения кожи (поло-

жительный феномен Шварцмана) в тех местах,куда предварительно

была введена суспензия бактерий. /2638к/

Механизм:

ЛПС ──760 активация комплемента ──760 С5а ──760 хемотаксис нейтро-

филов ──760 выделение лизосомальных ферментов.

ЛПС ──760 выброс ИЛ-1 клетками ──760 повышенный синтезФНО ──76

выбростромбопластина,активация ПОЛ ──760 активация

ССК, ингибиция фибринолиза ──760 агрегация тромбоцитов

──760 тромбы ──760 геморрагии. /297/

Опыт: инъекция ИЛ-1 (в/кож.)──760скопление нейтрофиловв

месте инъекцииИЛ-1.

-- Если затем ввести в/в ЛПС,то развиваетсяреакция

Шварцмана в месте введения ИЛ-1 (через 4 часа).

-- Аналогично повторное введениеИЛ-1 вызываеттоже

реакциюШварцмана.

_Т.о., основноймеханизм реализациисвязанс ИЛ-1.

/7504,7505/

Активация тромбоцитов (предварительное введение простацикли-

назначительно подавляет генерализованную реакцию Шварцмана).

/7502/83/ Антитела к гамма-ИФ предотвращают от развитияреак-

ции. /7503/

МАК активируют тромбоциты ──760 РВ (реакция высвобождения) ──76

выброс ф.Р3(тромбопластический фактор) ──760 способствует акти-

вации ССК (свертывающей системы крови)./316/

Удаление комплементачастично защищает от развития феномена

Шварцмана. /1584-34/

5СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА И МИКРООРГАНИЗМЫ

На поверхности микробов, как правило, нет комплемент-инакти-

вирующих факторов, поэтому они чувствительны к комплементарному

лизису.

Механизмы резистентности микробов

к системе комплемента

────────────────────┬──────────────────────────────────────────

Микробы │ Механизм резистентности

────────────────────┼──────────────────────────────────────────

│- размножение только на поверхности слизис-

│той оболочки (холера, дифтерия)

│- размножениев интерстициальномпрост-

│ ранстве (за исключением мест скопления

│лейкоцитов ───760 продукция всех факторов

│комплемента макрофагами); /с/- Salm.

│- внутрилеточная локализация возбудителя

│ (риккетсии, хламидии, бруцеллы, возбуди-

│тели туляремии и пр.)

│- торможение комплемент-зависимого фагоци-

│тоза некоторыми Г- микробами

│- устранение МАК с поверхности,

│- препятствие погружения МАК в мембрану

│/6183-?/ аналогами DAF,СR1;

│

БАКТЕРИИ│

Г+ │- Толстая клеточная стенка,что обуслав-

│ливает затрудненный доступ к ЦПМ

│(лизоцим +).

│

- стафилококки │ Имеется антикомплементарнаяактивность

- микобактерии │ Прочная оболочка, устойчивая к кислотам,

│ щелочам, комплементу (туберкулез, лепра)

│

ВИРУСЫ │

ВПГ (вирус простого │ Фактор, расщепляющий С3-конвертазу АПК,

герпеса)│

Вирус Эпштейна-Барра│ - " -, кофактор фактора I

Vaccinia virus │Блок С3-конвертазы

│

ГРИБЫ │

Candida albicans │Связывание iC3b (аналог СR3),

│1cбрасывают поврежденный участок /с/0 - рис.

│1(почкование)

│

ПРОСТЕЙШИЕ │

Трипаносомы круза │ Блокада С3-конвертазы АПК (аналогичный

│ СR1 или DAF)

│

Плазмодии │ Адгезия С3b (аналог пропердина)

────────────────────┴──────────────────────────────────────────

Инактивировать систему комплемента способны

- СГП (синегнойная палочка),

- E.coli. Кишечная палочка связывается с DAF (данная способ-

ность рассматривается как фактор вирулентности).

- Связыватьсяс клетками через DAF способны кишечная палоч-

ка, некоторые энтеровирусы (вирусы ЕСНО и вирусыКоксаки

В).

- Cl.histolyticum (клостридии - возбудители газовойгангре-

ны),

1- 0Str. pyogenes. Пиогенный стрептококк (группа А) связывает-

ся с МСР и ф.Н.

4РЕГУЛЯТОРЫ

4Стимуляторы

4─────────────────────┬─────────────────────────────────────────

4Стимулируют │ Механизм действия

4Повышен │

4─────────────────────┴─────────────────────────────────────────

4Организменный уровень

4Бальнеологическое

4лечение /272-29/

4- минеральные ванны

4(ширинские и пр.)

4Перегревание тела

4Органный/тканевой уровень

4Клеточный уровень

4Некоторые паразиты

4Грибы/дрожжи/ АПК

4- зимозан (дрожжей)

4Многие бактерии

4- ЛПС Г- бактерий АПК

4Вируспораженные клетки

4Антимеланомные анти-КПК

4тела /2405к/

4Лимфобластоидные АПК

4клетки

4Субклеточный уровень

4Элементы деструкции КПК

4клеток

4Некоторые вирусы

4Коллаген АПК

4Биохимический уровень

4Комплексы полианион-КПК

4поликатион

4ДНК, полинуклеотиды

4Радикалы кислорода Расщепление С3

4Ферменты нейтрофиловРасщепление С3

4Конъюгат фактора яда

4кобры (ФЯК) /2405к/

4Полисахарид яда

4муравьев /2405к/

4Протеазы (трипсин,

4плазмин, катепсины)

4ХолестеринАПК

4Фармакология

4Содержащие тиол ле- Активируют АПК /2411к/ (При алкилирова-

4карственные препараты нии тиоловой группы способность актива-

4(димеркапрол, капто-ции АПК человека исчезала.)

4прил, пеницилламин,

4N-ацетилцистеин)

4Бета-меркаптоэтанолАктивирует АПК /2411к/

4Химический уровень

4Бета-1,3-глюкан /2405к/

4Полисахарид сахарного

4тростника/2405к/

4Инулин /2409к/

4Левамизол/2409к/ Активирует АПК подобно зимозану и инулину

4Перфторированные

4соединенияАктивация ──6 истощение комплемента

4- Проксанол /2412к/ - " -

4Полиионы

4Карбогидраты КПК

4- декстрансульфат

4- полисахарид

4муравьиного яда

4- некоторые ди- и

4трисахариды

4Физический уровень

4УФ облучение /2415к/

4Раздел "воздух-плазма"/2416к/

4Условия острой кисло- 50-кратное повышение уровня С1q в

4родной токсичности бронхоальвеолярных промывных водах

4(95% О2 66 часов, (в крови без изменений или незначитель-

4крысы) ное снижение) /2417к/

4С1q - маркер острого поражения легких.

4Низкое атмосферное Повышение титра комплемента /272-29/

4давление

4───────────────────────────────────────────────────────────────

4Стимуляцию комплемента используют в онкологии.

4Следует учитывать, что вслед за активация системы комплемен-

4та может привести к ее истощению.

4Ингибиторы

4───────────────────────────────────────────────────────────────

4Ингибируют (уровень снижен) │ Механизм действия

4───────────────────────────────────────────────────────────────

4Организменный уровень

4Острый гломерулонефрит

4СКВ

4Тяжелый ревматоидный артрит

4Холодовой васкулит

4(криоглобулинемии - васкулите)

4Нефротический синдром

4Бактериемия /3095/

4Недостаток витамина С, В, А, К (< витамина К при снижении коли-

4чества кишечных палочек и энтерококков).

4Антибиотикотерапия

4(тетрациклин, пенициллин)

4/2410к/

4Органный/тканевой уровень

4Клеточный уровень

4Субклеточный уровень

4Фактор Н-подобный белок

4DAF (ФУР) Кофактор фактора I

4(ускоряет расщепление С3в до iС3в)

4Комплестатин Регулирует С3-конвертазу АПК

4(микробный продукт) /2405к/

4Производное грибкового Ингибирует сборку МАК /2405к/

4сесквитерпена - Предупреждает накопление гистамина

4К76-С00Na /2406к/ в очаге воспаления (тормозит ТК)

4Биохимический уровень

4Кортикостероиды /2405к/

4- преднизолон /2418к/

4sСRI Ингибитор комплемента (связывание С3b)

4С8вр

4СD59 - протектин Связывает С9 на МАК (предотвращает

4полимеризацию С9),но не влияет на пер-

4форины

4Цинк Вызывает полимеризацию С9

4антитромбин-III

4Гепарин Регулирует С3-конвертазу АПК /2405к/

4лактоферрин

4апопротеины ЛПВП

4Фармакология

4Пенициллины, левамизол-? Инактивация С2, С5, сборки МАК.

4оксацилин, метациллин

4/2405к/

4Салициловая кислота,

4индометацин /1922/

4Фенилбутазон /1922/

4Контрикал Тормозит активацию комплемента на ИК,

4но не влияетнана образованиеИК.

4/2402к/

4Секрет слюнных желез Снижает активность КПК и АПК, стимули-

4пиявок рует фагоцитоз. /2399к/

4Экстракт корня прострела Ингибирует КПК, но стимулирует связы-

4раскрытого (pulsatilla ние С1q с ИК. (Кальченко В.В.,1988)

4patens) = подснежника

4Экстракт базилика кам-

4форного, экстрагона,

4чабера (пряности) /2414к/

4Активность, связанная сСнижает активность КПК и АПК, актива-

4митогеном лаконоса (вод- ция лейкоцитов, противовирусный, анти-

4ный экстракт ягод расте- метаболический эффект. /2401к/

4ния Phytolaccaamericana) Вызывает отек с быстрой гибелью мышей

4/2404к/ /2413к/

4Химический уровень

4Эпсилон-аминокапроноваяИнгибиция ранних стадий активации (С1).

4кислота (Е-АКК) /2405к/

4Фумаропимаровая к-та - " -/2405к/

4Производние бензамидина, - " -/2405к/

4диамины, - " -/2405к/

4сурамин - " -/2405к/

4леупептин, - " -/2405к/

4соли золота - " -/2405к/, регулирует С3-конвер-

4тазу АПК

4Полилизин с М.4-300 кД Регулирует С3-конвертазу АПК /2405к/

4Даназол, Повышают синтез С1-In/2405к/

4анаболические стероиды - " -

4Диамедины Ингибирует сборку МАК /2405к/

4Флуфенамовая кислота Ингибирует сборку МАК /2405к/

4Этанол/2404к/

4Восстановители тиоловых групп

4/2404к/

4Диметилсульфохид /2404к/

4Комплексы ЭДТА-Са2+ /2404к/

4Аминофосфатид

4Азид натрия (0,1-0,2%,

4больше 10 мМ)

4Физический уровень

4Северные широты

4───────────────────────────────────────────────────────────────

4Многие синтетические фармакологические средства,угнетающие

4систему комплемента,являются высокотоксичными препаратами.

4/2407к/84/

4Кратковременная локальная гипоксия (наложение манжеты на ру-

4ку и пр.) нормализует уровень комплемента.

4РЕГИОНАРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

4ЦНС

4В ЦНС комплемент синтезируется астроцитами, олигодендроцита-

4ми, микроглией и нейронами./2246к/96/ Астроциты резистентны к

4литическомудействию комплемента,а олигодендроциты и нейроны

4чувствительны к киллингу комплементом in vitro. Сверхпродукция

4комплементав зоне воспаления может привести к деструкции этих

4клеток с развитием патологического процесса. /2246к/96/

4Липосомы, содержащие ганглиозиды (высокоантигенные компонен-

4ты мембранных гликолипидов,широко представленных в ткани моз-

4га), повреждаются системой комплемента (+АТ к ним). /2408к/

4ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНЫЙ АППАРАТ

4Хондроциты синтезируют С1q, С1s, С4 и С2. /2247к/

4СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

4Гладкомышечные клетки аорты синтезируют С3 и С4,гладко-мы-

4шечные клеткипупочногоканатика - значительно меньшие коли-

4чества С3 и С4. /2248к/